糖尿病腎病的中西醫(yī)結(jié)合新進(jìn)展詳解演示文稿

糖尿病腎病的中西醫(yī)結(jié)合新進(jìn)展詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共43頁。（優(yōu)選）糖尿病腎病的中西醫(yī)結(jié)合新進(jìn)展當(dāng)前2頁，總共43頁。提綱1.DKD的臨床及病理診斷2.DKD發(fā)病機(jī)制及新進(jìn)展3.延緩DKD進(jìn)展的治療及干預(yù)措施4.中西醫(yī)結(jié)合研究新進(jìn)展當(dāng)前3頁，總共43頁。糖尿病腎病的臨床診斷問題：是否臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)足以確診DKD？如何區(qū)別非糖尿病腎臟??？4當(dāng)前4頁，總共43頁。糖尿病腎病--DN，DKD，DG？糖尿病腎臟疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變用DKD替代“糖尿病腎病”（diabetic

nephropathy,DN）是與現(xiàn)有的慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）概念相統(tǒng)一如果腎臟穿刺病理檢查證實(shí)則稱為“糖尿病腎小球病變”（diabeticglomerulopathy）當(dāng)前5頁，總共43頁。高糖和蛋白尿引起和加重腎損害一旦出現(xiàn)蛋白尿，GFR每年丟失2-20ml/minUAEESRD當(dāng)前6頁，總共43頁。DKD早期診斷困難目前尚無能有效反映DKD進(jìn)展的特異性敏感標(biāo)志物早期診斷和監(jiān)測DKD進(jìn)展，依賴定期實(shí)驗(yàn)室檢查：1型糖尿病確診后5年、2型糖尿病一旦確診，即應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，評估GFR當(dāng)前7頁，總共43頁。Standardsofmedicalcareindiabetes—2013.DiabetesCare2013;36(suppl1):S11–66DKD監(jiān)測流程：當(dāng)前8頁，總共43頁。DKD診斷依據(jù)1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(UrineAlbuminExcretion.UAE)升高（ACR>30mg/g肌酐，或>300mg/24h尿標(biāo)本）2.具有糖尿病性視網(wǎng)膜改變3.臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)顯示不存在其他腎臟疾病KidneyIntSuppl2013;3:1–150.當(dāng)前9頁，總共43頁。臨床進(jìn)展并非單一模式1.部分僅停留在蛋白尿期而不伴有腎功能進(jìn)行性下降，可以逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)到正常尿蛋白水平2.部分表現(xiàn)為進(jìn)行性腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，但不伴隨顯著的蛋白尿3.應(yīng)注意鑒別糖尿病性腎小球病變（diabeticglomerulopathy）或非糖尿病性腎臟病（non-diabeticrenaldisease.NDRD）當(dāng)前10頁，總共43頁。注意與非糖尿病腎?。∟DRD）進(jìn)行鑒別糖尿病伴蛋白尿者約20-50%為NDRD對懷疑NDRD者應(yīng)積極行腎穿刺以明確腎臟診斷，有利于區(qū)別DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明確NDRD病理類型，從而制定正確的治療方案PrakashJ.JAPIJUNE2007,55,412當(dāng)前11頁，總共43頁。國外：620例糖尿病腎穿刺結(jié)果37%為DN,36%為NDRD，27%為DN合并NDRD.NDRD中：22%為FSGS，18%為高血壓腎小球硬化，17%為急性腎小管壞死，7%為IgAN，8%為MNSharmaSG,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(10):1718–1724.當(dāng)前12頁，總共43頁。NDRD的臨床線索發(fā)生急性AKI、低補(bǔ)體C3/C4水平、鏡下血尿等提示NDRD；但不能依據(jù)有微量血尿和缺乏視網(wǎng)膜病變者來判斷NDRD，主要線索有：i腎功能正常的腎病綜合證，ii有腎損害但無蛋白尿，iii缺乏視網(wǎng)膜病變（50-70%DKD無RP），iv腎功能突然出現(xiàn)惡化,v活動(dòng)性尿沉渣，vi肉眼或鏡下血尿，vii糖尿病病程短。RapariaK,etal.ArchPatholLabMed.2013Mar;137(3):351-9當(dāng)前13頁，總共43頁。多變量的DKD診斷工具基于6個(gè)變量:糖尿病時(shí)間(Dm)，血壓(Bp)，糖化血紅蛋白（Gh），視網(wǎng)膜病變(Dr)，血尿(Hu)，血紅蛋白（Hb.PDN=exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)/[1+exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)]PDN≥0.5--DN可能性大,PDN<0.50.5---NDRD可能性大對110例患者分析結(jié)果：敏感性90%，特異性92%J.Zhouetal.NephrolDialTransplant(2008)23:1940–1945M.LIUetal.JournalofDiabetes6(2014)519–526當(dāng)前14頁，總共43頁。DKD腎臟病理分為4型（I~IV）基底膜增厚輕度系膜增寬重度系膜增寬結(jié)節(jié)性硬化進(jìn)展性DNThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010當(dāng)前15頁，總共43頁。主要結(jié)構(gòu)改變：微血管改變（基底膜增厚）+細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常（足細(xì)胞病、系膜ECM堆積、腎小球硬化）(JDiabetesInvest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011)當(dāng)前16頁，總共43頁。典型的DKD腎臟病理改變K-W結(jié)節(jié)形成系膜基質(zhì)增寬基底膜增厚電鏡示足突融合當(dāng)前17頁，總共43頁。血管病變程度評分ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010當(dāng)前18頁，總共43頁。DKD發(fā)病機(jī)制及新發(fā)現(xiàn)19當(dāng)前19頁，總共43頁。DKD病理機(jī)制復(fù)雜：1.高糖導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變（RAS激活、高血壓）2.代謝紊亂（糖、脂肪酸代謝異常、AGEs等）3.遺傳易感性（表觀基因、能量、蛋白修飾等）引起腎固有細(xì)胞行為改變，免疫系統(tǒng)參與的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)異常。當(dāng)前20頁，總共43頁。meta分析顯示與11個(gè)重要基因多態(tài)性相關(guān)：VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQandIL-10.rs1800871(T)為危險(xiǎn)因素，IL-10為保護(hù)因子通過染色質(zhì)DNA甲基化、組蛋白賴氨酸乙?；图谆缺碛^遺傳機(jī)制，影響轉(zhuǎn)錄因子識別序列，改變等位基因調(diào)控遺傳背景--與DKD相關(guān)的基因多態(tài)性改變Naziretal.BMCMedicalGenetics2014,15:103MooyaartAL.ClinExpNephrol.2014;18(2):197–200當(dāng)前21頁，總共43頁。TanAL,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol298:F763–F770,2010非酶糖基化終末期產(chǎn)物（AGEs）沉積加劇糖尿病微血管病變當(dāng)前22頁，總共43頁。

