第五章藥物制劑的穩(wěn)定性演示文稿

第五章藥物制劑的穩(wěn)定性演示文稿當前1頁，總共85頁。優(yōu)選第五章藥物制劑的穩(wěn)定性當前2頁，總共85頁。第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎第三節(jié)制劑中藥物的化學穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內(nèi)容當前3頁，總共85頁。§5.1概述（1）化學穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學穩(wěn)定性（4）藥效學穩(wěn)定性（5）毒理學穩(wěn)定性當前4頁，總共85頁。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應造成經(jīng)濟損失

保證產(chǎn)品質(zhì)量，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料合理地進行劑型設計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益當前5頁，總共85頁。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。當前6頁，總共85頁。第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎反應級數(shù)多數(shù)藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理（一）零級反應C=C0

–k0t-dC/dt=k01952年應用于藥物穩(wěn)定性考察當前7頁，總共85頁。1.反應級數(shù)

（二）一級反應-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二級反應當前8頁，總共85頁?；瘜W動力學基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時所需時間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時間當前9頁，總共85頁。獲得預期結(jié)果的辦法：精心設計實驗對實驗數(shù)據(jù)進行正確的處理

化學動力學參數(shù)（如反應級數(shù)n、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理。當前10頁，總共85頁。第三節(jié)

制劑中藥物的化學穩(wěn)定性降解反應水解氧化其他異構(gòu)化聚合脫羧主要途徑當前11頁，總共85頁。一.水解1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉p68當前12頁，總共85頁。2.酰胺類藥物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰脲和內(nèi)酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。當前13頁，總共85頁。（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效當前14頁，總共85頁。（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素-內(nèi)酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為-氨芐青霉酰胺酸。NH2當前15頁，總共85頁。頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉當前16頁，總共85頁。頭孢菌素類藥物-內(nèi)酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉當前17頁，總共85頁。二.氧化藥物的氧化過程與化學結(jié)構(gòu)有關酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。當前18頁，總共85頁。1.酚類藥物當前19頁，總共85頁。維生素C（抗壞血酸）2.烯醇類去氫抗壞血酸當前20頁，總共85頁。維生素C的氧化當前21頁，總共85頁。維C的氧化當前22頁，總共85頁。5.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林當前23頁，總共85頁。鹽酸異丙嗪噻嗪類鹽酸氯丙嗪冬眠靈

23當前24頁，總共85頁。當前25頁，總共85頁。三.其他反應1.異構(gòu)化（光學異構(gòu)、幾何異構(gòu)）光學異構(gòu)(opticalisomerization)：可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。當前26頁，總共85頁。制劑中藥物的化學降解途徑水解酯類、酰胺類、糖苷類氧化酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物其他異構(gòu)化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用當前27頁，總共85頁。影響制劑中藥物降解的因素pH值酸堿催化溶劑離子強度表面活性劑基質(zhì)或賦形劑一、處方因素當前28頁，總共85頁。1.pH對藥物氧化的影響pH值的調(diào)節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿當前29頁，總共85頁。2.廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見廣義酸\堿催化考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系當前30頁，總共85頁。3.溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數(shù)介電常數(shù)；溶劑=時的速度常數(shù)離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對1/作圖,直線斜率將？在處方中采用低的溶劑將?藥物離子與進攻離子電荷相反，采取低的溶劑?當前31頁，總共85頁。4.離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數(shù)；k0——溶液無限稀(=0)以lgk對μ1/2

作圖得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,，k相反電荷,，k當前32頁，總共85頁。5.表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。如苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30℃時t1/2增加到1150min（不加時則為64min）但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。當前33頁，總共85頁。6.處方中基質(zhì)或賦形劑的影響聚氧乙二醇能促進氫化可的松分解，有效期6個月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。當前34頁，總共85頁。潤滑劑pH每小時產(chǎn)生的水楊酸mg數(shù)硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響當前35頁，總共85頁。影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑離子強度（μ）溶劑廣義酸堿催化pH（一）處方因素處方中的輔料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

0當前36頁，總共85頁。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產(chǎn)品當前37頁，總共85頁。（1）溫度的影響Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2~4倍。溫度對于反應速度常數(shù)的影響，Arrhenius方程當前38頁，總共85頁。2.溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測（熟練掌握：根據(jù)Arrhenius方程計算活化能E）

lnA(熟練掌握，p73)當前39頁，總共85頁。具體實驗方法設計好實驗溫度與取樣時間樣品放入不同溫度恒溫水浴定時取樣測濃度或含量求各T下不同t時藥物濃度C對t作圖得反應級數(shù)由斜率求各溫度速度常數(shù)求出活化能E當前40頁，總共85頁。例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表.將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃時的k值和t0.9由Arrhenius方程計算活化能E(熟練掌握，p73)當前41頁，總共85頁。t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248當前42頁，總共85頁。將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA當前43頁，總共85頁。（1）溫度的影響解決方法有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設計合適的劑型生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產(chǎn)品要低溫貯存。

