恢復(fù)生理性胰島素分泌演示文稿

恢復(fù)生理性胰島素分泌演示文稿當(dāng)前1頁，總共53頁?；謴?fù)生理性胰島素分泌當(dāng)前2頁，總共53頁。正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時(shí)間(分鐘)血漿胰島素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖=7.9mmol/Lpmmol/L當(dāng)前3頁，總共53頁。WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502

–30 0 30 60 90 120正常人120100806040200時(shí)間(分)血漿胰島素(μU/ml)葡萄糖20g2型糖尿病–300306090 120時(shí)間(分）120100806040200葡萄糖20g血漿胰島素(μU/ml)2型糖尿病早期胰島素第一時(shí)相分泌障礙2型糖尿病患者胰島素分泌的變化當(dāng)前4頁，總共53頁。

早相是指進(jìn)餐或OGTT30分鐘左右胰島素的峰值狀態(tài)早相（30分鐘）胰島素釋放（μU/ml）一相與早相胰島素分泌顯著相關(guān)當(dāng)前5頁，總共53頁。CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG<8mmol/LFPG>18mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰島素平均濃度0.200–300306090120150180210240時(shí)間(分鐘)nmol/L2型糖尿病:餐時(shí)胰島素分泌不足當(dāng)前6頁，總共53頁。PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對(duì)照者(n=14)胰

島

素

分

泌

速

率pmol/min2型糖尿病患者的胰島素分泌模式當(dāng)前7頁，總共53頁。正常胰島素分泌脈沖式進(jìn)餐后呈雙相分泌2型糖尿病患者脈沖式分泌受損早期

一相分泌消失，早相分泌減少或消失+二相分泌升高及峰值后移病情進(jìn)一步發(fā)展

二時(shí)相分泌漸減

2型糖尿病早期B細(xì)胞對(duì)葡萄糖及非糖（精氨酸—有反應(yīng)）刺激反應(yīng)不同，表明早期病人β細(xì)胞功能損傷的可逆性（包括第一時(shí)相的恢復(fù)）2型糖尿病胰島素分泌模式改變的過程當(dāng)前8頁，總共53頁。2型糖尿病:

胰島細(xì)胞功能演變的四個(gè)時(shí)期1期（細(xì)胞功能代償期）

—

高胰島素血癥

—

細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胰島素基因表達(dá)正常

—

血糖正常2期（細(xì)胞功能輕度失代償期、IGT/IFG）

—

1相分泌基本消失

—

胰島素mRNA水平及細(xì)胞儲(chǔ)存的胰島素量正常

—

血糖異常當(dāng)前9頁，總共53頁。2型糖尿病:

胰島細(xì)胞功能演變的四個(gè)時(shí)期3期（細(xì)胞功能重度失代償期，糖尿病）

—

胰島素mRNA水平及細(xì)胞儲(chǔ)存的胰島素量減少

—

高血糖癥4期（細(xì)胞功能完全失代償期）

—

細(xì)胞合成及分泌功能基本喪失

__重度高血糖

—

對(duì)促泌劑無效當(dāng)前10頁，總共53頁。PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988缺乏對(duì)靜脈輸注葡萄糖的第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低缺乏對(duì)進(jìn)餐后的早相胰島素分泌應(yīng)答兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌搏動(dòng)小而不規(guī)則胰島素原分泌增加胰島素分泌逐年減少2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)當(dāng)前11頁，總共53頁。2型糖尿病患者的胰島素分泌早期時(shí)相分泌缺失的后果諾和龍的胰島素分泌模式和療效討論內(nèi)容當(dāng)前12頁，總共53頁。抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥一相釋放消失可預(yù)測IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時(shí)胰島素分泌對(duì)維持24小時(shí)血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義

---細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放當(dāng)前13頁，總共53頁。DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P<0.01;P<0.05與研究1及3比較血漿胰島素(mU/mL)研究I研究II研究III6050403020100*肝糖產(chǎn)生

(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相基礎(chǔ)第一時(shí)相第二時(shí)相胰島素第一分泌時(shí)相與肝糖輸出的關(guān)系當(dāng)前14頁，總共53頁。MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-295678910111213060048012036024030分鐘胰島素濃度(pmol/L)餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)R=-0.75P<0.00015678910111213010008002006004002小時(shí)胰島素濃度(pmol/L)餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)R=0.52P<0.012型糖尿病肥胖（7例）正常肥胖（7例）2型糖尿病非肥胖（8例）正常非肥胖（9例）餐后2小時(shí)血糖與2小時(shí)胰島素濃度及30分鐘

