藥效學(xué)影響因素詳解演示文稿

藥效學(xué)影響因素詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共59頁。（優(yōu)選）藥效學(xué)影響因素當(dāng)前2頁，總共59頁。興奮（excitation）：使機體原有功能水平↑Excitation(興奮)isanincreaseofthefunctioncausedbyadrug.抑制（inhibition）：使機體原有功能水平↓Inhibition(抑制)isadecreaseofthefunctioncausedbyadrug.當(dāng)前3頁，總共59頁。指藥物在適當(dāng)劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。形成原因：1）藥物在體內(nèi)的分布不均2）組織器官的結(jié)構(gòu)不同3）生化功能差異意義：1）藥物分類依據(jù)2）臨床選藥基礎(chǔ)藥物作用的選擇性（selectivity）:當(dāng)前4頁，總共59頁。Note:

Selectivityisdifferentfromspecificity.Forexample,atropine(阿托品)blocks（阻斷）M-Rspecifically,butithaseffectsonheart,smoothmuscle,eyeandglands.選擇性不同與特異性，例如，阿托品特異性阻斷M-R，但卻可影響心臟、平滑肌、眼和腺體。

當(dāng)前5頁，總共59頁。二治療效果（therapeuticeffect）1、對因治療：消除致病因素

Etiologicaltreatmentaimstoeradicate(消除)thepathogenic(致病的)factors2、對癥治療：改善癥狀

Symptomatictreatmentaimstoreduce(減輕)orimprove(改善)thesymptoms.當(dāng)前6頁，總共59頁。三不良反應(yīng)（adversereaction）1、副作用（sidereaction）在治療量產(chǎn)生的與治療目的無關(guān)的作用。

Sidereactionisunconcerned(無關(guān))withthetherapeutic(治療的)aimandoccurs(出現(xiàn))attherapeuticdose(劑量).當(dāng)前7頁，總共59頁。特點（properties）1)治療量產(chǎn)生(occursattherapeuticdose.)2)不嚴重

(

notserious)3)與治療作用可以互相轉(zhuǎn)化

(canbetransitedtotherapeuticeffect)4)可預(yù)知(canbeforecasted)當(dāng)前8頁，總共59頁。松馳平滑肌擴瞳阿托品(atropine)治療作用副作用緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底副作用治療作用當(dāng)前9頁，總共59頁。2、毒性反應(yīng)（toxicreaction）用藥量過大或用藥時間過長引起的危害性反應(yīng)。1）急性毒性（acutetoxicity）Itoccursimmediatelyandfrequentlydamages(損害)thecirculation(循環(huán)),respiratory(呼吸)andnervous(神經(jīng))system（系統(tǒng)）.當(dāng)前10頁，總共59頁。2）慢性毒性(chronictoxicity)Itcommonlydamages(損害)liver(肝),kidney(腎),bonemarrow(骨髓)andendocrine(內(nèi)分泌)system.Carcinogenesis(致癌),teratogenesis(致畸)andmutagenesis(致突變)alsobelongtothechronictoxicity.Theyarealsocalledpotential(潛在)toxicity.當(dāng)前11頁，總共59頁。3、后遺效應(yīng)（residualeffect）血藥濃度降至有效濃度以下時殘存的效應(yīng)。4、停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）：回躍反應(yīng)（reboundreaction）：突然停藥后原有疾病加劇。當(dāng)前12頁，總共59頁。5、變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）

過敏反應(yīng)（hypersensitivereaction）1）與劑量無關(guān)(unconcernedwithdose)2）因藥而異，因人而異(varyfromdrugtodrugandpersontoperson)當(dāng)前13頁，總共59頁。6、特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）：由于先天遺傳異常所致的對某些藥物高敏。Patientswithgenetic(遺傳的)enzymedefects(缺陷),suchasglucose-6-phosphatedehydrogenase(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)deficiency(缺乏).Thedeficiencywillresultinhaemolysis(溶血)ifanoxidant(氧化劑)drug,e.g.aspirin(阿司匹林),istaken.當(dāng)前14頁，總共59頁?！?藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系Dose-effectrelationship一劑量（dose/dosage）極量：臨床允許使用的最大劑量。有一次極量或一日極量。即用藥的份量。按藥物的效應(yīng)由小到大，把劑量分為幾種。當(dāng)前15頁，總共59頁。劑量作用強度最小有效量常用量（治療量）極量最小中毒量最小致死量當(dāng)前16頁，總共59頁。二量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定的范圍內(nèi)藥理效應(yīng)與劑量成正比。量效關(guān)系常用量-效曲線（dose-effectcurve，D-E曲線）表示。（一）量反應(yīng)的量效曲線量反應(yīng)（gradedresponse）:藥理效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。如血壓(bloodpressure)等。當(dāng)前17頁，總共59頁。量反應(yīng)量效曲線的特點（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效應(yīng)的量隨劑量而變化的情況2、效應(yīng)可用實測值或最大效應(yīng)百分數(shù)表示3、劑量為橫坐標時，量效曲線呈長尾S形，以對數(shù)劑量為橫坐標時，為對稱S形。4、可通過測定藥物的效價強度和效能來評價藥效。當(dāng)前18頁，總共59頁。LogCEEC長尾S型曲線對稱S型曲線100%50%Emax圖3-1藥物作用的量效關(guān)系曲線（A）（B）當(dāng)前19頁，總共59頁。曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）效能(efficacy)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)半最大效應(yīng)濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E當(dāng)前20頁，總共59頁。最小有效量（minimaleffectivedose）最低有效濃度

