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轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素主講人:組員:轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第1頁轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第2頁胰島素和諾貝爾獎1921年,加拿大醫(yī)生班廷(Banting)和他助手從狗胰腺中提取胰島素。1922年第一次使用從牛胰腺中提取出來胰島素并應(yīng)用于治療糖尿病,1923年,班廷被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,從發(fā)覺到獲獎,時間不到兩年,創(chuàng)造了諾獎史上“前無古人、后無來者”最短統(tǒng)計。
英國生物化學(xué)家桑格在1955年將胰島素氨基酸序列完整地定序出來,取得了1958年諾貝爾化學(xué)獎。中國在1965年完成了結(jié)晶牛胰島素人工合成。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第3頁研究目標(biāo)及意義中國當(dāng)前糖尿病患者數(shù)達(dá)1.14億,全球1/3。糖尿病病因是胰島素分泌缺點或其生物作用受損,所以最慣用治療方法就是以注射胰島素方式補(bǔ)充人體內(nèi)胰島素。一開始胰島素都是從狗、豬、牛等家畜胰腺中提取而得,不過,每噸動物胰腺中能提取胰島素不到5克,產(chǎn)量太低。人工合成胰島素略微緩解全世界緊迫需求,不過價格依然高昂,普通人無力負(fù)擔(dān)。怎樣批量、廉價生產(chǎn)胰島素?方法就是“轉(zhuǎn)基因”。將人類胰島素基因?qū)爰?xì)菌(或真菌)中,如大腸桿菌或酵母菌,然后大量繁殖細(xì)菌,搜集細(xì)菌所分泌“人胰島素”。因為細(xì)菌繁殖呈指數(shù)級增加,一個轉(zhuǎn)基因細(xì)菌在短短幾小時后就能產(chǎn)生上百萬后代,這意味著人們能夠以很低成本取得幾乎無限量人胰島素。經(jīng)過該項技術(shù)全球大多數(shù)糖尿病人才得到了很好胰島素治療。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第4頁胰島素結(jié)構(gòu)胰島素含有三對二硫鍵,其中兩對二硫鍵在A鏈和B鏈之間形成,另一對二硫鍵在A鏈上。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第5頁合成方法長久以來,人們已開發(fā)了各種大腸桿菌工程菌,但含有代表性和實用型構(gòu)建方案主要有以下三種。AB鏈分別表示法兩種工程菌分別合成β-半乳糖苷酶—人胰島素A鏈、β-半乳糖苷酶—人胰島素B鏈兩種融合蛋白。以2:1分子比混合后進(jìn)行體外化學(xué)折疊。人胰島素原表示法將人胰島素原逆轉(zhuǎn)錄DNA(cDNA)編碼序列克隆在β-半乳糖苷酶基因下游,胰島素原能形整天然空間構(gòu)象,為3對二硫鍵正確配對提供了良好條件,使得體外折疊率高達(dá)80%以上。AB鏈同時表示法將人胰島素A鏈和B鏈編碼序列拼接在一起,然后組裝在大腸桿菌β—半乳糖苷酶基因下游。采取對應(yīng)裂解方法取得A鏈和B鏈肽段,最終經(jīng)過體外化學(xué)折疊制備含有活性重組人胰島素。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第6頁最新研究結(jié)果第三代胰島素速效胰島素:新型超短效胰島素,吸收和起效時間更加快,患者不再受到“提前30分鐘”制約,使用胰島素愈加靈活方便,大大降低了漏用或重復(fù)用藥潛在風(fēng)險。長期有效胰島素:就是經(jīng)過對人胰島素加工和修飾,使其穩(wěn)定、遲緩發(fā)揮作用,從而實現(xiàn)“打一針,管一天”治療效果。而且和既往精蛋白結(jié)合胰島素相比,含有作用時間更長、療效更穩(wěn)定優(yōu)點。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第7頁國際市場供不應(yīng)求即使轉(zhuǎn)基因技術(shù)長久、廣泛使用已經(jīng)使胰島素價格降得非常低,不過因為患者需要天天注射,所以需求量非常大,依舊有供不應(yīng)求趨勢。中國一位普通糖尿病患者,一個月使用胰島素需要花費幾百元。
全球已確診糖尿病人總數(shù)有3.2億人,按百分比推算,國際市場胰島素原料藥年需求量約在120~130噸。但實際上,全球胰島素總產(chǎn)量只有40噸左右,可見這一市場增加空間十分巨大。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第8頁發(fā)展前景為了深入提升胰島素產(chǎn)量,降低胰島素價格,現(xiàn)在將人胰島素基因轉(zhuǎn)入植物中技術(shù)正在被開發(fā)。加拿大SembioSys生物工程企業(yè)利用北美洲普遍栽培高產(chǎn)油料作物——紅花作為轉(zhuǎn)基因植物“平臺”,成功生產(chǎn)出“紅花子起源人胰島素”(代號SBS-1000),其藥代動力學(xué)與藥效學(xué)試驗結(jié)果與美國禮來利用大腸桿菌表述胰島素基因生產(chǎn)重組DNA人胰島素基本一樣。理論上,每公頃紅花田可生產(chǎn)出1千克人胰島素原料藥。
受到SembioSys企業(yè)鼓舞,加拿大渥太華大學(xué)生物技術(shù)研究中心科研人員也利用另兩種高產(chǎn)作物——煙草和水稻植株生產(chǎn)出了一個名為“胰島素樣生長因子”(ILGF)新型降血糖藥品。據(jù)稱,ILGF降糖效果甚至優(yōu)于常規(guī)口服降糖藥。假如ILGF能經(jīng)過臨床試驗并成功上市,或?qū)⒊蔀榍熬翱善趪H醫(yī)藥市場暢銷產(chǎn)品。轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講座第9頁參考文件酵母表示基因工程產(chǎn)物不均一性分析及其對策王洪海,高卜渝-《中國科學(xué):化學(xué)》-1994-被引量:42畢赤酵母高效電轉(zhuǎn)化方法探討張艷,楊清武,呂鳳林-《中國修復(fù)重建外科雜志》--被引量:15胰島素原基礎(chǔ)和臨床研究駱天紅-《國際內(nèi)分泌代謝雜志》-1995-被引量:15人胰島素原類似物(BKRA)基因合成與表示房德興,王永山-《中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報》-1998-被引量:12單鏈胰島素前體在酵母中分泌表示及其轉(zhuǎn)變成人胰島素朱尚權(quán),徐明華,許英鎬,...-《中國科學(xué):生命科學(xué)》-1997-被引量:10人胰島素原類似物(BKRA)基因三聯(lián)體構(gòu)建與表示房德興,周宗安,翟春生,...-《藥品生物技術(shù)》-1999-被引量:10重組單鏈胰島素連接肽與其生物功效關(guān)系黃一丁,梁鎮(zhèn)和,馮佑民-《中國科學(xué):》--被引量:7轉(zhuǎn)基因技術(shù)生產(chǎn)胰島素專家講
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