注射劑的制備專家講座

一、注射劑車間設計與生產(chǎn)管理

注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分普通生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。普通生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求生產(chǎn)或輔助房間，普通定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求生產(chǎn)房間。普通要求為1萬級或100級?？刂茀^(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對濕度45%～65%。亮度不應低于300Lx，噪聲不得超出80分貝。注射劑的制備專家講座第1頁

內(nèi)部結(jié)構(gòu)室內(nèi)墻壁要平直，無縫隙，無死角，無顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應全部嵌入夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級潔凈室不宜設置地漏。要求較高潔凈室采取空調(diào)，不設計窗戶。門要求光滑，關(guān)閉嚴密。開啟方向朝潔凈度高房間，門框應無門檻。注射劑的制備專家講座第2頁

二、注射劑容器和處理方法(一)注射劑容器種類和式樣注射劑容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成安瓿或其它式樣容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。

安瓿式樣當前采取有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾個規(guī)格。

當前國內(nèi)要求用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。注射劑的制備專家講座第3頁(二)安瓿質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性關(guān)系

若玻璃容器含有過多游離堿將增高注射pH值。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類注射液時往往滅菌后或長久貯存時發(fā)生“小白點”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。注射劑的制備專家講座第4頁如耐熱性能差則在熔封或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。玻璃安瓿清潔度不良，尤其是粘著于瓶壁麻點或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差異大安瓿，不利于機械自動化生產(chǎn)，如頸絲粗細相差過大，在灌封機上灌封時就會產(chǎn)生玻屑或封口不嚴產(chǎn)生毛細孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象。注射劑的制備專家講座第5頁玻璃容器要求(1)安瓿玻璃應無色透明，方便檢驗澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；(2)應含有低膨脹系數(shù)，以耐受洗滌和滅菌過程中所產(chǎn)生熱沖擊，使在生產(chǎn)過程中不易冷爆破裂；(3)要有足夠物理強度以耐受當熱壓滅菌時所產(chǎn)生較高壓力差，并防止在生產(chǎn)、裝運和保留過程中所造成破損；(4)應含有高度化學穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤簆H，不易被注射液所侵蝕；(5)熔點較低，易于熔封；(6)不得有氣泡、麻點及砂粒。注射劑的制備專家講座第6頁安瓿依據(jù)它們組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性玻璃，化學穩(wěn)定性很好，作為pH靠近中性或弱酸性注射劑容器。含鋇玻璃耐堿性能好，可作堿性較強注射劑容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少許氧化鋯中性玻璃，含有更高化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。除玻璃組成外，安瓿制法、貯藏、退火等技術(shù)條件，也在一定程度上影響安瓿質(zhì)量。注射劑的制備專家講座第7頁(三)安瓿檢驗

普通必須經(jīng)過物理和化學檢驗。物理檢驗：主要檢驗安瓿外觀、尺寸、應力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，詳細要求及檢驗方法，可參考中華人民共和國國家標準(安瓿)?；瘜W檢驗：玻璃容器耐酸性、耐堿性檢驗和中性檢驗。裝藥試驗：當安瓿材料變更時，理化性能檢驗雖合格，需作裝藥試驗，證實無影響方能應用。注射劑的制備專家講座第8頁(四)安瓿切割與圓口

手工切割適于小量生產(chǎn)，采取安瓿切割板，按要求長度調(diào)好砂石和檔板之間距離，采取半拉半撳動作折斷瓶頸。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。圓口完成后拍出安瓿內(nèi)玻屑，貯存時不得重壓。注射劑的制備專家講座第9頁

(五)安瓿洗滌

安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。普通使用離子交換水，質(zhì)量較差安瓿須用0.5%醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動機內(nèi)進行。蒸瓶目標是使瓶內(nèi)灰塵和附著砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，輕易洗滌潔凈，同時也是一個化學處理，讓玻璃表面硅酸鹽水解，微量游離堿和金屬離子溶解，使安瓿化學穩(wěn)定性提升。安瓿洗滌方法普通有甩水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。注射劑的制備專家講座第10頁(六)安瓿干燥或滅菌

