抗菌藥物PKPD理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)

抗菌藥物PK/PD理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)2018當(dāng)前1頁，總共59頁。

前言

抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)理論對(duì)于指導(dǎo)臨床抗菌藥物合理應(yīng)用的重要性不斷得到關(guān)注。2016年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(HAP/VAP)指南中，在學(xué)術(shù)界首次強(qiáng)調(diào)醫(yī)生不應(yīng)按藥品說明書用藥，而應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD用藥。目前細(xì)菌耐藥迅速變遷、新抗菌藥物研發(fā)嚴(yán)重滯后的情況下，PK/PD理論的臨床應(yīng)用是發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物治療潛力的可靠策略之一，務(wù)必給予足夠的重視。近年來關(guān)于抗菌藥物PK/PD的研究進(jìn)展迅速，研究發(fā)現(xiàn)重癥感染患者與健康人的PK/PD數(shù)據(jù)明顯不同，為此國(guó)外相關(guān)指南做出了相應(yīng)修改。中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)(IDSC)聚集了國(guó)內(nèi)眾多知名專家、多學(xué)科聯(lián)合共同從事感染疾病研究與診治的學(xué)術(shù)組織，領(lǐng)銜制定并推廣了本共識(shí)。當(dāng)前2頁，總共59頁。重視PK/PD理論應(yīng)用的背景全球耐藥菌不斷增加抗生素使用不合理減少和預(yù)防耐藥菌合理應(yīng)用抗生素優(yōu)化抗生素治療策略以PK/PD理論指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用后抗生素時(shí)代到來當(dāng)前3頁，總共59頁。1抗菌藥物PK/PD理論相關(guān)概念當(dāng)前4頁，總共59頁。PK/PD及相關(guān)概念

機(jī)體對(duì)藥物的作用屬于藥代動(dòng)力學(xué)

（PK），包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、

代謝與排泄的動(dòng)態(tài)變化過程PKPD

藥物對(duì)機(jī)體(包括病原體)的作用屬于

藥效動(dòng)力學(xué)(PD),包括藥物在機(jī)體產(chǎn)生

療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD研究是把PK與PD結(jié)合起來研究藥物劑量相對(duì)應(yīng)的時(shí)間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物-人體-病原體之間的關(guān)系當(dāng)前5頁，總共59頁。PK藥代動(dòng)力學(xué)PD藥效學(xué)吸收分布排泄抗菌效果及抗菌時(shí)間藥理、毒理學(xué)作用感染部位有效濃度和持續(xù)時(shí)間組織和體液中有效濃度和持續(xù)時(shí)間血漿有效濃度和持續(xù)時(shí)間抗菌藥物劑量PK與PD間的聯(lián)系當(dāng)前6頁，總共59頁。當(dāng)前7頁，總共59頁。PK的主要參數(shù)峰濃度(Cmax)：

藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC）反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量，代表藥物的生物利用度表觀分布容積(Vd)

是指當(dāng)藥物在體內(nèi)達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān)藥物的消除半衰期

(T1/2)清除率(CL)當(dāng)前8頁，總共59頁。PD的主要參數(shù)最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要抗菌藥物的最低濃度T>MIC表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時(shí)間%T>MIC

表示血藥濃度大于MIC維持時(shí)間（h）占2次給藥間隔時(shí)間的百分比防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍當(dāng)前9頁，總共59頁。PD的主要參數(shù)抗菌素后效應(yīng)(PAE)：指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PAE在設(shè)計(jì)合理給藥方案時(shí)具有重要參考價(jià)值適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法當(dāng)前10頁，總共59頁。當(dāng)前11頁，總共59頁。抗菌藥物的PK/PD分類時(shí)間依賴性抗菌素當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC

T>MIC大于給藥間隔時(shí)間的50%，臨床療效較好當(dāng)前12頁，總共59頁。濃度依賴性抗菌素

其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切評(píng)價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為Cmax/MIC