（minimaleffectiveconcentration）閾劑量或閾濃度

（thresholddoseorconcentration）能夠引起效應(yīng)的最小藥量或最低藥物濃度。當(dāng)前21頁，總共59頁。最大效應(yīng)（maximaleffect,Emax）效能(efficacy)隨著藥物劑量的增加，藥物效應(yīng)增強，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加劑量而效應(yīng)不再增強，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)。

Efficacy(效能)referstothemaximalresponseproducedbydrug.Itdependsondrug’sintrinsicactivity(內(nèi)在活性).當(dāng)前22頁，總共59頁。半最大效應(yīng)濃度（concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50）引起50%最大效應(yīng)的藥物濃度。TheEC50istheconcentrationproducing50%ofthemaximalresponse.Thus,thelowertheEC50,themorepotentthedrug.當(dāng)前23頁，總共59頁。效價強度（potency）能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量。(即等效劑量比)

Potencymeanstherelativeconcentrationsordosesofdrugsatwhichtheequaleffectisproduced.Thelowertheconcentrationordose,thehigherthepotency.Potencyisrelatedtotheaffinity(親和力)ofdrug.當(dāng)前24頁，總共59頁。劑量每日尿排鈉量mmol效價強度：氫氯噻嗪>呋噻米效能：呋噻米>氫氯噻嗪氫氯噻嗪呋噻米當(dāng)前25頁，總共59頁。圖3-2各種利尿藥的效價強度和最大效應(yīng)比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪當(dāng)前26頁，總共59頁。（二）質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）藥理效應(yīng)以陽性或陰性，全或無（all-or-none）的方式表示，如死亡或生存，驚厥或不驚厥。當(dāng)前27頁，總共59頁。質(zhì)反應(yīng)量-效曲線的特點(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效應(yīng)的性質(zhì)隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應(yīng)從無到有。2、觀察各劑量組中某效應(yīng)出現(xiàn)的百分率（頻數(shù)）3、求得所測指標的中值劑量（median

dose），進行藥效及安全性評價。當(dāng)前28頁，總共59頁。圖3-3質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線當(dāng)前29頁，總共59頁。質(zhì)反應(yīng)的量-效曲線當(dāng)前30頁，總共59頁。半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.當(dāng)前31頁，總共59頁。反應(yīng)數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)當(dāng)前32頁，總共59頁。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）引起50%實驗動物死亡的藥物劑量LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.當(dāng)前33頁，總共59頁。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.TI＝LD50ED50﹥3藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。當(dāng)前34頁，總共59頁。ED50LD50對數(shù)劑量效應(yīng)A藥ED曲線A藥LD曲線B藥ED曲線B藥LD曲線A藥與B藥的TI相等。但是否同樣安全呢？當(dāng)前35頁，總共59頁?？煽堪踩禂?shù)（certainsafetyfactor,CSF)

CSF=LD1/ED99

>1安全范圍：ED95

~LD5

之間的距離結(jié)論：TI評價藥物安全性不完全可靠對數(shù)劑量效應(yīng)A藥ED曲線A藥LD曲線當(dāng)前36頁，總共59頁。圖3-4藥物效應(yīng)和毒性的量效曲線當(dāng)前37頁，總共59頁。(三)量效曲線的意義

(significanceofdose-effectcurve)1、評價藥效：

半數(shù)有效量（ED50）

效能（efficacy）

效價強度（potency）2、評價藥物的安全性半數(shù)致死量（LD50）

治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）可靠安全系數(shù)（certainsafetyfactor,CSF）當(dāng)前38頁，總共59頁?！?藥物與受體（drug＆receptor）一受體（receptor）1、定義（definition）受體是一類介導(dǎo)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能與特異性配體結(jié)合，并產(chǎn)生效應(yīng)。Areceptorisaspecificproteinmoleculethatisusuallylocatedinthecellmembrane.Endogenousorexogenousligandsbindtothereceptors,therebycausingactivationorinactivationofthecellandasubsequentcellularresponse.

