丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎

（優(yōu)選）丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎當前1頁，總共38頁。別名Non-Anon-Bhepatitisvirusinfectionwithglomerularnephritis；Non-Anon-Bhepatitisvirusinfectionwithglomerulonephritis；非甲非乙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎；非甲非乙型肝炎病毒感染與腎小球性腎炎當前2頁，總共38頁。類別腎內科/繼發(fā)性腎臟疾病/肝臟疾病引起的腎損害當前3頁，總共38頁。ICD號N16.0*當前4頁，總共38頁。概述丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是一單鏈RNA病毒，首先發(fā)現(xiàn)于1989年，現(xiàn)估計全球約有100×106感染者，主要經血制品傳播及使用靜脈毒品傳播。近10年對HCV感染與腎小球疾患間的關系認識逐漸增多，現(xiàn)認為HCV相關的腎損害主要包括：冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(cryoglobulinemicMPGN)，非冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemicMPGN)以及膜性腎病(membranousnephropathy，MN)。當前5頁，總共38頁。流行病學HCV呈世界不平衡性分布，南歐、中東、南美和部分亞洲國家人群抗-HCV陽性率較高，西歐、北美和澳大利亞人群抗-HCV陽性率較低。據估計，目前全世界至少有1億HCV攜帶者，每年新發(fā)病例在美國和西歐各為17萬，日本為35萬，并有上升趨勢。我國1992～1995年全國30個省、市、自治區(qū)調查結果為丙肝流行率3.2%，其中遼寧省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰區(qū)集中在15歲以上年齡段。丙型病毒性肝炎相關腎炎的發(fā)病情況應與HCV相一致。當前6頁，總共38頁。流行病學丙型病毒性肝炎的傳染源是病人和無癥狀病毒攜帶者，攜帶HCV的供全血與供血漿人員的傳染源作用尤其重要。HCV的傳播途徑主要有以下幾方面：

1.經血傳播HCV主要經血液或血液制品傳播。輸血后HCV感染率國內外報告差異較大，可能與血源、輸血量、人群HCV攜帶率等因素有關。HCV經血液制品傳播也屢見不鮮。我國曾發(fā)生因單采血漿回輸紅細胞過程中，血液交叉污染引起HCV的傳播及輸入美國進口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴發(fā)。當前7頁，總共38頁。流行病學經常暴露血液者，如血友病患者、婦產科、外科醫(yī)生、手術者、胸外手術體外循環(huán)患者、腎移植血液透析患者及腫瘤患者，輸入大量庫血或多次輸血均極易感染丙型肝炎。靜脈毒癮者亦是HCV感染的高危人群。據云南昆明441名藥癮者分析，抗-HCV陽性率為60.54%。

2.性接觸傳播關于丙型肝炎的性接觸傳播說法不盡相同，但比較傾向性的意見仍認為HCV的性接觸傳播不容忽視。

3.母嬰傳播HCV的母嬰傳播及其傳播率一直有爭議，各家報道有很大差異。當前8頁，總共38頁。流行病學由于HCV極易發(fā)生變異，因此分析母嬰HCV序列同源性有助于確定HCV的母嬰傳播。Honda等通過對3對HCVRNA陽性母嬰HCV的cDNA序列分析發(fā)現(xiàn)，同源性分別為95.8%、97.7%和94.0%，顯著高于23名對照者(非家庭成員)同一基因片段序列的同源性。一般認為HCV的母嬰傳播率較低(＜10%)。

4.家庭內接觸傳播雖然經血傳播是丙型肝炎最有效的傳播方式，但至少15%～30%散發(fā)性丙型肝炎病人無經血或腸道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)HCVRNA陽性，提示性接觸及日常生活接觸可能傳播HCV，但機率較低。當前9頁，總共38頁。病因HCV與冷球蛋白血癥的相關聯(lián)系最早報道于1990年，最近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證據，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關的冷球蛋白血癥性MPGN于1994年首先報道，后用針對特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細血管壁及系膜區(qū)測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測到HCV抗原。當前10頁，總共38頁。病因現(xiàn)認為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復合物介導所致，HCV抗原抗體免疫復合物沉積于內皮下及系膜，激活補體而繼發(fā)細胞增殖及炎癥細胞浸潤。但HCV抗原是否獨立于冷球蛋白而介導腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：

Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產生的單克隆免疫球蛋白；Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgGFc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風濕因子活性；Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。當前11頁，總共38頁。病因約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。

2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機制上的作用則尚有爭論。

3.膜性腎病少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補體多正常，冷球蛋白及類風濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關性蛋白。當前12頁，總共38頁。發(fā)病機制病因：

HCV與冷球蛋白血癥的相關聯(lián)系最早報道于1990年，最近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證據，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關的冷球蛋白血癥性MPGN于1994年首先報道，后用針對特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細血管壁及系膜區(qū)測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測到HCV抗原。當前13頁，總共38頁。發(fā)病機制現(xiàn)認為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復合物介導所致，HCV抗原抗體免疫復合物沉積于內皮下及系膜，激活補體而繼發(fā)細胞增殖及炎癥細胞浸潤。但HCV抗原是否獨立于冷球蛋白而介導腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：

Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產生的單克隆免疫球蛋白；Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgGFc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風濕因子活性；Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。當前14頁，總共38頁。發(fā)病機制約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。

2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機制上的作用則尚有爭論。

3.膜性腎病少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補體多正常，冷球蛋白及類風濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關性蛋白。當前15頁，總共38頁。臨床表現(xiàn)

1.丙型肝炎的臨床表現(xiàn)本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。臨床表現(xiàn)一般較乙型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項ALT升高，長期持續(xù)不降或反復波動，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續(xù)時間較短。但也有病情較重，臨床難與乙型肝炎區(qū)別。丙型肝炎病毒感染較乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據觀察40%～50%發(fā)展成為慢性肝炎，25%發(fā)展成為肝硬化，余為自限性經過。當前16頁，總共38頁。臨床表現(xiàn)急性丙型肝炎發(fā)展成慢性者多為無黃疸型，ALT長期波動不降，血清抗-HCV持續(xù)高滴度陽性。因此，臨床上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般丙型肝炎臨床表現(xiàn)較輕，但亦可見重型肝炎的發(fā)生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

2.HCV冷球蛋白血癥性腎炎的表現(xiàn)冷球蛋白血癥為系統(tǒng)性血管炎病變，HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者可有多種非特異性臨床表現(xiàn)，如紫癜、關節(jié)痛、周圍神經病變、低補體血癥等。腎臟表現(xiàn)包括：

當前17頁，總共38頁。臨床表現(xiàn)血尿、蛋白尿(多在腎病綜合征范圍內)、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全，約25%患者腎病綜合征為最初表現(xiàn)。常有輕度轉氨酶升高，一些患者轉氨酶正常，而且可無急性肝炎病史。當前18頁，總共38頁。實驗室檢查

1.尿液檢查可出現(xiàn)血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。且多為腎病綜合征范圍內蛋白尿。急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現(xiàn)前尿膽紅素及尿膽原可陽性。

2.血液檢查白細胞總數(shù)正?；蛏缘?，分類計數(shù)中性粒細胞可減少，淋巴細胞相對增多。伴腎功能不全時，可見尿素氮、肌酐升高及低補體血癥。

3.肝功能試驗對有急性肝炎癥狀者可進行以下檢查：

(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐天升高，多在1～2周內達高峰。當前19頁，總共38頁。實驗室檢查