AUC/MIC(AUIC)等當(dāng)前13頁，總共59頁。時(shí)間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素這類藥物呈時(shí)間依賴性，但PAE較長(zhǎng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是AUC／MIC當(dāng)前14頁，總共59頁。15殺菌作用特性主要參數(shù)抗菌藥物時(shí)間依賴性(短PAE)T＞MIC殺菌效果取決于有效抑菌時(shí)間青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、紅霉素、林可霉素類、噁唑烷酮類時(shí)間依賴性(長(zhǎng)PAE)AUC0-24hr/MIC阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥、替加環(huán)素濃度依賴性Cmax/MICAUC0-24hr/MIC殺菌效果取決于峰濃度氨基苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑類、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類、達(dá)托霉素抗菌藥物的PK/PD分類當(dāng)前15頁，總共59頁。0AUC:MICT>MICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurveCmax=MaximumplasmaconcentrationPK/PD參數(shù)濃度依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)間依賴性抗菌藥物的評(píng)價(jià)指標(biāo)當(dāng)前16頁，總共59頁。當(dāng)前17頁，總共59頁。吸收藥代動(dòng)力學(xué)

藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過程稱為吸收。影響藥物吸收的因素包括藥物解離度和脂溶性、胃排空時(shí)間、腸蠕動(dòng)功能、血流量及首過效應(yīng)等。濃度依賴性抗菌藥物吸收越快、越完全，藥物峰濃度越高，治療作用越強(qiáng)。與吸收相關(guān)的PK參數(shù)有生物利用度、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)和血藥峰濃度(Cmax)等。

口服喹諾酮類和四環(huán)素類等與含Al3＋、Fe2＋和Ca2＋等陽離子藥物合用易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。進(jìn)食可使口服四環(huán)素類、利福平和異煙肼等的吸收減少。當(dāng)前18頁，總共59頁。分布藥代動(dòng)力學(xué)

藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過各種生理屏障向組織轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。

抗菌藥物在感染部位的濃度決定了抗菌藥物的療效及抗菌活性的持續(xù)時(shí)間。藥物對(duì)組織的穿透力與藥物的脂溶性、相對(duì)分子質(zhì)量、分子結(jié)構(gòu)和血清蛋白結(jié)合率等有關(guān)。與分布有關(guān)的PK參數(shù)有表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)和蛋白結(jié)合率(proteinbinding，PB)。Vd反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結(jié)合程度。當(dāng)前19頁，總共59頁。

當(dāng)前20頁，總共59頁。藥代動(dòng)力學(xué)

分布只有藥物的游離型分子才能從血液向組織轉(zhuǎn)運(yùn)，并在作用部位發(fā)揮作用。若藥物與血漿PB高，起效時(shí)間將受到顯著影響。高PB抗菌藥物在低蛋白血癥時(shí)可能會(huì)發(fā)生顯著變化，如頭孢曲松、厄他培南、達(dá)托霉素及替考拉寧等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加，游離型藥物增加，藥物清除也會(huì)增加。高：PB>70%——頭孢曲松（90）、苯唑西林（88-94）、替加環(huán)素（73-79）中：30%<PB<70%——萬古霉素（30-55）、莫西沙星（39-52）低：PB<30%——氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類、利奈唑胺（3-32）當(dāng)前21頁，總共59頁。藥代動(dòng)力學(xué)

代謝藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個(gè)過程稱為代謝。肝微粒體細(xì)胞色素P450酶(CYP450)系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶。因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營(yíng)養(yǎng)),酶水平或活性的個(gè)體差異較大。該酶系統(tǒng)易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。經(jīng)CYP450代謝的抗菌藥物有紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、環(huán)丙沙星及異煙肼等。對(duì)CYP450有誘導(dǎo)作用的抗菌藥物有利福平等；對(duì)CYP450有抑制作用的抗菌藥物有氯霉素、甲硝唑、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。當(dāng)前22頁，總共59頁。酶的誘導(dǎo)與抑制當(dāng)前23頁，總共59頁。藥代動(dòng)力學(xué)