當(dāng)前39頁，總共59頁。配體（ligands）內(nèi)源性配體(endogenousligands)神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)激素（hormones）自體活性物質(zhì)（autocoid）外源性配體（exogenousligands）:drug當(dāng)前40頁，總共59頁。Neurotransmittersarechemicalsthatarereleasedfromnerveterminals,diffuseacrossthesynapticcleft,andbindtopre-orpostsynapticreceptors.Hormonesarechemicalsthat,afterreleasedintothebloodstreamfromspecializedcells,canactatneighbouringordistantcells.當(dāng)前41頁，總共59頁。Inmanycasesthereismorethanonereceptorforeachmessenger,sothatthemessengeroftenhasdifferentpharmacologicalspecificityanddifferentfunctionsaccordingtowhereitbinds(e.g.adrenaline.)Receptornumberandresponsivenesstomessengerscanbemodulated.當(dāng)前42頁，總共59頁。2、受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結(jié)構(gòu)要求高飽和性（saturability）：數(shù)目有限可逆性（reversibility）：結(jié)合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應(yīng)不同當(dāng)前43頁，總共59頁。二受體與藥物相互作用Drug-receptorinteractions藥物與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)需要二個條件：1）親和力（affinity）；2）內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α）(一)親和力與效價強度(affinity＆potency)親和力（affinity）即藥物與受體結(jié)合的能力，反映藥物的效價強度，親和力大，效價強度高。當(dāng)前44頁，總共59頁。D＋RDR-----→Ek1k2根據(jù)受體占領(lǐng)學(xué)說，藥物與受體的相互作用可用以下公式表示：平衡時的解離常數(shù)為KDKD＝k2k1＝〔D〕〔R〕〔DR〕當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時，效應(yīng)達最大值Emax，當(dāng)50%受體與藥物結(jié)合時，KD

＝〔D〕當(dāng)前45頁，總共59頁。

KD表示藥物與受體的親和力，單位為摩爾，其意義是引起最大效應(yīng)的一半時（即50%受體被占領(lǐng)）所需的藥物劑量。KD越大，藥物與受體的親和力越小。Theaffinity(親和力)isdefinedbythedissociationconstant(解離常數(shù))whichisgiventhesymbolKD.ThehighertheKD,thelowertheaffinity.當(dāng)前46頁，總共59頁。親和力指數(shù)（pD2）(affinityindex)pD2＝－lgKDInthisway,KDcanbeexpressedwithoutusingmolunits.pD2andaffinityareindirectratio(呈正比).在量效曲線上，親和力指數(shù)是產(chǎn)生50%最大效應(yīng)所對應(yīng)的濃度的負對數(shù)。KD的負對數(shù)稱為親和力指數(shù)，其值與親和力成正比。當(dāng)前47頁，總共59頁。（二）內(nèi)在活性與效能（intrinsicactivity＆efficacy）內(nèi)在活性（intrinsicactivity）藥物與受體結(jié)合后激動受體的能力。內(nèi)在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。當(dāng)兩藥親和力相等時，其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。當(dāng)前48頁，總共59頁。-lgCE(%)pD2abc親和力：a＝b=c內(nèi)在活性：a﹥b﹥c當(dāng)前49頁，總共59頁。-lgCE(%)10050xyzpD2xpD2ypD2z親和力：x﹥y﹥z內(nèi)在活性：x=y=z當(dāng)前50頁，總共59頁。三作用于受體的藥物分類classificationofdrugsactingonthereceptor（一）激動藥（agonist）完全激動藥（fullagonist）具有高親和力和高內(nèi)在活性（α＝1）Fullagonistshavehighaffinityandhighefficacy（i.e.=1）.Theyareabletoproduceamaximalresponsewhentheyoccupyonlyasmallpercentageofthereceptors.當(dāng)前51頁，總共59頁。部分激動藥（partialagonist）具有高親和力和較低的內(nèi)在活性（0﹤α﹤1）Partialagonistshavehighaffinityandlowerintrinsicactivity(0﹤α﹤1

).Theycannotbringaboutthesamemaximumresponseasfullagonists,eveniftheiraffinityforthereceptoristhesame.當(dāng)前52頁，總共59頁。(二)拮抗藥（antagonist）具有較強的親和力而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。Antagonistsbindtoreceptorsbutdonotactivatethem