2015.08.22-湖北中南大學(xué)會(huì)議 優(yōu)化局部晚期直腸癌的放化療 初步上交版

II/III期直腸癌放化療進(jìn)展與思考中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放療科金晶jingjin1025@163.com直腸癌的術(shù)前/術(shù)后放化療術(shù)前放化療是局部中晚期直腸癌首選！術(shù)前放化療的治療方式優(yōu)選優(yōu)化TME手術(shù)前放化療的可行性術(shù)前放化療vs術(shù)后放化療German-CAO/ARO-94研究術(shù)前同步放化療vs術(shù)后同步放化療MRCCR07/NCIC-CTGC016術(shù)前短療程RTvs選擇性術(shù)后同步放化療NSABPR-03術(shù)前同步放化療vs術(shù)后同步放化療局部晚期中低位直腸癌：首選術(shù)前放化療+TMET3期MRF+T4b可切除T3不可切除?不可切除直腸癌的術(shù)前/術(shù)后放化療術(shù)前放化療是局部中晚期直腸癌首選！術(shù)前放化療的治療方式優(yōu)選優(yōu)化TME手術(shù)前放化療的可行性TME間隔6-8周RTRTRTRTRT卡培他濱1650mg/m2/d5天/周

直腸癌的術(shù)前放化療的方式美國(guó)模式—長(zhǎng)程同步放化療北歐模式—短程放療+即刻手術(shù)歐洲共有6個(gè)隨機(jī)分組研究對(duì)比適宜的同步放化療方式RTTME間隔1-10天直腸癌的術(shù)前放化療的方式作者/年份入組標(biāo)準(zhǔn)n研究設(shè)計(jì)LRPOSP瑞典研究/1997

resectable5535Gy×5次+手術(shù)(7天內(nèi))

5y

11%

<0.00158%0.004557單純手術(shù)5y

27%48%荷蘭研究/2001

resectable9245Gy×5次+TME(7天內(nèi))

10y

5%<0.000148%NS937單純手術(shù)10y

11%49%波蘭研究/2004

RsectableT3-41555Gy×5次+TME(7天內(nèi))4y9%0.17-NS157CRT(50.4Gy/28f)+TME(4-6w)4y14.2%-TROG0104/2012

T3N0-2M01635Gy×5次+TME(7天內(nèi))3y

7.5%0.2474%0.62163CRT(50.4Gy/28f)+TME(4-6w)3y

4.4%70%FFCD9203/2006resectable381CRT(50.4Gy/28f)+TME5y8%0.00468%NS381RT(50.4Gy/28f)+TME5y17%67%EORTC22921/2006T3/T4resectable551CRT(45Gy/25f)+TME5y9%0.00265%NS550RT(45Gy/25f)+TME5y17%66%直腸癌術(shù)前放療vs同步化放療FFCD9203EORTC22921RT(n=367)RT+CT(n=375)PRT(n=505)RT+CT(n=506)PpCR(%)3.611.4<0.0001FavorRT+CT<0.055年局部失敗(%)0417.17.6-8.70.0025年DFS(%)55.559.4NS54.456.10.525年OS(%)67.967.40.68464.865.80.84保肛手術(shù)(%)58.357.70.83750.552.80.47III-IV度毒性反應(yīng)(%)2.914.9<0.00017.413.9<0.001GerardJP,etal.JClinOncol,2006;24(28):4620-4625BossetJF,etal.NEngJMed,355:1114-23,2006T3期MRF+T4b術(shù)前同步放化療術(shù)前放療術(shù)前短分割和常規(guī)分割放化療RCTBujkoK,etal.RadiotherOncol,72:15-24,2004Poland/TROG01.04：隨機(jī)分組隨機(jī)分組5x5Gy(7d)TME（歐洲方式）