排泄藥物主要通過腎臟或經(jīng)肝臟代謝后以原形或代謝物經(jīng)尿液或腸道排出體外。大多數(shù)抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄，部分抗菌藥物通過肝腎雙通道排泄。腎臟疾病時(shí)因腎小球?yàn)V過或腎小管功能受損，影響抗菌藥物的消除。同樣，肝臟疾病也可減弱對(duì)藥物的代謝或排泄。與代謝和排泄有關(guān)的參數(shù)主要有消除半衰期(T1/2β)和清除率?？咕幬矬w內(nèi)PK過程的影響因素復(fù)雜，對(duì)其是否能迅速發(fā)揮作用或維持療效應(yīng)綜合判斷。掌握各種抗菌藥物PK參數(shù)對(duì)于合理用藥至關(guān)重要。當(dāng)前24頁，總共59頁。2抗菌藥物主要藥效學(xué)指標(biāo)當(dāng)前25頁，總共59頁。1．最低抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)：是抗菌藥物對(duì)病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指在體外培養(yǎng)基中可抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低抗菌藥物濃度。常用的測(cè)定方法有瓊脂稀釋法、微量/常量肉湯稀釋法及E－test試驗(yàn)等。2．最低殺菌濃度(minimumbactericidalconcentration，MBC)：是指可殺死99.9%(Δlog10CFU≥3)的病原菌所需的最低藥物濃度。MBC與MIC值比較接近時(shí)說明該藥可能為殺菌劑。藥效學(xué)（PD）參數(shù)當(dāng)前26頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)3．抗真菌藥物最低有效濃度(minimumeffectiveconcentration，MEC)：在棘白菌素抗真菌藥物的抗絲狀真菌藥敏試驗(yàn)中，與自然生長(zhǎng)的菌絲形態(tài)對(duì)照，能使菌絲形成小的、圓形的、致密的形態(tài)所需的最低抗真菌藥物濃度。用以定量描述棘白菌素類對(duì)絲狀真菌的抗真菌活性。4．防耐藥突變濃度(mutantpreventionconcentration，MPC)：是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。當(dāng)抗菌藥物濃度≥MPC時(shí)，可同時(shí)抑制敏感菌株和單次耐藥突變菌株的生長(zhǎng)，此時(shí)病原菌必須同時(shí)發(fā)生2次或更多次耐藥突變才能繼續(xù)生長(zhǎng)。MPC值可判斷抗菌藥物防細(xì)菌耐藥突變能力。當(dāng)前27頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)5．耐藥突變選擇窗(mutantselectionwindow，MSW)：是指細(xì)菌MPC與MIC之間的濃度范圍，在此范圍內(nèi)，耐藥突變菌株更易被選擇性富集。常以選擇指數(shù)(SI)表示，SI＝MPC/MIC，SI越大表示MSW越寬，越易選擇出耐藥突變株。當(dāng)治療藥物濃度高于MPC時(shí)，在保證療效的同時(shí)也能防止耐藥突變；藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使抑制了敏感菌生長(zhǎng)，臨床治療可能成功，但也可能導(dǎo)致耐藥突變。當(dāng)前28頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)6．抗生素后效應(yīng)(post－antibioticeffect，PAE)PAE是抗菌藥物藥效動(dòng)力學(xué)的一個(gè)重要指標(biāo)，是指抗菌藥物與細(xì)菌短暫接觸后，細(xì)菌受到非致死性損傷，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)仍然持續(xù)受到抑制的效應(yīng)。PAE的發(fā)生機(jī)制可能與作用在靶位的抗菌藥物未解離而持續(xù)發(fā)揮作用，或是在抗菌藥物打擊下細(xì)菌生理功能緩慢恢復(fù)有關(guān)。PAE在不同抗菌藥物和不同細(xì)菌中差異較大，且受抗菌藥物濃度和作用時(shí)間等的影響。對(duì)于革蘭陽性菌，幾乎所有抗菌藥物都有一定的PAE；對(duì)于革蘭陰性菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥物都有較長(zhǎng)的PAE，這些藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素類及利福平等，多數(shù)β－內(nèi)酰胺類對(duì)革蘭陰性菌表現(xiàn)為短PAE或無PAE，但碳青霉烯類對(duì)革蘭陰性菌仍有較長(zhǎng)的PAE。