當前44頁，總共85頁。（2）光線的影響光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無關。易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。硝普鈉：強效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對光極為敏感，陽光下照射10min分解15.5%，顏色開始變化，同時pH，室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4h。有人認為是由于硝普鈉水溶液經(jīng)光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進一步分解，最后產(chǎn)物是有毒的氫氰酸及普魯士藍、NO2-、NO3-等。當前45頁，總共85頁。氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法:避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙當前46頁，總共85頁。（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅(qū)出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝當前47頁，總共85頁。抗氧劑（antioxidants)強還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用當前48頁，總共85頁?？寡鮿┓肿邮剑ńY(jié)構(gòu)式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑當前49頁，總共85頁。維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.02當前50頁，總共85頁。（4）金屬離子的影響來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質(zhì)量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。阿司匹林片劑的制備當前51頁，總共85頁。（5）濕度和水分的影響水分是化學反應的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化來源：原輔料、空氣、用具當前52頁，總共85頁。（5）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時粉末溶化。當前53頁，總共85頁。解決方法控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝加入吸濕劑當前54頁，總共85頁。（6）包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性解決方法：選擇適當包裝材料當前55頁，總共85頁?？偨Y(jié)：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子空氣濕度與水分光線溫度外界因素包裝材料微生物當前56頁，總共85頁。藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝1.制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。當前57頁，總共85頁。2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。5.采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機制成包衣片.當前58頁，總共85頁。（二）制成難溶性鹽

例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。當前59頁，總共85頁。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法（p77）穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)通過試驗，建立藥品有效期。當前60頁，總共85頁。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：

生產(chǎn)規(guī)模（大）、生產(chǎn)工藝（穩(wěn)定）質(zhì)量標準包裝分析方法、分析指標穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。（藥物穩(wěn)定性研究內(nèi)容）（掌握，p77）當前61頁，總共85頁。一、藥物穩(wěn)定性試驗方法（掌握，p77）影響因素試驗1加速試驗(acceleratedtesting)2長期試驗3☆高溫試驗☆高濕度試驗☆強光照射試驗經(jīng)典恒溫法4也稱為強化試驗（stresstesting）

當前62頁，總共85頁。1.影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物供試品可以用一批原料藥。當前63頁，總共85頁。1.影響因素試驗1.高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。當前64頁，總共85頁。2.高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度905%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對濕度755%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液當前65頁，總共85頁。5.強光照射試驗

供試品開口放置，照度為4500500Lx放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）當前66頁，總共85頁。光照強度簡稱：照度單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫為lx。定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。當前67頁，總共85頁。2.加速試驗加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常條件下進行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置6個月。當前68頁，總共85頁。試驗樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）試驗條件：一般制劑

402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包裝：252℃；6010%RH考查時間：1、2、3、6個月2.加速試驗當前69頁，總共85頁。3.長期試驗試驗樣品：三批、市售包裝試驗條件：一般252℃；60±5%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH考查時間：3、6、9、12、18、24、36個月

當前70頁，總共85頁。穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)，如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質(zhì)。當前71頁，總共85頁。滴眼劑如為澄清液，應考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、有關物質(zhì)，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關物質(zhì)?；鞈覄┬誀睢⒑?、再懸性、顆粒細度、有關物質(zhì)。當前72頁，總共85頁。酊劑

性狀、含量、有關物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質(zhì)。計量吸入氣霧劑容器嚴密性、含量、有關物質(zhì)、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關物質(zhì)。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質(zhì)、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關物質(zhì)、釋放度。搽劑性狀、含量、有關物質(zhì)。當前73頁，總共85頁。（1）經(jīng)典恒溫法k=Ae-E/RT1.預試驗確定實驗溫度和取樣時間

2.測定各溫度各時間點藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對t作圖，求kT。

4.以k對1/T作圖，求回歸方程，求出E。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應速率常數(shù)t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.藥物穩(wěn)定性的加速試驗研究方法當前74頁，總共85頁。例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數(shù)，結(jié)果見下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃時的k值和t0.9當前75頁，總共85頁。將上述數(shù)據(jù)（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年當前76頁，總共85頁。四、熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術(shù)

DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法,它比DTA反應靈敏、重現(xiàn)性好、分辨率高而較準確。當前77頁，總共85頁。

頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無水碳酸鈉(S)等堿性物質(zhì)。先將頭孢環(huán)己烯胺及各