胰島素釋放的關(guān)系當(dāng)前15頁，總共53頁。010203040AIR低AIR高4年糖尿病累積發(fā)病率N=145自IGT進(jìn)展為2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001N=254自正常人進(jìn)展為IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累積發(fā)病率胰島素快速分泌相的減退預(yù)測IGT和

糖尿病的發(fā)生當(dāng)前16頁，總共53頁。1,2001,00080060040020000 2 4 6 8DM IGT NGTAIR(μU/ml)M(mg/kg-embs/min)高胰島素血糖鉗夾技術(shù)早期胰島素分泌與胰島素敏感性當(dāng)前17頁，總共53頁。WeyerJCI1999;104(6):787-794U/ml5002004003001000023415DMIGTNGTNGTNGTNGT無糖耐量減退者糖耐量進(jìn)行性減退者總例數(shù)=23總例數(shù)=11快速胰島素分泌總葡萄糖消耗率－低濃度胰島素輸注胰島素快速釋放的變化和糖耐量減退的

進(jìn)展—5年追蹤當(dāng)前18頁，總共53頁。MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖攝入后時(shí)間(分鐘）603045血漿胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血漿胰島素mmol/L–60060120180240300糖攝入后時(shí)間（分鐘）5101520血漿血糖μmol/kg/min–600601201802403008內(nèi)源性葡萄糖生成412早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖當(dāng)前19頁，總共53頁。餐后顯著高血糖（急性高血糖）餐后高血糖刺激導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖危險(xiǎn)餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制早期時(shí)相胰島素分泌消失的后果當(dāng)前20頁，總共53頁。早相胰島素分泌模式受損餐后高血脂癥延遲的胰島素高分泌餐后高血糖血脂代謝異常細(xì)胞耗竭血管受損代謝綜合癥早相胰島素分泌的缺失對(duì)代謝綜合癥的影響當(dāng)前21頁，總共53頁。2型糖尿病患者的胰島素分泌早期分泌時(shí)相缺失的后果諾和龍的胰島素分泌模式和療效討論內(nèi)容當(dāng)前22頁，總共53頁。葡萄糖鉗夾試驗(yàn)高胰島素正糖鉗夾高糖鉗夾胰島素敏感性和胰島素分泌的評(píng)估當(dāng)前23頁，總共53頁。GlucoseInsulinBGMonitor鉗夾試驗(yàn)是什么？當(dāng)前24頁，總共53頁。目的檢測胰島素敏感性方法輸入一定濃度胰島素，同時(shí)輸入葡萄糖， 以維持血糖在正常范圍測定指標(biāo)葡萄糖輸注率（GIR）高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)當(dāng)前25頁，總共53頁。GlucoselevelGlucoseinfusionrate(GIR)InsulinInjectinginsulinusuallyreducesglucoselevelsInaclampstudy,glucoselevelsarekeptconstantbyinfusingglucoseTheratethatglucosehastobesuppliedtokeeplevelsconstantisameasureofinsulinactionatagiventime鉗夾試驗(yàn)當(dāng)前26頁，總共53頁。當(dāng)前27頁，總共53頁。目的：檢測B細(xì)胞分泌功能方法：滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放(AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，可見到第2時(shí)相分泌測定指標(biāo)胰島素量:總量AUC（areaunderthecurve)/峰值分泌速率ISR（insulinsecretionrate)高糖鉗夾試驗(yàn)當(dāng)前28頁，總共53頁。當(dāng)前29頁，總共53頁。2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用可增加早期及晚期時(shí)相胰島素分泌和胰島素敏感性N.N.Rudovich,M.G.LeyckDieken,H.Rochlita,A.F.H.PfeifferExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400當(dāng)前30頁，總共53頁。評(píng)價(jià)瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰島素分泌模式評(píng)估瑞格列奈與二甲雙胍合用對(duì)胰島素敏感性的作用RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究目的當(dāng)前31頁，總共53頁。11位2型糖尿病患者，曾經(jīng)過飲食和口服降糖藥物治療性別（男/女） 1/10年齡（年） 57.91(42-66)體重（公斤） 96.7(63-135.2)體重指數(shù)（kg/m2) 32.19(23.4-45)糖尿病病程（年） 8.2(0.2-15)HbA1c(%) 7.6(6.1-10)RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.病人基線特征當(dāng)前32頁，總共53頁。固定劑量，安慰劑對(duì)照，交叉研究瑞格列奈1mgtid+二甲雙胍850mgtid安慰劑＋二甲雙胍850mgtid安慰劑＋二甲雙胍850mgtid瑞格列奈1mgtid+二甲雙胍850mgtid（1周）（1周）于第一周末及第二周末進(jìn)行高葡萄糖和高胰島素血癥,正常葡萄糖鉗夾RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.研究方法當(dāng)前33頁，總共53頁。靜脈葡萄糖注射進(jìn)行3小時(shí)高葡萄糖鉗夾血葡萄糖濃度鉗夾在11.1mmol/L輸注胰島素前30分鐘及開始鉗夾后60分鐘給予1mg瑞格列奈或1mg安慰劑RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)當(dāng)前34頁，總共53頁。胰島素早期時(shí)相分泌（AUC0－10分）胰島素晚期時(shí)相分泌（AUC25－180分）服藥服藥RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈刺激胰島素早期和晚期時(shí)相分泌當(dāng)前35頁，總共53頁。調(diào)整輸注葡萄糖，將血糖濃度維持在4.5mmol/L左右3小時(shí)開始輸注胰島素前30分鐘及開始鉗夾后60分鐘給予1mg瑞格列奈或1mg安慰劑口服RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.高胰島素血癥，正常血糖鉗夾當(dāng)前36頁，總共53頁。瑞格列奈與二甲雙胍合用使胰島素敏感性(ISI)提高35％RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈與二甲雙胍合用改善胰島素敏感性當(dāng)前37頁，總共53頁。諾和龍組的給藥后血清C肽濃度服藥服藥RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈在空腹高血糖下刺激β細(xì)胞分泌當(dāng)前38頁，總共53頁。服藥服藥RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.瑞格列奈的親β細(xì)胞作用依賴于實(shí)際

