型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代治療

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代治療當(dāng)前1頁，總共53頁。2型糖尿病的發(fā)生胰島素抵抗胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減2型糖尿病β細(xì)胞功能障礙Saltiel&OlefskyDiabetes1996;45:1661當(dāng)前2頁，總共53頁。胰島素的結(jié)構(gòu)21GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn151015PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSss當(dāng)前3頁，總共53頁。胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因MRNA前胰島素原(109個氨基酸)翻譯胰島素原(86個氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體胰蛋白酶、羧肽酶高爾基體酶C肽(31個氨基酸)胰島素原的降糖活性遠(yuǎn)低于胰島素，但是實際測定中很難區(qū)分。2型糖尿病胰島素原的水平過高而真正有降糖作用的胰島素并不充足。高爾基體當(dāng)前4頁，總共53頁。胰島素的分泌葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流當(dāng)前5頁，總共53頁。胰島素的代謝作用朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版35.當(dāng)前6頁，總共53頁。胰島素的非代謝作用DandonaP,etal.Circulation,2005,111:1448-1454當(dāng)前7頁，總共53頁。胰島素的分泌曲線

胰島素濃度（μu/mL)153045609012015018050100150200250非糖尿病肥胖者2型糖尿病正常人1型糖尿病0時間（小時）朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版35.當(dāng)前8頁，總共53頁。2型糖尿病致病機(jī)制

──胰島素分泌缺陷胰島素(分泌)缺陷對血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩第一階段：相對不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜Ω哐嵌匀詾椴蛔愕诙A段：絕對不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)胰島素分泌高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分鐘時間1997BackwellScienceLtd.當(dāng)前9頁，總共53頁。胰島素分泌波動小而不規(guī)則缺乏進(jìn)餐后第一時相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素原分泌在早期增加晚期胰島素的分泌缺乏2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn)當(dāng)前10頁，總共53頁。胰島素抵抗

─靶組織對循環(huán)胰島素反應(yīng)的降低葡萄糖胰島素分泌缺陷脂肪酸過度釋放葡萄糖攝取減少葡萄糖過度生成碳水化合物胰島素抵抗胰島素朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版35.當(dāng)前11頁，總共53頁。2型糖尿病的自然病程糖尿病病程（年）?2000國際糖尿病中心.版權(quán)所有胰島素抵抗胰島素水平空腹血糖β細(xì)胞衰竭餐后血糖可能發(fā)展成糖尿病血糖

(mg/dL)胰島功能（%）(11.1mmol/L)(7.0mmol/L)胰島素相對不足50100150200250300350050100150200250-10-5051015202530發(fā)病當(dāng)前12頁，總共53頁。

LeslieRDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制1997；131~156,胰島素敏感性

胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病

糖耐量低減

血糖代謝受損

正常糖代謝

2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制

─胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷當(dāng)前13頁，總共53頁。2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中

誰主沉?。恳葝u素抵抗β細(xì)胞衰退?當(dāng)前14頁，總共53頁。β細(xì)胞功能衰退─

2型糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的主驅(qū)動力BagustA,BealeS.QJM2003;96:281–8.8–10年內(nèi)飲食治療失敗5–7年內(nèi)飲食治療2–4年內(nèi)飲食治療失敗10年內(nèi)飲食治療未失敗6050403020100–15–10–50510β-細(xì)胞功能(HOMA

%B)診斷糖尿病的時間(年)緩慢減退階段~2%/年快速減退階段~18%/年當(dāng)前15頁，總共53頁。β細(xì)胞釋放胰島素的機(jī)制GGGGGLUT-2GG代謝ATPATP-K+通道通道關(guān)閉，K＋流出減少膜去極化Ca通道通道激活Ca2+內(nèi)流激活Ca-Ca調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶insulininsulininsulininsulininsulin胰島素釋放GCKβ-細(xì)胞當(dāng)前16頁，總共53頁。新的治療藥物層出不窮雙胍類動物胰島素純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲格列吡嗪格列美脲賴脯胰島素甘精胰島素門冬胰島素α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s當(dāng)前17頁，總共53頁。葡萄糖輸出胰島素抵抗雙胍類胰島素分泌磺脲類/

氯茴苯酸類

碳水化合物分解/吸收-糖苷酶抑制劑

胰島素抵抗噻唑烷二酮1KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl.1):S32–S40.2NattrassM&BaileyCJ.BaillieresBestPractResClinEndocrinolMetab1999;13:309–329.2型糖尿病的口服降糖藥當(dāng)前18頁，總共53頁。常見的口服降糖藥Downloadedfrombmjon11December2006當(dāng)前19頁，總共53頁?？傮w而言，降低血糖對β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可改善胰島素的分泌功能不同類型藥物對β細(xì)胞要求和保護(hù)

