慢乙肝特殊人群抗病毒治療

慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者；合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者；當(dāng)前1頁，總共49頁。慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療當(dāng)前2頁，總共49頁。HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療當(dāng)前3頁，總共49頁。HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV

不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN

當(dāng)前4頁，總共49頁。不推薦IFN用于失代償肝硬化患者LokASF.Hepatology.2009.當(dāng)前5頁，總共49頁。LdT與LAM用于失代償肝硬化患者目的評(píng)估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝硬化患者的臨床和病毒學(xué)療效雙盲治療Days-35to-4

52周104周共隨訪4個(gè)月拉米夫定100mg+安慰劑替比夫定600mg+安慰劑篩選n=116n=116Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile當(dāng)前6頁，總共49頁。LdT與LAM用于失代償肝硬化患者195例患者治療104周Preliminaryanalysis–confidential-Dataonfile<300copies/mL

<4log10copies/mLp=0.615p=0.6866p=0.7291p=0.4753當(dāng)前7頁，總共49頁。ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前8頁，總共49頁。ETV與ADV用于失代償肝硬化患者當(dāng)前9頁，總共49頁。ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前10頁，總共49頁。ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048當(dāng)前11頁，總共49頁。HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指證：HBVDNA高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN需要注意的問題：耐藥，監(jiān)測腎功能，肌酸激酶與乳酸酸中毒情況當(dāng)前12頁，總共49頁。HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：指征：HBaAg陽性或HBVDNA陽性抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBVDNA陽性即可考慮抗病毒治療需肝移植患者：HBsAg或HBVDNA陽性建議應(yīng)用抑制病毒迅速的核苷（酸）類似物當(dāng)前13頁，總共49頁。

HBV相關(guān)肝移植患者的治療當(dāng)前14頁，總共49頁。APASL指南肝移植前治療建議

在所有列為移植對(duì)象并已經(jīng)檢測到HBVDNA相關(guān)性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療

這可以挽救需要肝臟移植的患者并減少移植后復(fù)發(fā)當(dāng)前15頁，總共49頁。APASL指南肝移植前治療建議拉米夫定加低劑量免疫球蛋白（400-800u，肌注/天，共一周，隨后每月用400-800u長期維持）可安全有效地預(yù)防HBV再感染可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防肝移植后至少12月后，只有低?；颊卟拍芸紤]換成拉米夫定單藥治療當(dāng)前16頁，總共49頁。原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選IFN不能耐受患者選NA當(dāng)前17頁，總共49頁。原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低患者2年病死率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者采用治愈性治療P<0.0012年病死率比較（29.6%﹠45.0%）當(dāng)前18頁，總共49頁。原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低腫瘤復(fù)發(fā)率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者M(jìn)eta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治療P=0.013腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）當(dāng)前19頁，總共49頁。

小結(jié)1當(dāng)前20頁，總共49頁。

處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療

當(dāng)前21頁，總共49頁。老年慢性乙型肝炎患者當(dāng)前22頁，總共49頁。兒童患者的治療FDA推薦治療：普通IFN-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）與ADV（12-17歲）

IFN-α推薦劑量為每周3次，每次6MIU/m2體表面積，最大可達(dá)每次10MIU/m2體表面積LAM推薦劑量為3mg/（kg·d），最大劑量為100mg/dADV治療年齡12-17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同當(dāng)前23頁，總共49頁。IFN治療兒童肝炎患者張鴻飛.臨床肝膽病雜志.2004當(dāng)前24頁，總共49頁。兒童患者-LAM入選標(biāo)準(zhǔn):1.HBsAg陽性>6個(gè)月

2.HBeAg（+），抗HBe（-）

3.ALT>1.3ULN4.HBVDNA>0.7meq/mlJonasMM,etal.NEnglJMed.2002

當(dāng)前25頁，總共49頁。兒童患者-LAM療效指標(biāo)：

1.主要療效指標(biāo)：病毒學(xué)應(yīng)答：HBVDNA低于檢測下限并HBeAg（-）

2.次要療效指標(biāo)：

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBVDNA低于檢測下限，ALT復(fù)常JonasMM,etal.NEnglJMed.2002

當(dāng)前26頁，總共49頁。兒童患者-ADV1.入組：age:2-18.HBsAg（+），HBeAg（+），

HBVDNA>5log,ALT>1.5ULN,

肌酐清除率>80ml/min.2.設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照

2~7歲：0.3mg/kg/d7~12歲：0.25mg/kg/d雙盲治療48周

12~18歲：10mg/d3.療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBVDNA<3log并ALT復(fù)常.