血葡萄糖濃度C肽濃度進(jìn)行性下降，諾和龍的親β細(xì)胞作用依賴于實(shí)際血葡萄糖濃度當(dāng)前39頁，總共53頁。瑞格列奈可以刺激胰島素早期和晚期時(shí)相分泌瑞格列奈的親β細(xì)胞作用是依賴于實(shí)際血葡萄糖濃度瑞格列奈與二甲雙胍合用提高胰島素敏感性RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.小結(jié)當(dāng)前40頁，總共53頁。2型糖尿病患者胰島素分泌及餐后血糖控制－瑞格列奈VS格列美脲MRRizzo,MBarbieri,RGrella,NPassariello,MBarone,GPaolissoDiabetesMetab2004;30:81-89.當(dāng)前41頁，總共53頁。目的：比較瑞格列奈與格列美脲對(duì)葡萄糖和進(jìn)餐誘發(fā)的胰島素分泌和餐后血糖波動(dòng)的影響14名2型糖尿病患者進(jìn)行的開放、隨機(jī)交叉研究瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d（4周）（4周）于每個(gè)治療期末進(jìn)行進(jìn)餐試驗(yàn)和高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)瑞格列奈1mgbid格列美脲2mg/d2周低熱量飲食入選期2周清洗期MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.研究目的與設(shè)計(jì)當(dāng)前42頁，總共53頁。

瑞格列奈P格列美脲第一相胰島素(pmol/L)129.11±23.60.010106.84±18.6第二相胰島素(pmol/L)189.42±34.40.003144.21±37.3穩(wěn)態(tài)胰島素(pmol/L)177.94±33.70.002131.68±37.3第一相C肽(nmol/L)2.8±0.50.212.5±0.5第二相C肽(nmol/L)4.1±0.50.0213.5±0.5穩(wěn)態(tài)C肽(nmol/L)4.0±0.40.0063.4±0.5SI鉗夾mg×Kg×60’/μU/mL4±1.10.0463.2±0.9MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.研究結(jié)果當(dāng)前43頁，總共53頁。黑圈：瑞格列奈組白圈：格列美脲組高糖鉗夾試驗(yàn)MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.瑞格列奈更加有效恢復(fù)一相胰島素分泌當(dāng)前44頁，總共53頁。黑圈：瑞格列奈組白圈：格列美脲組瑞格列奈治療的患者1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.高糖鉗夾試驗(yàn)-血漿C肽水平當(dāng)前45頁，總共53頁。瑞格列奈的早相胰島素分泌達(dá)峰更快,

餐后血糖控制顯著優(yōu)于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.

進(jìn)餐試驗(yàn)結(jié)果當(dāng)前46頁，總共53頁。在高糖鉗夾研究中，瑞格列奈治療的患者1相及2相胰島素分泌均顯著優(yōu)于格列美脲在進(jìn)餐試驗(yàn)中，瑞格列奈組對(duì)于餐后血糖的控制顯著優(yōu)于格列美脲MRRizzoetal.DiabetesMetab2004;30:81-89.小結(jié)當(dāng)前47頁，總共53頁。諾和龍?有效全面控制血糖–7–6–5–4–3–2–1與安慰劑比較的改變0VanGaalLetal.DiabResClinPract2001;53:141GoldbergRBetal.DiabetesCare1998;21:1897HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mm