急性缺血性腦卒中的出血轉(zhuǎn)換

中國腦血管疾病分類（1995）腦梗塞動脈粥樣硬化性血栓性腦梗塞腦栓塞心源性動脈源性脂肪性其他腔隙性梗塞顱內(nèi)異常血管網(wǎng)癥出血性梗塞無癥狀性梗塞原因不明腦出血（431）高血壓性腦出血腦血管畸形或動脈瘤出血繼發(fā)于梗死的出血腫瘤性出血血液病源性出血淀粉樣腦血管病出血動脈炎性出血藥物性出血原因不明當(dāng)前1頁，總共35頁。MRI是鑒別非出血性梗死和出血性梗死的最佳方法。許多CT檢查診斷為非出血性腦梗死，MRI檢查卻為出血性腦梗死。當(dāng)前2頁，總共35頁。出血性轉(zhuǎn)化≠混合性腦卒中非同一概念?；旌闲阅X卒中：同一患者腦內(nèi)不同血管供血區(qū)同時或較短時間（48-72h）內(nèi)先后發(fā)生的出血和梗死。出血性轉(zhuǎn)化：即梗死后出血，是在梗死基礎(chǔ)上合并的出血，出血位于梗死的腦組織中。動脈梗死和靜脈梗死都有出血性轉(zhuǎn)化。形態(tài)多為點(diǎn)狀出血或融合成片狀的出血，大多位于灰質(zhì)。也可以形成血腫。（EurNeurol1994;34:64–77）當(dāng)前3頁，總共35頁。按病理分類急性缺血性腦卒中單純性腦梗死出血性腦梗死（出血性轉(zhuǎn)化）自發(fā)性藥物性蒼白的、貧血性梗死在梗死區(qū)內(nèi)僅偶見散在的紅細(xì)胞。在梗死腦組織內(nèi)有相當(dāng)數(shù)量的紅細(xì)胞。紅細(xì)胞的密度足以在CT或MRI檢查中顯示有高密度或信號異常。J.P.Mohr,DennisW.Choi,JamesC.Grotta.etal.STROKE:PATHOPHYSIOLOGY,DIAGNOSIS,ANDMANAGEMENT.FourthEdition.Elsevier.2004,61-62當(dāng)前4頁，總共35頁。出血性轉(zhuǎn)化的分類ECASS分類（影像學(xué)分類）HI-1（出血性梗死I型）：沿著梗死灶邊緣小的斑點(diǎn)狀密度增高的出血點(diǎn)。HI-2（出血性梗死Ⅱ型）：梗死灶內(nèi)較大的融合的出血點(diǎn)，無占位效應(yīng)。PH-1（腦實(shí)質(zhì)血腫I型）：血腫體積不大于梗死區(qū)域的30%，伴有輕微的占位效應(yīng)。PH-2（腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅱ型）：血腫體積大于梗死區(qū)域的30%，伴有明顯的占位效應(yīng)。當(dāng)前5頁，總共35頁。A—HI-1B—HI-2C—PH-1D—PH-2只有PH-2是導(dǎo)致臨床癥狀加重和臨床結(jié)局不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素當(dāng)前6頁，總共35頁。43%（28/65）腦梗死患者在發(fā)病后4周內(nèi)有出血性轉(zhuǎn)化。時間：兩周內(nèi)（15例），3-7天（7例），3天內(nèi)（4例）。出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素：有占位效應(yīng)的大梗死、嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損、意識障礙、累及皮質(zhì)的梗死、明顯的BBB破壞、CT增強(qiáng)掃描有強(qiáng)化等。心源性腦栓塞是出血轉(zhuǎn)化的常見病因。僅有三例患者有癥狀加重（兩例為血腫，一例為雜合狀出血）CT是敏感的檢查手段。高血壓的有無和嚴(yán)重性，抗凝和右旋糖酐治療對出血性轉(zhuǎn)化無統(tǒng)計(jì)學(xué)影響。自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化當(dāng)前7頁，總共35頁。不同類型的出血轉(zhuǎn)化A血腫B雜合型出血C皮質(zhì)出血ABC發(fā)病當(dāng)時的CT發(fā)病3天后的CT病情加重并昏迷病理解剖當(dāng)前8頁，總共35頁。HT-MRI（T1/T2-Weightedandprotondensity）andCT3weeksafterstroke結(jié)論：A.68.6%（24/35）有HT，且無臨床癥狀加重。B.MR顯示梗死體積超過10cm3時，HT更常見。C.HT最常見于中等大小和大的心源性腦梗死。D.因梗死發(fā)生后未立即給予肝素治療，故未評價抗凝治療是否可導(dǎo)致HT。當(dāng)前9頁，總共35頁。A.約9%（98/1125）早期（3-7天）HT，其中5.5%（62/1125）為出血性梗死，3.2%（36/1125）為腦實(shí)質(zhì)血腫。B.統(tǒng)計(jì)回歸分析表明，大梗死、心源性腦栓塞、入院時血小板偏低是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素C.65例接受溶栓治療，8例（12.3%）有HT。D.腦實(shí)質(zhì)血腫的患者病情加重，臨床結(jié)局不良（死亡或殘疾占91.7%）。E.腦實(shí)質(zhì)血腫與大梗死（心源性或其他病因），高血糖和溶栓治療有關(guān)。當(dāng)前10頁，總共35頁。后循環(huán)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化在病因、影像學(xué)、臨床結(jié)局方面與前循環(huán)腦梗死類似。當(dāng)前11頁，總共35頁。HT單純性腦梗死大梗死灶的水腫壓迫了軟腦膜血管，當(dāng)水腫消退時，通過軟腦膜血管叢發(fā)生回流性再灌注，導(dǎo)致瘀點(diǎn)狀出血或血腫形成。