足細(xì)胞病變高糖、AGEs及脂質(zhì)過氧化，使足細(xì)胞凋亡脫落而數(shù)目下降，殘存足細(xì)胞為覆蓋的面積增大腎小球基底膜（GBM）而出現(xiàn)體積肥大、足突增寬，引起腎小球?yàn)V過膜屏障通透性增加，導(dǎo)致大量蛋白尿發(fā)生。當(dāng)前23頁，總共43頁。總之，DKD發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制涉及RAAS，細(xì)胞因子、生長因子、胰島素、AGE、高糖等多種途徑ForbesJM,CooperMEPhysiolRev93:137–188,2013當(dāng)前24頁，總共43頁。DKDDKD治療及干預(yù)靶點(diǎn)問題：能否確切地延緩DKD進(jìn)展？25當(dāng)前25頁，總共43頁。DKD干預(yù)措施傳統(tǒng)治療：1.控制血糖2.抑制RAAS3.調(diào)脂4.抗炎5.改變生活方式新靶點(diǎn)：中醫(yī)藥治療當(dāng)前26頁，總共43頁。降糖達(dá)標(biāo)早期強(qiáng)化降糖治療，可降低蛋白尿，延緩DKD進(jìn)展DCCT研究：1365例1型DM入選，隨訪10年

結(jié)果：強(qiáng)化降糖降低微量/大量蛋白尿發(fā)生。

2014年發(fā)表歷時(shí)30年觀察結(jié)果：強(qiáng)化治療可使DN風(fēng)險(xiǎn)顯著降低50%；使微量白蛋白尿進(jìn)一步惡化的幾率顯著降低UKPDS研究：3867例2型DM入選，隨訪10年結(jié)果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，強(qiáng)化降糖延緩腎損害發(fā)生ADVANCE研究：11140例2型DM入選，隨訪結(jié)果：強(qiáng)化降糖(HbA1c≦6.5%)降低DN發(fā)生，ESRD發(fā)生降低65%VADT研究：1791例2型DM入選，隨訪6年結(jié)果：強(qiáng)化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿進(jìn)展延緩，但對GFR影響不大HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577–1589.PerkovicV,etal.KidneyInt.2013;83(3):517–523.當(dāng)前27頁，總共43頁。注意！強(qiáng)化降糖治療增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)

UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴(yán)重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機(jī)化后時(shí)間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強(qiáng)化組常規(guī)組DCCT研究：血糖－HbA1C水平越接近于正常，低血糖發(fā)生率也就越高。UKPDS研究：隨著治療時(shí)間的延長，血糖得到控制之后，低血糖的發(fā)生也隨之增加。當(dāng)前28頁，總共43頁。DKD-CKD的血糖控制目標(biāo)值應(yīng)遵循個(gè)體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生?！吨袊扇?型糖尿病HbAlC控制目標(biāo)的專家共識》建議對T2DM合并CKD患者的HbA1C可適當(dāng)放寬控制在7％～9％既要避免血糖水平過低出現(xiàn)的低血糖，又要避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染當(dāng)CKD導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，HbAlc檢測結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。DKD-CKD應(yīng)更頻繁地監(jiān)測空腹及餐后血糖。當(dāng)前29頁，總共43頁。抑制RAAS大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)證實(shí)：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延緩腎功能進(jìn)展，降低ESRD風(fēng)險(xiǎn)，以及透析、移植或死亡風(fēng)險(xiǎn)但不主張ACEI/ARB聯(lián)合使用、雙重抑制，因?yàn)椴⑽丛黾荧@益，反而增加高鉀血癥和急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)納入8項(xiàng)研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病腎病蛋白尿的療效，但未ARB未發(fā)現(xiàn)類似效應(yīng)。RuggenentiP,，etal.NEnglJMed.2004;351(19):1941–1951EijkelkampWB,，etal.JAmSocNephrol.2007;18(5):1540–1546.LvJ,etal.CMAJ.2013Aug6;185(11):949-57當(dāng)前30頁，總共43頁。降脂辛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀研究名稱HPS-DM亞組WOSCOPS、CARE、LIPID的聯(lián)合分析ALLHATJUPITERTNT隨訪時(shí)間4.8年——4.8年1年4.9年eGFR改變（MDRD）延緩了GFR降低（-1.4ml/mim/1.73m2)很小幅度增加GFR（0.24ml/mim/1.73m2/年)無顯著改變eGFR降低↓6ml/mim/1.73m2eGFR增加10mg組：↑3.5ml/mim/1.73m280mg組：↑5.2ml/mim/1.73m2CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016；TonelliM,etal.Circulation.2005;112:171-178；RahmanM,etal.AmJKidneyDis.2008;52:412-424；RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359:2195-207.；ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139他汀對DKD療效不一當(dāng)前31頁，總共43頁。CARDS研究：改善eGFRColgounHM,etal.

AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.阿托伐–有蛋白尿安慰劑–有蛋白尿基線1年2年3年4年eGFR自基線的平均變化（ml/min/1.73m2)阿托伐–無蛋白尿安慰劑–無蛋白尿阿托伐他汀20mg/d，3.9年隨訪。明顯改善合并蛋白尿者的eGFR（與安慰劑比較提高0.38ml/min/y）當(dāng)前32頁，總共43頁。行為干預(yù)低蛋白飲食（0.6–0.8g/kg.d)可改善GFR.一項(xiàng)納入799例患者的13項(xiàng)研究的meta分析，結(jié)果提示低蛋白飲食可改善GFR限制鈉鹽攝入（50–70mmol/d)能提高RAS抑制劑效應(yīng)，降低蛋白尿，然而大多數(shù)人都難以堅(jiān)持。所以<100mmol/d較合適MakuraCB,etal.BMCEndocrDisord.2013;13(1):37.NezuU,etal.BMJOpen，2013;3:e002934當(dāng)前33頁，總共43頁。強(qiáng)化干預(yù)針對DKD的危險(xiǎn)因素，采用綜合性多因素強(qiáng)化干預(yù)措施采取降低飲食脂肪攝入，輕中度體能鍛煉，戒煙，嚴(yán)格控制血糖(Hba1C<6.5%),降壓（130/80mmHg),ACEI,降脂(膽固醇4.5mmol/L).隨訪7.8年一定程度降低顯性蛋白尿PedersenO,etal.2003;52(8Suppl1):19–23當(dāng)前34頁，總共43頁。新的治療靶點(diǎn)：腎素抑制劑AVOID研究，aliskiren（阿利吉侖）300mg/d,6個(gè)月明顯降低ACR和尿蛋白排泄率ParvingHH,etal.NEnglJMed.2008Jun5;358(23):2433-46.當(dāng)前35頁，總共43頁。阿利吉侖不良反應(yīng)嚴(yán)重ALTITUDE研究：納入8561例高危DN患者最終結(jié)果令人失望：腎臟保護(hù)未顯示優(yōu)異，而高血鉀（K+>6.0mmol/L）和低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率高(11.2%，12.1%),實(shí)驗(yàn)提前終止ParvingHH,etal.NEnglJMed.2012;367(23):2204–2213.當(dāng)前36頁，總共43頁。醛糖還原酶抑制劑依帕司他（Epalrestat）:小樣本2型糖尿病5年隨訪，可改善糖尿病視網(wǎng)膜病變和DKD尚待大樣本臨床驗(yàn)證HottaN,etal.DiabetMed.2012Dec;29(12):1529-33當(dāng)前37頁，總共43頁。抑制AGEs抑制AGEs形成的藥物：氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，維生素B),硫胺素是維生素B的衍生物AGE交聯(lián)裂解劑--N-苯?；邕蜾寤?，能裂解蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)，減少腎臟AGEs的蓄積但大樣本RCT研究結(jié)果提示：氨基胍或吡哆胺均未顯示有確定的改善顯性蛋白尿或腎保護(hù)作用BoltonWK，etal.AmJNephrol.2004Jan-Feb;24(1):32-40LewisEJ,etal.JAmSocNephrol23:131–136,2012.．當(dāng)前38頁，總共43頁。磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-β表達(dá)，改善糖尿病鼠的高濾過、蛋白尿及基質(zhì)沉積。小樣本觀察可改善ACR，但對腎功能未顯示有效己酮可可堿（Pentoxifylline