50.4Gy,1.8Gy/f(同步放化療)5-FU+CF(4-6W)TME（北美方式）波蘭研究TROG01.045x5Gy(n=155)常規(guī)CRT(n=157)P5x5Gy(n=163)常規(guī)CRT(n=163)PpCR(%)115<0.001N.AN.AypT0-2（%）425<0.00128450.02ypN0(%)52680.00760650.50APR(%)32360.5737310.225年局部失敗(%)9.0（4年）5.70.515年DFS(%)58.4（4年）55.60.825年OS(%)67.2（4年）66.20.9274700.62晚期不良反應(yīng)(%)3BujkoK,etal.RadiotherOncol,72:15-24,2004NganSY,etal.JCO,2012;30(31):3827-3833BujkoK,etal.BritishJSurg,2006;93:1215-1223術(shù)前短分割和常規(guī)分割放化療RCT局部晚期直腸癌傾向于長(zhǎng)程同步放化療直腸癌的術(shù)前/術(shù)后放化療術(shù)前放化療是局部中晚期直腸癌首選！術(shù)前放化療的治療方式優(yōu)選優(yōu)化TME手術(shù)前放化療的可行性N5yLR(%)P值5yDM(%)P值德國(guó)研究術(shù)前放化+TME39760.006360.84TME+術(shù)后放化3841338MRC研究術(shù)前放化+TME6744.7<0.0001--TME+術(shù)后放化62611.5--NSABPR03術(shù)前放化+S12310.70.69323.90.0115S+術(shù)后放化13110.727.5荷蘭研究5X5+TME9245(10年)<0.00126(10年）0.03TME9371132瑞典研究5X5+S5339(13年）<0.00112(2年）N.SS5572629我院術(shù)后CRT675例4.721.2II/III期直腸癌療后的主要問(wèn)題：遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移!!直腸癌的術(shù)前/術(shù)后放化療術(shù)前放化療是局部中晚期直腸癌首選！術(shù)前放化療的治療方式優(yōu)選優(yōu)化TME手術(shù)前放化療的可行性強(qiáng)化同步放化療：強(qiáng)化化療？提高放療劑量？改變觀念，優(yōu)化放化療順序？直腸癌同步放化療的研究方向(FutureDirections)STAR01ACCORD研究NSABPR04研究PETACC6研究CAO/ARO-04研究直腸癌術(shù)前同步放化療研究N研究方案pCR(%)P急性G?毒性(%)P3年DFS(%)PSTAR-013795-FU/RT160.9048<0.001NANA368OXA/5FU/RT1624ACCORD299CAP/RT13.90.0910.9<0.00167.90.39299OXA/CAP/RT19.225.472.7NSABPR-041608CAP/RT19.10.466.6<0.001NSNSOXA/CAP/RT20.915.4CAO/ARO-046245-FU/RT130.03820NS71.20.03613OXA/5FU/RT172375.9PETACC-6547CAP/RT11.30.3115.1<0.0574.5NS547OXA/CAP/RT13.336.773.9優(yōu)化直腸癌術(shù)前放、化療的順序(FutureDirections)新輔助化療+長(zhǎng)程同步放化療長(zhǎng)程同步放化療+新輔助化療新輔助化療+短程放療短程放療+新輔助化療TMEFernandez-MartosC,etal.JCO,28:859-865,2010西班牙GCR2:II期RCTCAP825mg/m2,Bid,每周5次OXA50mg/m2,每周1次,5次DT50.4Gy/28次直腸癌N=108隨機(jī)分組CAP2000mg/m2,14天,休1周OXA130mg/m2,第1天4周期TMECAP825mg/m2,Bid,每周5次OXA50mg/m2,每周1次,5次DT50.4Gy/28次CAP2000mg/m2,14天,休1周OXA130mg/m2,第1天4周期TME術(shù)前同步放化療之誘導(dǎo)化療與輔助化療對(duì)照組：同步放化療+TME+術(shù)后化療研究組：新輔助化療+術(shù)前同步放化療+TMEFernandez-MartosC,etal.JCO,28:859-865,2010西班牙GCR2:結(jié)果術(shù)前放化療術(shù)后輔助化療(n=52)新輔助化療術(shù)前放化療(n=56)PypCR13