當(dāng)前12頁，總共35頁。Microbleeds(<10mm).GradientechoMRIofthebrain:small,rounded,hypointenseareas(microbleeds)intheleftbasalgangliaregionandrightcortico-subcorticalfrontalregion.微出血與出血轉(zhuǎn)化在MRI上顯示的微出血是否預(yù)示著抗血小板、抗凝、溶栓治療后易出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化？目前尚無一致結(jié)論。有兩項(xiàng)研究表明有微出血的患者給予溶栓治療是安全的(CerebrovascDis2004;17:238–241；JNeurolNeurosurgPsychiatry2005;76:70–75)。但也有相反的研究結(jié)論（Stroke2002;33;1457-1458）當(dāng)前13頁，總共35頁。特點(diǎn)溶栓治療后早期出現(xiàn)發(fā)病突然自發(fā)產(chǎn)生病灶位于梗死中心區(qū)域分為癥狀性和無癥狀性癥狀性顱內(nèi)出血的定義：出現(xiàn)顱內(nèi)出血，臨床上NIHSS評分4分或4分以上。注：該定義并非精確，因?yàn)榘Y狀的惡化還有可能是因梗死灶的惡化引起的，并非所有的溶栓后顱內(nèi)出血都具有相同的臨床的癥狀。rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血（rt-PArelatedhemorrhage）當(dāng)前14頁，總共35頁。溶栓藥物的臨床試驗(yàn)和顱內(nèi)出血（1）藥物臨床試驗(yàn)例數(shù)劑量起病時間（H）結(jié)果癥狀性顱內(nèi)出血（治療組vs安慰劑）rt-PANINDSI2910.9mg/kg≤3NIHHSS24小時內(nèi)無改善5.6%vs0%rt-PANINDSII3330.9mg/kg≤390天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果7.1%vs1.2%rt-PANINDSI+II6240.9mg/kg≤390天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果6.4%vs0.6%rt-PAATLANTISA1420.9mg/kg≤3Nobenefit無益11.3%vs0%rt-PAATLANTISB6130.9mg/kg≤3Nobenefit無益6.7%vs1.3%rt-PAECASS-I6201.1mg/kg≤3Nobenefit無益19.8%vs6.8%rt-PAECASS-II8000.9mg/kg≤3Nobenefit無益8.8%vs3.4%rt-PAECASS-III▲8210.9mg/kg3.5-490天內(nèi)有較好的綜合結(jié)果2.4%vs0.3%▲NEnglJMed.2008;359(13):1317–1329.當(dāng)前15頁，總共35頁。ECASSIII的爭議點(diǎn)：1.伴糖尿病的患者入組率低2.NIHSS評分超過25分的危重腦卒中患者未入組LydenP.ThrombolyticTherapyforAcutestroke—NotaMomenttoLoseTheNewEnglandJournalofMedicine,2008,359(13):1393當(dāng)前16頁，總共35頁。溶栓藥物的臨床試驗(yàn)和顱內(nèi)出血（2）藥物臨床試驗(yàn)例數(shù)劑量起病時間（H）結(jié)果癥狀性顱內(nèi)出血（治療組vs安慰劑）rt-PA北京急救中心2060.7-0.9mg/kg≤690天內(nèi)有較好的結(jié)果1.47%-2.6%vs0%尿激酶國家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組465100-150萬U≤690天內(nèi)有較好的結(jié)果3.09%-4.52%vs2.03%StreptokinaseASK3401.5mU≤4Nobenefit無益，且死亡率過高13.2%vs3%StreptokinaseMAST-E3101.5mU≤6Nobenefit無益，且死亡率過高21.2%vs2.6%StreptokinaseMAST-I6221.5mU≤6Nobenefit無益6.0%vs0.6%AncrodSTAT5000.082-0.167IU/kg/h×72≤390天內(nèi)有較好的結(jié)果5.2%vs2.0%當(dāng)前17頁，總共35頁。溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血臨床試驗(yàn)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率ATLANTISA11.3%PROACTII10.9%ECASSII8.8%ATLANTISstudy7.2%NINDSstudy6.4%SITS-MOST1.7%注：每項(xiàng)研究中顱內(nèi)出血的發(fā)生率不同，主要是因治療的時間窗、藥物、給藥的時間和途徑、入選患者的嚴(yán)重程度的不同而導(dǎo)致。當(dāng)前18頁，總共35頁。rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