MaureenMJ,etal.Hepatology.2008當(dāng)前27頁，總共49頁。兒童患者-ADVRCT研究，173例患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)患者比率MaureenMJ,etal.Hepatology.2008當(dāng)前28頁，總共49頁。妊娠患者的抗病毒治療應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個(gè)月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施

IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。

LAM:患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用

LdT：繼續(xù)抗病毒治療

ADV、ETV：換用LAM或LdT

TranTT,etal.CleveClinJMed,2009當(dāng)前29頁，總共49頁。妊娠患者AntiretroviralPregnancyRegistry母親妊娠前三個(gè)月應(yīng)用LAM出生的嬰兒2784例：3.1%出生缺陷率與正常人群無差異母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.母親的產(chǎn)程第一階段后應(yīng)用替比夫定的新生兒先天性異常率（2.6%）與CDC報(bào)告的一般人群（2.72%）相似。當(dāng)前30頁，總共49頁。妊娠患者妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：

1.對(duì)于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。

2.對(duì)肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。

當(dāng)前31頁，總共49頁。妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清HBVDNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率：主要證據(jù)來源于LAM與LdT當(dāng)前32頁，總共49頁。妊娠患者-LAM用于垂直傳播阻斷1.入組：孕齡26～30周，HBsAg+，HBVDNA>1000MEq/ml

(1Meq/ml≈6log拷貝/ml)2.試驗(yàn)設(shè)計(jì)：組1.孕30周至分娩后4周LAM+HBIG+Vaccine（56例）組2.孕30周至分娩后4周安慰劑+HBIG+Vaccine（59例）組3.孕30周至分娩后4周LAM+Vaccine（26例）3.主要治療終點(diǎn)：嬰兒52周HBsAg情況WuXM,etal.JViralHepat.2009當(dāng)前33頁，總共49頁。妊娠患者-LAM用于垂直傳播阻斷WuXM,etal.JViralHepat.2009當(dāng)前34頁，總共49頁。妊娠患者-LdT用于垂直傳播阻斷入選：HBsAg+，HBVDNA>7log拷貝/ml.入組：LdT組：孕28-32周至分娩后4周LdT+HBIG+Vaccine（31例）未用藥組：HBIG+Vaccine（30例）主要療效指標(biāo)：7月齡HBsAg陽性率張麗菊,等.中華肝臟病雜志.2009.當(dāng)前35頁，總共49頁。高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能有效降低胎兒HBV垂直傳播風(fēng)險(xiǎn)HBVDNA水平31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBVDNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽性率。7.387.46P<0.01當(dāng)前36頁，總共49頁。高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能明顯降低分娩前母體HBVDNA水平HBsAg陽性例數(shù)31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBVDNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽性率。當(dāng)前37頁，總共49頁。妊娠相關(guān)HBV感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：對(duì)于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育下一代對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。當(dāng)前38頁，總共49頁。小結(jié)2老年患者：老年不是抗病毒禁忌癥兒童患者：可用IFN、LAM、和ADV妊娠患者：盡量在妊娠前完成抗病毒治療抗病毒過程中意外妊娠及妊娠過程中肝炎發(fā)作可用LAMLAM和LdT可有效阻斷HBV母嬰傳播當(dāng)前39頁，總共49頁。

合并其他疾病狀態(tài)的患者當(dāng)前40頁，總共49頁。合并HIV感染患者的抗病毒治療※注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。當(dāng)前41頁，總共49頁。合并HIV感染患者的抗病毒治療HIV共感染可增加患者HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率?；颊呖笻BV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：

1.如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱

2.如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇

ADV、LdT與IFN-α；

3.由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療當(dāng)前42頁，總共49頁。合并HIV感染患者的抗病毒治療McmahonMA.NEJM.2007當(dāng)前43頁，總共49頁。合并腎臟疾病患者的抗病毒治療慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)檢測HBV相關(guān)腎小球腎炎抗病毒治療當(dāng)前44頁，總共