當(dāng)前29頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)7．抗菌藥物后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)(post－antibioticleukocyteenhancement，PALE)：是指在體內(nèi)抗菌藥物作用后，細(xì)菌形態(tài)發(fā)生變化，有利于增加白細(xì)胞識(shí)別趨化或吞噬活性，表現(xiàn)為體內(nèi)PAE延長(zhǎng)，如氨基糖苷類和喹諾酮類在白細(xì)胞存在時(shí)，通常其PAE可延長(zhǎng)一倍；但白細(xì)胞對(duì)PAE時(shí)間短的抗菌藥物，如β-內(nèi)酰胺類未見有明顯的增強(qiáng)效果。8．亞抑菌濃度(Sub－MIC)效應(yīng)：指細(xì)菌直接暴露于低于MIC的抗菌藥物濃度時(shí)，細(xì)菌生長(zhǎng)仍可受到一定程度抑制的效應(yīng)。當(dāng)前30頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)9．殺菌曲線(time－killcurve)：是抗菌藥物的時(shí)效曲線。以菌落計(jì)數(shù)(lgCFU/ml)對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)，藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制出的藥物作用時(shí)間－細(xì)菌濃度曲線，稱為殺菌曲線。10．異質(zhì)性耐藥(hetero－resistance)：是細(xì)菌耐藥的一種特殊類型，指在體外的常規(guī)藥敏試驗(yàn)中，菌群中大部分亞群敏感，但也會(huì)出現(xiàn)小部分耐藥亞群，極少數(shù)亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，即為異質(zhì)性耐藥。當(dāng)前31頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)11．抗菌藥物折點(diǎn)：折點(diǎn)是藥敏試驗(yàn)中用來判斷菌株對(duì)抗菌藥物的敏感性或耐藥性的界值。根據(jù)試驗(yàn)方法的不同，折點(diǎn)可用濃度(mg/L或μg/ml)或抑菌圈直徑(mm)表示。通常情況下，所有藥敏試驗(yàn)均需依據(jù)折點(diǎn)將實(shí)驗(yàn)結(jié)果解釋為敏感、中介或耐藥。12．劑量依賴性敏感(susceptible－dosedependent,SDD)：在藥敏試驗(yàn)中，當(dāng)菌株的藥敏試驗(yàn)結(jié)果位于SDD區(qū)間時(shí)，意味著該菌株的抗菌藥物治療成功率取決于藥物應(yīng)用的劑量。對(duì)體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果為SDD的菌株如要達(dá)到臨床療效，有必要使用一個(gè)相對(duì)高于折點(diǎn)規(guī)定的參考藥物的劑量(可通過使用增加劑量或高頻率給藥等方式實(shí)現(xiàn))。當(dāng)藥物有多個(gè)批準(zhǔn)的使用劑量時(shí)，建議對(duì)SDD的菌株治療采用最大允許劑量，以保證達(dá)到最高的達(dá)標(biāo)概率，同時(shí)需要參照說明書和器官功能進(jìn)行劑量調(diào)整。當(dāng)前32頁，總共59頁。藥效學(xué)（PD）參數(shù)13．聯(lián)合抑菌指數(shù)(fractionalinhibitoryconcentrationindex,FICI)：臨床治療重度細(xì)菌感染時(shí)常需要聯(lián)合應(yīng)用兩種有協(xié)同或相加作用的抗菌藥物。FICI＝MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用＋MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用。當(dāng)FICI≤0.5時(shí)提示協(xié)同效應(yīng)，F(xiàn)ICI為0.5～<1為部分協(xié)同效應(yīng)，1為相加效應(yīng)，>1～<4為無關(guān)效應(yīng)，F(xiàn)ICI≥4為拮抗效應(yīng)。