%14%0.94降期58%43%0.13R0切除率87%86%0.40術(shù)前同步放化療之誘導(dǎo)化療與輔助化療Fernandez-MartosC,etal.JCO,28:859-865,2010西班牙GCR2:依從性-化療化療術(shù)前放化療術(shù)后輔助化療(N=49)新輔助化療術(shù)前放化療(N=54)P輔助或誘導(dǎo)化療76%100%<0.0001未接受輔助或誘導(dǎo)化療25%接受4周期輔助或誘導(dǎo)化療57%94%0.0001術(shù)前同步放化療之誘導(dǎo)化療與輔助化療MSKCC回顧性:入組條件2015NCCN指南源引文章新輔助化療+同步放化療+TMET3/4,N1-2M0直腸腺癌(MRI定義)2007-2012MSKCC收治新輔助化療+CRT+TMEmFOLFOX6，中位7個(gè)周期DT45-50.4Gy/25-28F（3DCRT/IMRT），F(xiàn)U225mg/m2,PVI或卡培他濱825mg/m2,bidN=61例JNathcomprcancnetw,2014;12:513-519MSKCC回顧性:結(jié)果新輔助化療+同步放化療+TMEJNathcomprcancnetw,2014;12:513-519(N=4)(N=24)(N=23)(N=4)(N=2)R0切除率100%pCR%=27%(n=13)，pCR(n=13)+cCR(n=9)%=36%(22/61)23例（47%）癌細(xì)胞反應(yīng)率超過(guò)90%PhaseII和回顧性文章術(shù)前5-FU為基礎(chǔ)的放化療是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療5-FU是放療增敏劑，但對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的效果不好全劑量mFOLFOX6全身新輔助化療聯(lián)合同期放療是否能夠改善治療結(jié)果和患者生存？放療會(huì)帶來(lái)一些問(wèn)題比如肛門和性功能，卻不能帶來(lái)更多生存獲益中國(guó)患者增加，越來(lái)越多接受手術(shù)，但放療還未廣泛應(yīng)用為了避免不必要的放療，我們研究了mFOLFOX6作為新輔助治療的策略DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.FORWARC研究背景和原理放療從第二個(gè)化療周期的第一天開(kāi)始：按照NCCN指南放療原則總劑量分割成23-25次DeGramont：LV0.4g/m2d1→5-FU0.4g/m2靜脈推注→5-FU2.4g/m248hFOLFOX方案中奧沙利鉑85mg/m2d1醫(yī)生自己決定C組是否加放療RDeGramont方案5個(gè)周期放療：46-50.4GymFOLFOX6方案5個(gè)周期放療：46-50.4GymFOLFOX6方案4-6個(gè)周期手術(shù)(TME)手術(shù)(TME)手術(shù)(TME)DeGramont方案7個(gè)周期mFOLFOX6方案7個(gè)周期mFOLFOX6方案6-8個(gè)周期隨訪A組B組C組主要終點(diǎn)：DFS次要終點(diǎn)：pCR，R0切除，肛門括約肌保留，局部復(fù)發(fā)，總生存，生活質(zhì)量，毒性，預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物主要合格標(biāo)準(zhǔn)：直腸腺癌，18-75歲，距肛外緣小于12cm，T3/4和/或N+，MRI影像分期，預(yù)期可以R0/1，ECOG0-1FORWARC研究DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.FU/同步放化組N=165(%)新輔助+同步放化組N=165(%)新輔助化療組N=165(%)平均年齡，歲(平均±SD)54.0±11.952.2±11.854.1±12.1性別，男(%)62.469.165.5cT4b(%)cT4a(%)26.125.527.3cT3(%)60.664.269.1cT2(%)cN2a(%)21.820.021.2cN2b(%)cN1(%)50.953.346.1臨床分期III期(%)77.681.872.1腫瘤直徑(cm，平均±SD)4.3±1.84.3±1.54.3±1.6距肛外緣距離(cm，平均±SD)5.3±2.35.4±2.56.0±2.6基線特征(ITT人群)DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.