安瓿洗滌后，普通要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌安瓿則須用180℃干熱滅菌一個半小時。大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采取隧道式烘箱，采取適當輻射原件組成遠紅外干燥裝置，溫度可達250～350℃，普通350℃經(jīng)5分鐘，能到達安瓿滅菌目標。滅菌好空安瓿存放柜應有凈化空氣保護，安瓿存放時間不應超出24小時。注射劑的制備專家講座第11頁

三、注射液配制與濾過(一)注射液配制

1.原輔料質(zhì)量要求與投料計算供注射用原料藥，必須符合《中國藥典》要求各項雜質(zhì)檢驗與含量程度。醫(yī)療上確實需要，必須將普通藥用原料進行精制，使之符合注射原料標準，并經(jīng)相關(guān)部門同意后方可使用?；钚蕴恳褂冕槃┯锰俊Ｗ⑸鋭┑闹苽鋵＜抑v座第12頁

在配制前，應先將原料按處方要求計算其用量，假如注射劑在滅菌后含量有下降時，應酌情增加投料量。在稱量計算時，如原料含有結(jié)晶水應注意換算，在計算處方時應將附加劑用量一起算出，然后分別準確稱量。稱量時應兩人查對。注射劑的制備專家講座第13頁

2.配制用具選擇與處理大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可通蒸汽加熱也可通冷水冷卻。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要馬上刷洗潔凈，玻璃容器可加入少許硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再依法洗凈。注射劑的制備專家講座第14頁

3.配制方法

配液方式有兩種，一個是將原料加入所需溶劑中一次配成所需濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好可用此法。另外還有全部原料藥品加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小雜質(zhì)在濃配時能夠濾過除去。配制所用注射用水其貯存時間不得超出12小時。注射劑的制備專家講座第15頁對于不易濾清藥液可加0.1%～0.3%活性炭或經(jīng)過鋪有炭層布氏漏斗。但使用活性炭時要注意其對藥品吸附作用，要經(jīng)過加炭前后藥品含量改變，確定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用較強，在堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用注射劑的制備專家講座第16頁配制油性注射液普通先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進行配制。注射劑的制備專家講座第17頁

2.濾器種類與選擇(1)垂熔玻璃濾器用硬質(zhì)中性玻璃細粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和垂熔玻璃濾棒三種。依據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號。垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前預濾。型號選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。注射劑的制備專家講座第18頁微孔濾膜微孔濾膜在注射劑應用較多，慣用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔濾膜[5]等。①微孔濾膜性能測定；通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定普通用氣泡法，每種濾膜都有特定氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值函數(shù)，是推進空氣經(jīng)過被液體飽和膜濾器所需壓力。在未達此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當壓力不停增加到達克服濾膜上較大孔中液體表面張力時，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來，這個壓力值就是氣泡點。經(jīng)過試驗測定氣泡點，能夠算出薄膜孔徑大小。注射劑的制備專家講座第19頁微孔濾膜測試方法：將微孔濾膜濕潤后裝在過濾器中，并在濾膜上覆蓋一層水，從濾過器下端通入氮氣。當壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開始有連續(xù)氣泡逸出時，此壓力值即為該濾膜氣泡點。流速測定：常在一定壓力下，以一定面積濾膜濾過一定體積水求得。另外對于用于除菌濾過濾膜，還應測定其截留細菌能力。注射劑的制備專家講座第20頁微孔濾膜②微孔濾膜物理化學性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定，在125℃以上就逐步分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜在260℃高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適合用于藥品水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳氫化合物或非極性液體。它不適合用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適合用于強酸和強堿。聚四氟乙烯濾膜，強酸強堿及各種有機溶劑對它均無影響。注射劑的制備專家講座第21頁

濾過裝置(1)高位靜壓濾過裝置(3)加壓濾過裝置：(2)減壓濾過裝置注射劑的制備專家講座第22頁減壓濾過裝置注射劑的制備專家講座第23頁加壓濾過裝置注射劑的制備專家講座第24頁