14．血清殺菌效價(jià)(serumbactericidalactivity,SBA)：指患者或健康人接受抗菌藥物后一定時(shí)間(一般為達(dá)到Cmax時(shí)間)采集血清，測(cè)定能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最高血清稀釋倍數(shù)，是一個(gè)能綜合反映抗菌藥物PK與PD特性的重要參數(shù)。

當(dāng)前33頁，總共59頁。3抗細(xì)菌藥物和抗真菌藥物PK/PD的分類依據(jù)與特點(diǎn)當(dāng)前34頁，總共59頁。根據(jù)PK/PD的特點(diǎn)分為3類1．濃度依賴性：該類藥物對(duì)致病菌的殺菌效應(yīng)和臨床療效取決于Cmax，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越強(qiáng)。2．時(shí)間依賴性：該類藥物的抗菌效應(yīng)與臨床療效主要與藥物和細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與濃度升高關(guān)系不密切，當(dāng)血藥濃度高于致病菌MIC的4～5倍以上時(shí)，其殺菌效能幾乎達(dá)到飽和狀態(tài)，繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)不再增加。3．時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長(zhǎng)：該類藥物雖然為時(shí)間依賴性，但由于PAE或T1/2較長(zhǎng)，使其抗菌作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。替加環(huán)素、利奈唑胺、阿奇霉素、四環(huán)素類、糖肽類等屬于此類。評(píng)估此類藥物的PK/PD指數(shù)主要為AUC0～24/MIC。一般推薦日劑量分2次給藥方案。當(dāng)前35頁，總共59頁。4各類抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)當(dāng)前36頁，總共59頁。β-內(nèi)酰胺類此類藥物抗菌譜廣、活性強(qiáng)、毒性低且品種多，是臨床上常用的重要抗菌藥物。從PK/PD角度看，這類藥物多屬于典型的時(shí)間依賴性抗菌藥物，多數(shù)無或具有短的PAE，但碳青霉烯類例外。

藥效相關(guān)主要參數(shù)為游離抗菌藥物的%T>MIC（頭孢菌素類為60%～70%，青霉素類為40%～50%，碳青霉烯類為40%～50%）同一藥物對(duì)不同病原菌的%T>MIC靶值也有差異，如治療葡萄球菌感染所需的靶值通常低于革蘭陰性桿菌感染。多重耐藥菌或重癥感染時(shí)，這類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高%T>MIC，達(dá)到優(yōu)化治療的目的。當(dāng)前37頁，總共59頁。β-內(nèi)酰胺類：T>MIC0T>MICConcentrationTime(hours)MIC當(dāng)前38頁，總共59頁。β-內(nèi)酰胺類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達(dá)到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的β-內(nèi)酰胺類，對(duì)重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長(zhǎng)滴注時(shí)間當(dāng)前39頁，總共59頁。當(dāng)前40頁，總共59頁。美羅培南：延長(zhǎng)滴注時(shí)間治療多耐洋蔥伯克霍爾德菌Meropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645當(dāng)前41頁，總共59頁。AryunKimetal.,OptimalDosingofPiperacillin-TazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosaContinuousInfusion?PHARMACOTHERAPYVolume27,Number11,2007美國(guó)康涅狄格州Hartford醫(yī)院的研究結(jié)果背景：針對(duì)470株銅綠假單胞菌，比較哌拉西林他唑巴坦各種給藥方式的效果目的：計(jì)算達(dá)到50%T＞MIC*的可能性，研究最佳給藥方式當(dāng)前42頁，總共59頁。31.6%12.2%14天死亡率%P=0.04間斷輸注組：特治星3.375gq4h或q6h30分鐘輸注N=41延長(zhǎng)輸注組：特治星3.375gq8h4h輸注N=38ThomasP.Lodise,Jretal.,Piperacillin-TazobactamforPseudomonasaeruginosainfection:ClinicalImplicationsofanExtended-infusionDosingStrategy,ClinicalInfectiousDiseases2007;44:357-63美國(guó)紐約Albany醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果降低重癥患者死亡率192例銅綠假單胞菌感染患者當(dāng)前43頁，總共59頁。氨基糖苷類臨床上主要品種有慶大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷類和阿米卡星、異帕米星等半合成氨基糖苷類。氨基糖苷類抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)屬于濃度依賴性。預(yù)測(cè)療效的PK/PD指標(biāo)主要為Cmax/MIC（比值應(yīng)≥8～10）?？紤]到這類藥物的PK/PD特點(diǎn)和耳腎對(duì)氨基糖苷類藥物的攝取具有"飽和性"，氨基糖苷類藥物推薦的給藥方式多為每日劑量一次給予，在獲得抗菌作用所需的較高Cmax，同時(shí)又可減少毒性。當(dāng)前44頁，總共59頁。0Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximumplasmaconcentration一、氨基糖苷類：Cmax/MIC當(dāng)前45頁，總共59頁。Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Nicolauetal.AntimicrobAgentsChemother1995;39:650–655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD與TID給藥MIC當(dāng)前46頁，總共59頁。當(dāng)前47頁，總共59頁。大環(huán)內(nèi)酯類第一代是紅霉素及其酯類衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹紅霉素。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的PK/PD特點(diǎn)屬于時(shí)間依賴性。因藥物不同，PAE不同。以紅霉素為代表的部分大環(huán)內(nèi)酯類藥物屬于短PAE，且T1/2短的時(shí)間依賴性，%T>MIC為預(yù)測(cè)療效的PK/PD指數(shù)。這類藥物通常需要每日多次給藥；而克拉霉素及阿奇霉素具有長(zhǎng)PAE和長(zhǎng)T1/2，克拉霉素對(duì)葡萄球菌和鏈球菌的PAE為4～6h，預(yù)測(cè)療效的PK/PD指數(shù)為AUC0～24/MIC。