手術(shù)結(jié)果和pCRFU/同步放化組N=133*(%)新輔助+同步放化組N=143*(%)新輔助化療組N=148*(%)R0切除90.289.591.2保留肛門82.788.888.5術(shù)后死亡(60天內(nèi))100FU/同步放化組N=133*(%)新輔助+同步放化組N=143*(%)新輔助化療組N=148*(%)pCR#14.328.06.1ypT0-2N037.657.435.8TRG0-148.969.932.5*可獲得的數(shù)據(jù)#P=0.001DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.*可獲得數(shù)據(jù)且經(jīng)卡方檢驗(yàn)#P=0.020$P=0.009FU/同步放化組N=133*(%)新輔助+同步放化組N=143*(%)新輔助化療組N=148*(%)腸梗阻吻合口漏切口感染22.616.86.1尿道并發(fā)癥手術(shù)并發(fā)癥DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.FU/同步放化組N=77(%)新輔助+同步放化組N=72(%)新輔助化療組N=61(%)cT4b7.812.54.9cN2a22.18.313.1cN2bpCR15.629.26.6ypT1-2N39.059.839.4TRG0-145.562.532.8保留括約肌74.077.878.7吻合口漏低位直腸癌亞組結(jié)果(腫瘤距肛外緣5cm以內(nèi))DengY,etal.2015ASCOAbstract3500.mFOLFOX6同步放療的新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，可提高pCR提高緩解率毒性略有增加不降低依從性mFOLFOX6新輔助治療用于局部晚期直腸癌，相比5-FU單藥的方案，具有相似R0切除率相似緩解率低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相似的低位直腸癌患者療效隨訪繼續(xù)中，將報(bào)告復(fù)發(fā)和生存結(jié)果該同步放化療可代替現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍有35%的患者可能并不需要放療，以獲得一個(gè)好的手術(shù)切緣狀態(tài)結(jié)論FORWARC--comments前瞻性隨機(jī)對(duì)照，4年內(nèi)完成入組，首個(gè)國(guó)內(nèi)RCT研究AvsB組結(jié)果令人側(cè)目，但C與A和B組的統(tǒng)計(jì)語(yǔ)焉不詳同步放化療理念與中外放療學(xué)者提出的不同未見(jiàn)詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)首選Endpoint是什么？例數(shù)具體計(jì)算的統(tǒng)計(jì)考慮？需要等待長(zhǎng)期生存結(jié)果汪建平中期結(jié)果ASCO2015同步放化療聯(lián)合新輔助化療的II/III期研究Identifier類型開(kāi)始日期結(jié)束日期擬入組數(shù)治療組NCT01263171COPERNICUSII2012-42014-762NACT(Ox+Lv)→手術(shù)NACT(Ox+Lv)→5×5→手術(shù)NCT02008656MSKCCII2013-112017-11222NACT(FOLFOX/XELOX)→CRT→TMECRT→NACT(FOLFOX/XELOX)→TMENCT01804790NéofirinoxIII2012-12022-1460CRT→TMENACT(Folfirinox)→CRT→TMENCT01064999復(fù)旦研究II/III2010-32014-12240CRT(55Gy)→XELOX1→手術(shù)CRT(50Gy)→手術(shù)NCT19020339中山研究III2014-12023-1556CRT→手術(shù)XELOX→CRT→XELOX→手術(shù)NCT00833131波蘭研究III2008-112015-115405x5Gy→NACT(FOLFOX4)→手術(shù)CRT→手術(shù)優(yōu)化局部晚期、中低位直腸癌術(shù)前放、化療模式的III期研究中山腫瘤防治中心復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)計(jì)委北京醫(yī)院北京大學(xué)第三醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院貴州省腫瘤醫(yī)院University