促泌劑（磺脲類、格列奈類）：增加分泌

增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）：作為奏效的前提可減輕

α-糖苷酶抑制劑：可減輕

胰島素：可保護(hù)

不同類型藥物對2型糖尿病患者β細(xì)胞分泌胰島素的要求和保護(hù)當(dāng)前20頁，總共53頁。口服藥的選擇原則療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用小）依從性（服藥的方便性）個體化（合理選擇病人）當(dāng)前21頁，總共53頁。胰島素促泌劑β細(xì)胞生成胰島素并儲存在分泌小體中ATPADP丙酮酸電壓門控鈣通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性SRK+相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前22頁，總共53頁。胰島素促泌劑

磺脲類

、瑞格列奈、那格列奈格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈D-苯丙氨酸甲苯磺丁脲格列吡嗪格列美脲OOONNHNHNH2NHOO那格列奈HOOHNOHNOSOOOOOHOHOOHNHNHNHNOCINOOSOOHNHNOSOOOSOOHNHNHNHN當(dāng)前23頁，總共53頁?；请孱惙诸惖谝淮请孱惣谆嵌‰澹璗olbutamide，D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide，優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide，達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide，美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone，糖適平)格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲類格列美脲(Glimepirde，亞莫利)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖當(dāng)前24頁，總共53頁。臨床常用的磺脲類口服降糖藥

藥物半期(h)峰值(h)作用時間(h)日劑量(mg)相對強(qiáng)度優(yōu)降糖（格列苯脲）2~4420~242.5~20150美吡噠（格列吡嗪）1~51~212~142.5~30100達(dá)美康（格列齊特）6~153~610~1540~32015糖適平（格列喹酮）1.52~34~615~120<1克糖利（格列波脲）1.52~38~1212.5~70.540亞莫利（格列美脲）93~5241~8180當(dāng)前25頁，總共53頁。去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結(jié)合位點(diǎn)Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點(diǎn)格列美脲─促進(jìn)胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與胰島β細(xì)胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結(jié)合KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90

當(dāng)前26頁，總共53頁。血漿內(nèi)結(jié)合有格列美脲的蛋白質(zhì)以游離形式存在的格列美脲格列美脲的作用機(jī)制

99%游離格列美脲1%游離格列美脲1%與細(xì)胞膜之SU受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，降低血糖結(jié)合快，解離快擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長Dataonfile當(dāng)前27頁，總共53頁。MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994;1191(2):267-77格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲

快8-9倍格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分鐘格列美脲格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)格列美脲

格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β-

細(xì)胞的解離動力學(xué)與受體快速結(jié)合、迅速解離快速起效、減少低血糖3H磺脲類與β-

細(xì)胞的結(jié)合動力學(xué)當(dāng)前28頁，總共53頁。生理性促胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血藥濃度*分離的人胰島格列美脲的生理性胰島素分泌依賴于血糖濃度水平DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41當(dāng)前29頁，總共53頁。有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項血糖指標(biāo)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究249例飲食不佳的2型糖尿病（FBG151-300mg/dL）患者隨機(jī)接受格列美脲（123例）或安慰劑（126例）治療22周餐后2小時血糖空腹血糖格列美脲1-8mgqd安慰劑A1C0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100A1C(%)血糖(mg/dL)格列美脲全面改善血糖水平A1C下降2.4%SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41當(dāng)前30頁，總共53頁。胰島素增敏劑

噻唑烷二酮（吡格列酮和羅格列酮）PPARRXRPPAR激活劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA視黃酸增強(qiáng)對胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放ArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.當(dāng)前31頁，總共53頁。噻唑烷二酮類β-細(xì)胞胰島素分泌？脂肪細(xì)胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細(xì)胞數(shù)目↓脂連素和TNF-α分泌(?)