(2)血清酶測定：血清丙氨酸轉氨酶(ALT)在黃疸出現(xiàn)之前開始上升，在病極期達峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時ALT可反復波動，重型肝炎在膽紅素急劇上升時ALT反而下降，稱為“酶疸分離”，這是病情重篤之征象。谷草轉氨酶(AST)約4/5存在于細胞線粒體(ASTm)、1/5在細胞液(ASTs)中，線粒體損傷時，血清AST明顯升高，反映肝細胞病變的嚴重性。在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病變持續(xù)活動時ALT/AST比例接近1，肝硬化時AST增高常較ALT顯著。當前20頁，總共38頁。實驗室檢查ALT、AST除在病毒性肝炎活動期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時亦可升高，應注意鑒別。血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿脂酶(ChE)、r谷氨酰轉肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠不及轉氨酶。血清堿性磷酸酶(ALP)在肝內外膽管梗阻、肝占位性病變時可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細胞損害時可增高，可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關。當前21頁，總共38頁。實驗室檢查酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病后，rGT增高表示病變仍活動，肝衰竭時肝細胞微粒體嚴重損壞，rGT合成減少，血rGT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗：低蛋白(A1b)血癥是肝臟疾病的一個重要指標，低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學指標。血清前A1b因其半衰期僅1.9天，故在肝實質損害時，變化更為敏感，下降幅度與肝細胞損害程度相一致，其變化機制與Alb相似。①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動性)時可有短期低、中度升高，AFP的增高標志肝細胞的再生活躍，在有廣泛肝細胞壞死的病人中，AFP增高可能預后較好。當前22頁，總共38頁。實驗室檢查病人出現(xiàn)極高的血清AFP水平，以肝細胞性肝癌可能性最大。②血氨測定：重型肝炎肝衰竭時不能將氨合成為尿素排泄；肝硬化門一體側支循環(huán)良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發(fā)生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原時原時間(Pt)及活動度(PTA)：肝病時相關凝血因子合成減少，可引起Pt延長，Pt延長程度標志著肝細胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關凝血因子半壽期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。當前23頁，總共38頁。實驗室檢查重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預示預后不良。Pt延長也可見于先天性凝血因子缺陷者，彌漫性血管內凝血時及維生素k缺乏者等情況，應注意鑒別。

(5)脂質代謝有關試驗：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時明顯降低，有人認為TC＜2.6mmol/L時預后甚差。血清三酰甘油(TG)在肝細胞損傷和肝內外阻塞性黃疸時可增高。

4.肝纖維化的血清學診斷慢性肝病時細胞外基質(ECM)的形成與基質的降解失衡，致ECM過度沉積而形成纖維化。當前24頁，總共38頁。實驗室檢查檢測血清中的基質成分、其降解產物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標志物。當前25頁，總共38頁。其他輔助檢查冷球蛋白血癥性MPGN患者病理類似原發(fā)性Ⅰ型MPGN，但可見較密集的巨噬細胞浸潤，腎小球毛細血管腔內可見透明血栓，電鏡下見致密沉積物呈指紋樣結構。少數(shù)患者病理可為原發(fā)性Ⅲ型MPGN樣改變。腎活檢見單核細胞浸潤及腎小球大量免疫復合物沉積。當前26頁，總共38頁。診斷丙型肝炎的血清學檢查僅在最近才漸完善，但是丙型肝炎與冷球蛋白血癥腎小球腎炎有關。除自身免疫性活動性肝炎外，冷球蛋白和循環(huán)免疫復合物可在各種急性、慢性肝臟疾病中出現(xiàn)，除常見的紫癜、虛弱、關節(jié)痛、肝炎、腎炎、以及血管炎可出現(xiàn)在混合型冷球蛋白血癥中之外，丙肝抗原血癥也是常見的。在混合型冷球蛋白血癥中，腎損患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性，冷沉淀物陽性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉積在腎小球。當前27頁，總共38頁。診斷一名39歲丙型肝炎抗體陽性的婦女，有濫用藥物史，表現(xiàn)為虛弱、紫癜、關節(jié)痛、顏面及雙下肢水腫，此病員有腎性蛋白尿，腎功能喪失，混合性冷球蛋白血癥。因而，本病臨床表現(xiàn)并無特異性。目前對與丙型肝炎相關的腎炎尚無統(tǒng)一診斷標準。該病的診斷，除符合丙型肝炎的診斷外，在臨床上確診應具備以下四條：