四、注射液灌封(一)手工灌封注射劑的制備專家講座第25頁

(二)機械灌封①移動齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。四個動作次序進行，且必須協(xié)調(diào)，這主要經(jīng)過主軸上側(cè)凸輪和灌注凸輪來實現(xiàn)。注射劑的制備專家講座第26頁注射劑的制備專家講座第27頁

(三)通氣問題慣用有氮氣和二氧化碳，高純度氮可不經(jīng)處理，純度差氮氣可先經(jīng)過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液注射劑的制備專家講座第28頁純度差氮氣緩沖瓶硫酸堿性焦性沒食子酸1%高錳酸鉀安瓿注射劑的制備專家講座第29頁二氧化碳濃硫酸硫酸銅溶液1%高錳酸鉀溶液50%甘油溶液安瓿注射劑的制備專家講座第30頁

五、注射劑滅菌和檢漏(一)注射劑滅菌對熱不穩(wěn)定產(chǎn)品，在避菌條件很好情況下生產(chǎn)注射劑，普通1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可依據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證。注射劑從配制到滅菌，必須在要求時間內(nèi)完成(普通12小時)。凡能耐熱產(chǎn)品，宜采取115℃30分鐘滅菌。注射劑的制備專家講座第31頁

(二)檢漏檢漏用一個滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌后，稍開鍋門，從進水管，放進冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐步降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當真空度到達85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停頓抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢驗，剔去帶色漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱馬上于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣毛細孔進入而被檢出注射劑的制備專家講座第32頁

六、注射劑質(zhì)量檢驗(一)澄明度檢驗白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是因為割口灌封不妥所造成。我國對澄明度檢驗要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢驗判斷標準要求。國內(nèi)生產(chǎn)BY-1型澄明度檢測儀能夠用于澄明度檢驗，并可調(diào)整照度，使用方便。注射劑的制備專家講座第33頁

(二)熱原檢驗熱原檢驗當前各國藥典法定方法仍為家兔法。選取家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原反應和人是相同。鱟試驗法：鑒于家兔法費時較長，操作繁瑣，發(fā)展了體外熱原試驗法即鱟試驗法，其原理是利用鱟(Limuspolyphemus)變形細胞溶解物(amebecytelysate)與內(nèi)毒素之間凝集反應。注射劑的制備專家講座第34頁

鱟試驗法鱟試劑(普通0.1～0.2ml)供試品(普通0.1～0.2ml)37C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果注射劑的制備專家講座第35頁

(三)無菌檢驗

任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量樣品進行無菌試驗，以確保制品滅菌質(zhì)量。經(jīng)過無菌操作制備成品更應注意無菌檢驗結(jié)果。注射劑的制備專家講座第36頁

(四)降壓物質(zhì)檢驗有些注射劑品種如生物制品要求檢驗降壓物質(zhì)，以貓為試驗動物。注射劑的制備專家講座第37頁

八、注射劑舉例(一)鹽酸普魯卡因注射液(procainehydrochlorideinjection)

處方0.5%2%鹽酸普魯卡因5.0g20.0g

氯化鈉8.0g4.0g0.1mol/L鹽酸適量適量注射用水加到1000ml1000ml

制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。

作用與用途

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導麻醉。注解(1)本品為酯類藥品故易水解。影響本品穩(wěn)定性原因及處理方法參看第五章相關(guān)部分。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。

(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。

(3)極少數(shù)病人對本品有過敏反應，故用藥前問詢病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25%普魯卡因溶液0.1ml)。注射劑的制備專家講座第38頁制法取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)整pH，再加水至足量，攪勻過濾分裝于中性玻璃容器中用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。作用與用途

本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導麻醉。注射劑的制備專家講座第39頁注解(1)本品為酯類藥品故易水解。確保本品穩(wěn)定性關(guān)鍵是調(diào)整pH，本品pH應控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。

(2)氯化鈉用于調(diào)整等滲，試驗表明還有穩(wěn)定本品作用。未加氯化鈉處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉僅分解0.4%。

(3)極少數(shù)病人對本品有過敏反應，故用藥前問詢病