CYP2D6對美托洛爾給藥的影響

CYP2D6對美托洛爾給藥的影響報告人單位：無錫明慈醫(yī)院報告人：潘虹報告時間（2015年04月13日）2內(nèi)容摘要美托洛爾的藥代動力學(xué)概述美托洛爾代謝酶基因多態(tài)性CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾代謝的影響小結(jié)23美托洛爾藥代動力學(xué)特點：口服吸收迅速完全，血漿蛋白結(jié)合率較低，約為12%，在肝臟經(jīng)多條途徑代謝，主要以代謝物的形式經(jīng)腎排泄?？诜劳新鍫柎嬖谳^大個體差異，Cmax和AUC相差分別為8倍和10倍，t1/2為3-4h。臨床治療的血藥濃度差異大：

不同的個體血藥濃度可相差20倍，處方劑量范圍較大，使臨床個體化給藥的理想劑量很難把握，因此美托洛爾代謝多態(tài)性尤為得到重視。3美托洛爾的藥代動力學(xué)概述4翟曉艷，崔煒，張亞楠，等．國人ＣＹＰ２Ｄ６＊１０基因多態(tài)性研究[Ｄ]．石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，２０１０，３１（２）：１２８－１３１．美托洛爾主要在肝臟通過CYP2D6進行氧化代謝：

給藥劑量的10%的美托洛爾完全由CYP2D6進行羥基化作用代謝為α-羥基美托洛爾，而65%的美托洛爾則由CYP2D6脫甲基作用和其他酶的催化代謝為O-去甲基美托洛爾。美托洛爾代謝酶基因多態(tài)性4CYP2D6基因多態(tài)性是引起美托洛爾血藥濃度個體差異的關(guān)鍵因素5CYP2D6是人體中重要的藥物代謝酶，參與臨床近百種的藥物代謝過程目前已發(fā)現(xiàn)有70多個變異位點基因突變可以引起酶活性及數(shù)量的差異，從而造成人類對藥物的顯著個體差異美托洛爾代謝酶基因多態(tài)性6健康志愿者單服100mg酒石酸美托洛爾后美托洛爾的血藥濃度均值-時間曲線6CYP2D6的基因分型：第一組：CYP2D6*2W*10W第二組：CYP2D6*2H*10W第三組：CYP2D6*2M*10H第四組：CYP2D6*2M*10MCYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾代謝的影響7

美托洛爾在第3組和第4組志愿者的代謝過程與第1組志愿者相比明顯減慢CYP2D6*10位點的變異對于美托洛爾的體內(nèi)代謝有顯著影響7李芹，王睿，郭雅，等.中國人群CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾藥代動力學(xué)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13（7）：796-802.8CYP2D6的基因型按其對藥物的代謝作用，分為CC（野生型、強代謝型）CT（突變雜合子型、中等代謝型）TT（突變純合子型、弱代謝型）以下將從血壓下降值、HR下降值、藥物不良反應(yīng)、治療前后左室重量指數(shù)（LVMI）4個方面比較對美托洛爾代謝的影響CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾代謝的影響99注：PM：弱代謝型；IM：中等代謝型；EM：強代謝型組別n竇緩乏力頭暈頭痛惡心合計PM55222219IM36001113EM27010012表2不良反應(yīng)的發(fā)生情況不同的代謝類型人群對美托洛爾的代謝強度不同，導(dǎo)致所表現(xiàn)出的臨床效應(yīng)也不同俆承華，楊玉雯，曹蘅.β1腎上腺素受體與CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾抗高血壓治療的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011,16(12):1414-1418.10組別nLVSD(mm)LVDD(mm)PWT(mm)LVMI(mm)CC（快代謝型）治療前811.98±0.2854.88±1.3610.63±0.73137.63±9.69治療后811.3±0.66*53.5±1.5110.23±0.73123.65±11.87*CT（中代謝型）治療前811.86±0.7853.88±1.7311.13±0.58139.48±11.88治療后89.83±1.17*46.63±3.29*9.36±1.09*86.38±16.07*#TT（弱代謝型）治療前511.64±0.5946.63±3.29*10.68±0.44134.11±7.53治療后59.4±0.55*54.8±1.39.34±0.42*83.18±12.44*#常規(guī)治療組治療前1911.78±0.7654.21±2.2511.18±0.51133.64±5.25治療后1911.75±7.2553.84±1.9810.88±0.54129.64±8.03表3治療24周前后左室超聲各項指標注：*與同組治療前后比較P＜0.05，#與常規(guī)組治療比較P＜0.05美托洛爾的3個基因?qū)蛑委熃M治療后，LVMI較治療前均有顯著差異，其中CT型、TT型LVMI降低較常規(guī)治療組明顯（P＜0.05），而常規(guī)治療組治療前后LVMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），CT型與CC型、TT型與CC型組間亦有明顯差異（P＜0.05），CT型與TT型和CC型與常規(guī)治療組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。張峰，楊軍，魏曉東，等.CYP2D6基因多態(tài)性與美托洛爾基因?qū)蛑委煂Ω哐獕夯颊咦笫抑貥?gòu)影響的研究[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2014,37（1）：108-109.11CC組CT組TT組血藥濃度（ng/nl）25.6±13.3*19.2±11.4*87.6±21.4例數(shù)393021表4CYP2D6不同基因型患者美托洛爾的血藥濃度注：與TT組比較*組P＜0.01根據(jù)基因型分為3組：CC組（野生型、強代謝）、CT組（突變雜合子型、中等代謝）、TT組（突變純合子型、弱代謝型）47.5mg/d琥珀酸美托洛爾→4d后患者服用4h后測血藥濃度CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾代謝的影響劉圣杭，楊軍，張志國，等.原發(fā)性高血壓患者CYP2D6*10不同基因型的心率震蕩對美托洛爾的干預(yù)作用[M].康復(fù)論著,2014,23(2):23-2612小結(jié)12美托洛爾的代謝過程與CYP2D6的活性密切相關(guān)，CYP2D6基因的多態(tài)性是決定美托洛爾藥代動力學(xué)參數(shù)的關(guān)鍵因素CC（強代謝型）高血壓患者由于代謝能力強，導(dǎo)致血藥濃度偏低，在給予相同的劑量時降壓效果低于其他代謝型TT（弱代謝型）高血壓患者在相同給藥劑量時，不良反應(yīng)的發(fā)生率高于其他代謝型暫未發(fā)現(xiàn)美托洛爾給藥劑量預(yù)測模型，如能建立相關(guān)劑量預(yù)測模型，將對臨床產(chǎn)生重要指導(dǎo)意義13參考文獻：[1]李芹，王睿，郭雅，等.中國人群CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾藥代動力學(xué)的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，13（7）：796-802.[2]俆承華，楊玉雯，曹蘅.β1腎上腺素受體與CYP2D6基因多態(tài)性對美托洛爾抗高血壓治療的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011,16(12):1414-1418.[3]張峰，楊軍，魏曉東，等.CYP2D6