1.有蛋白尿或血尿。

2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性。

3.肯定有冷球蛋白和免疫復合物存在，即冷沉淀物陽性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體。當前28頁，總共38頁。診斷

4.腎活檢示嚴重單核細胞浸潤及大量腎小球免疫復合物沉積，因HCV-RNA免疫沉積物不一定定位沉積在腎小球，故腎活檢也可呈陰性。腎活檢證實為腎小球腎炎，并可除外其他繼發(fā)性腎小球疾病。鑒于我國為肝病高流行區(qū)，且HBV與HCV常重疊感染。由于HCV與HBV有相似的傳播途徑，因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的，但更多見的是在HBV持續(xù)性感染的基礎上又感染了HCV。為避免漏診，在腎小球腎炎病人中，應常規(guī)做HBV與HCV兩種抗原的檢查。當前29頁，總共38頁。鑒別診斷HCV相關腎炎需與其他病因如乙肝相關腎相關腎炎、冷球蛋白所致腎炎、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相鑒別。當前30頁，總共38頁。治療

1.一般治療HCV腎損害的治療與其他表現(xiàn)為蛋白尿性腎小球疾患的治療相似，包括低鹽飲食、適量優(yōu)質蛋白飲食；有高血壓時應積極控制高血壓及高膽固醇血癥，應予硝苯地平(nifedipine，心痛定)0.25～0.5mg/(kg·次)，3～4次/d次；必要時應予血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑減輕蛋白尿，可給ACEI類藥物口服治療，如卡托普利(captopril，巰甲丙脯酸)1～2mg/(kg·d)，2～3次/d。

2.抗病毒治療HCV腎損害的特異性治療包括干擾素α及利巴韋林的抗病毒治療。當前31頁，總共38頁。治療大量報道已證實干擾素α(IFN-α)對HCV腎損害的療效。在14例伴或不伴冷球蛋白血癥的HCVMPGN患者，干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射，每周3次，治療6～12個月后約50%患者血清HCVRNA陰性，尿蛋白下降60%。而在另一前瞻性研究中，60%HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者在干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射，每周3次，治療6個月后HCVRNA陰性，冷球蛋白滴度下降，腎功能改善。但均發(fā)現(xiàn)停止干擾素α(IFN-α)治療后大多數(shù)患者會有病毒血癥、冷球蛋白血癥及腎臟病的復發(fā)。當前32頁，總共38頁。治療對常規(guī)劑量干擾素α(IFN-α)治療失敗的患者，更大劑量的干擾素α(IFN-α)治療可能有效。有報道1例HCVMPGN患者予干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射，每周3次，6個月后無反應，將干擾素α(IFN-α)劑量增至1000萬U皮下注射，每周2次，再續(xù)以1000萬U皮下注射，每周3次，使用6周后，出現(xiàn)HCVRNA及冷球蛋白陰性，腎臟病變緩解。延長干擾素α(IFN-α)療程至18個月已證實對HCV肝臟病變有益，可致肝臟組織學活動度降低，轉氨酶持續(xù)正常，但在HCV腎損害中尚未有評價。當前33頁，總共38頁。治療干擾素α(IFN-α)的主要副作為流感性癥狀、失眠及不適感，在某些HCV感染患者干擾素α(IFN-α)可能誘導或加重腎臟病變，使用干擾素α(IFN-α)時應注意對某些患者的腎損害。目前對HCV腎損害患者，干擾素α(IFN-α)300萬U皮下注射，每周3次，使用至少12個月的療程認為是標準治療方案。延長至18個月的治療方案也有嘗試。

3.對急性重癥HCV腎損害患者(如出現(xiàn)急性腎功能衰竭、神經病變)的治療應先使用血漿置換聯(lián)合免疫抑制治療，以去除循環(huán)冷球蛋白及阻止新的抗體生成。當前34頁，總共38頁。治