（NINDSrt-PAstudy）rt-PA溶栓治療嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損溶栓前的CT檢查提示有腦水腫和占位效應(yīng)的在單變量分析時，高齡是危險(xiǎn)因素，但控制其他危險(xiǎn)因素后不再是有意義的危險(xiǎn)因素。Intracerebralhemorrhageafterintravenoust-patherapyforischemicstroke.TheNINDSt-pastrokestudygroup.Stroke1997;28:2109-2118當(dāng)前19頁，總共35頁。rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

（ECASS-IandECASS-IIdata）rt-PA溶栓治療溶栓前的CT掃描低密度區(qū)的范圍（MCA分布區(qū)＞33%）充血性心衰的病史高齡收縮壓增高有使用Aspirin史Stroke1999;30:2280-2284Stroke2001;32:438-441當(dāng)前20頁，總共35頁。Thesedatathereforesuggestthatrt-PA

shouldnotbewithheldforfearsICH,even

whenriskfactorforsICHarepresent.不能夠因?yàn)楹ε掠酗B內(nèi)出血并發(fā)癥而不給病人溶栓，即使病人存在有危險(xiǎn)因素。采取防范措施，盡可能減少顱內(nèi)出血的并發(fā)癥。Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproach當(dāng)前21頁，總共35頁。合理的防范措施控制血壓在185/110mmHg以下避免溶栓24小時內(nèi)同時服用抗血小板聚集藥物Acuteischemicstroke-anevidence-basedapproach當(dāng)前22頁，總共35頁。溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血提示溶栓治療可能會發(fā)生出血的指標(biāo)溶栓的時間溶栓藥物的劑量卒中的嚴(yán)重程度高齡高血壓：尤其是卒中后24小時內(nèi)高血壓高血糖：＞200mg/dl(11.11mmol/l)新興的生物學(xué)標(biāo)志物：MMP-9、PAI-1、TAFI、cFN注：為了減少出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，要嚴(yán)格控制患者的入選標(biāo)準(zhǔn)、治療前監(jiān)測血糖濃度、溶栓后24小時內(nèi)嚴(yán)格控制血壓。當(dāng)前23頁，總共35頁。溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血出血后處理：迅速注射6-8U血小板和含有凝血因子Ⅷ的冷沉淀物；外科治療和一般顱內(nèi)出血一樣，但必須先應(yīng)用血小板和冷沉淀物穩(wěn)定顱內(nèi)出血當(dāng)前24頁，總共35頁。抗凝藥物相關(guān)的顱內(nèi)出血抗凝藥物：卒中患者伴有房顫時常用的預(yù)防用藥。服用抗凝藥物繼發(fā)顱內(nèi)出血的發(fā)生率：每年1%~5%自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率：服用抗凝藥物是非抗凝藥物人群的8~10倍。當(dāng)前25頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血繼發(fā)出血的危險(xiǎn)因素高齡治療時間治療強(qiáng)度高血壓病史相關(guān)病變：血管淀粉樣變、腦白質(zhì)缺血等當(dāng)前26頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血使用華法令過程中，INR高于2-3時，ICH的發(fā)生率將增加，高于4.5時，每增加0.5，ICH的危險(xiǎn)性將會加倍，INR增加的程度還與血腫擴(kuò)大、死亡、預(yù)后相關(guān)注：治療過程中要檢測INR，力求達(dá)到平衡bleedingthromboembolism當(dāng)前27頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血華法令引發(fā)出血時，要及時糾正機(jī)體凝血紊亂的狀態(tài)。在一組回顧性研究中，研究人員對39位帶有機(jī)械性心臟瓣膜的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，13位患者在發(fā)生顱內(nèi)出血后48小時內(nèi)死亡，而26位經(jīng)過逆轉(zhuǎn)凝血紊亂而存活。當(dāng)前28頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血華法令引發(fā)顱內(nèi)出血后的逆轉(zhuǎn)方案藥物劑量恢復(fù)到正常INR的時間備注維生素K5–10mgintravenous6–24h替代IXandX因子需要至少24個小時，不建議單獨(dú)使用新鮮凍血漿20–40ml/kg12–32h需要大量，長時的使用

凝血酶原復(fù)合物25–50iU/kg(可以依據(jù)產(chǎn)品的不同而劑量有所改變)15min每個因子的濃度不同，VII因子半衰期短，需要同時靜脈注射維生素K。潛在的致血栓前狀態(tài)的可能。重組活化人凝血因子VII10–50lg/kg15min昂貴，半衰期短。潛在的致血栓前狀態(tài)的可能。當(dāng)前29頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血出血控制后的抗凝治療治療的必要性：裝有人工瓣膜的患者，每年患缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是4%，瓣膜血栓的風(fēng)險(xiǎn)是1.8%治療的爭議性：對于出血之后的抗凝治療，如靜脈肝素或是皮下注射低分子肝素還是繼續(xù)華法令治療的效果現(xiàn)在還不明確當(dāng)前30頁，總共35頁?？鼓幬锵嚓P(guān)的顱內(nèi)出血出血控制后的抗凝治療