?降糖機(jī)制：激活PPAR-γ減輕外周組織對胰島素的抵抗減少肝內(nèi)糖原異生促進(jìn)外周組織的葡萄糖攝取副作用：頭痛、乏力、腹瀉部分患者體重增加，加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前32頁，總共53頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---當(dāng)前33頁，總共53頁。寡糖拜唐蘋小腸細(xì)胞降糖機(jī)制：競爭性抑制-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低-糖苷酶抑制劑副作用：主要為胃腸道作用──排氣相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前34頁，總共53頁。雙胍類降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng)相關(guān)產(chǎn)品資料當(dāng)前35頁，總共53頁。生理性的胰島素分泌朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰島素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時間正常游離胰島素(平均)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐當(dāng)前36頁，總共53頁。符合生理需要的胰島素治療方案胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌

基礎(chǔ)＋餐時胰島素McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.胰島素水平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224當(dāng)前37頁，總共53頁。不同胰島素的藥效動力學(xué)時間（小時）特慢效胰島素鋅懸液4.03.02.01.0024201612840

0 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰島素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰島素胰島素泵持續(xù)皮下輸注當(dāng)前38頁，總共53頁。各種胰島素的作用時間時間（小時）相對胰島素作用正規(guī)胰島素，6-10hNPH（中效低精蛋白鋅胰島素）,10-20h門冬、賴脯、賴谷胰島素（短效／速效），4-6h甘精胰島素,24h246810121416182022240長效胰島素，16-20h當(dāng)前39頁，總共53頁。降糖藥的選擇:有效性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909–933.

3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585–618.

4RaptisSA&DimitriadisGD.JExpClinEndocrinol;2001;109(Suppl.2):S265–S287.=水平降低=水平升高=無明顯作用胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮對FPG/HbA1Ｃ的作用1對血漿胰島素的作用1,2對胰島素抵抗的作用3–對胰島素分泌的作用4有效性胰島素–降糖藥α-糖苷酶抑制劑–當(dāng)前40頁，總共53頁。降糖藥的選用：安全性與耐受性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2UKPDS.Lancet1998;352:837–853.3NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.=單一治療中不常見=治療相關(guān)的不良事件安全性和耐受性低血糖的危險性1,2體重增加1,2胃腸道副作用1乳酸性酸中毒1水腫3降糖藥α-糖苷酶抑制劑胰島素胰島素促泌劑雙胍類噻唑烷二酮當(dāng)前41頁，總共53頁。早期強(qiáng)化治療有利于糖尿病“逆轉(zhuǎn)”當(dāng)前42頁，總共53頁。胰島素治療的利與弊胰島素治療的益處：降低空腹及餐后高血糖減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解）改善外周組織的胰島素敏感性改善葡萄糖的氧化及貯存改善脂質(zhì)代謝異常減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化胰島素治療的主要副作用：

體重增加低血糖

當(dāng)前43頁，總共53頁。糖尿病的控制目標(biāo)《中國糖尿病防治指南》當(dāng)前44頁，總共53頁。血糖控制目標(biāo)ADAA1C<7%,但對于條件允許的個體，建議在沒有明顯低血糖的情況下，盡可能使A1C接近正常水平(<6%)EASD&IDF推薦目標(biāo)A1C<6.5%06EASD&ADA共識將A1C≥7%

作為2型糖尿病啟動治療或調(diào)整方案的判斷標(biāo)準(zhǔn)ADA.DiabetesCare.2004;27Suppl1:S15-34.IDF.GlobalguidelineforType2diabetes.2005.EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetMed.1999;16:716-30.DiabetesCare2006,29(8):1963-72當(dāng)前45頁，總共53頁。2型糖尿病的優(yōu)化血糖控制全面安全達(dá)標(biāo)：

空腹-餐后-空腹＋餐后-24h血糖譜＋糖化蛋白量：HbA1C<7%；質(zhì)：血糖波動最小血脂、血壓、體重、精神心理、生活質(zhì)量β細(xì)胞保護(hù)：不加速β細(xì)胞衰竭（基本要求）減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)：休息（胰島素＋增敏）促進(jìn)β細(xì)胞修復(fù)（GLP-1）降糖外益處：血管保護(hù)（調(diào)脂、抗炎、抗氧化）當(dāng)前46頁，總共53頁。2型糖尿病單藥治療的局限性單藥不是萬能作用環(huán)節(jié)單一降糖力度不足大劑量不良反應(yīng)風(fēng)險增加繼發(fā)性失效率磺酰脲類每年約10%二甲雙胍每年約10%當(dāng)前47頁，總共53頁。優(yōu)化血糖控制的策略：聯(lián)合治療胰島素磺脲類、格列奈類雙胍類噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制劑當(dāng)前48頁，總共53頁。UKPDS33:Lancet1998;352,837-853DeFronzoRA.Diabetes.37:667,1988.Sal