當(dāng)前48頁，總共59頁。喹諾酮類這類藥物的抗菌譜較廣，喹諾酮類屬于有一定PAE的濃度依賴性抗菌藥物，PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)為AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小與這類藥物治療感染的療效、細(xì)菌清除和防耐藥突變密切相關(guān)。一般對(duì)于革蘭陰性菌，AUC0～24/MIC≥125或Cmax/MIC≥8時(shí)，可獲得良好的臨床療效和殺菌效果，并可有效減少細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。治療革蘭陽性菌感染所需的AUC0～24/MIC靶值為30～40。近年來，在優(yōu)化喹諾酮類藥物療效的研究中，常需評(píng)價(jià)抗菌藥物在耐藥突變選擇窗中存在的時(shí)間百分比(TMSW)和MPC。與傳統(tǒng)PK/PD指數(shù)相比，TMSW和MPC在兼顧感染控制的同時(shí)，可顯示更有效地限制耐藥突變體選擇的能力。研究結(jié)果表明，TMSW<20%是預(yù)測(cè)防止出現(xiàn)耐藥的有效參數(shù)。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日劑量一次給藥的方式，而環(huán)丙沙星由于半衰期短，不良反應(yīng)有一定濃度依賴性，仍然采用每日劑量分2～3次給藥的方式。當(dāng)前49頁，總共59頁。0AUC/MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Areaundertheconcentration–timecurve喹諾酮類：AUC/MIC當(dāng)前50頁，總共59頁。Forrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081Patientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500>500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹諾酮:AUC/MIC與CAP治療反應(yīng)當(dāng)前51頁，總共59頁。Grant&Nicolau.AntibioticsforClinicians1999;3(Suppl.1):21–28AUC/MIC0100200300400188–37765–21224–14920–44Ciprofloxacin

750mgLevofloxacin

500mgGatifloxacin

400mgMoxifloxacin

400mg不同氟喹諾酮對(duì)肺炎球菌AUC/MIC當(dāng)前52頁，總共59頁。氟喹諾酮給藥方案優(yōu)化提高療效：推薦每日一次給藥Cmax/MIC8-1024-hAUC/MIC(AUIC)

G-:AUIC>100-125G+:AUIC>30-40防止耐藥Cmax>MPC爭(zhēng)取較高的

AUIC當(dāng)前53頁，總共59頁。四環(huán)素類是快速抑菌的廣譜抗菌藥物，通過抑制肽鏈延長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用。主要品種有四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。四環(huán)素類屬長(zhǎng)PAE的時(shí)間依賴性藥物，PK/PD參數(shù)是AUC0