急性髓系白血病的治療進(jìn)展

急性髓系白血病治療進(jìn)展急性髓系白血病的治療進(jìn)展第1頁(yè)定義又稱(chēng)急性非淋巴細(xì)胞白血病，是粒、紅、單核、巨核細(xì)胞等髓系細(xì)胞惡性增殖性疾病。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第2頁(yè)FAB分類(lèi)

－－AL診療標(biāo)準(zhǔn)除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類(lèi)是診療急性白血病主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包含原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）百分比。骨髓穿刺原、幼紅細(xì)胞≥50％ANC原、幼紅細(xì)胞＜50％ANC原始細(xì)胞≥30％NEC原始細(xì)胞＜30％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始細(xì)胞＜30％ANC原始細(xì)胞≥30％ANCANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢急性髓系白血病的治療進(jìn)展第3頁(yè)FAB分類(lèi)

－－AML分型標(biāo)準(zhǔn)M0（急性髓細(xì)胞白血病微小分化型）原始細(xì)胞≥90％（NEC），核仁顯著，無(wú)嗜天青顆粒及Auer小體，類(lèi)似ALL-2型；髓過(guò)氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽(yáng)性＜3%，CD33或CD13等髓系標(biāo)志可呈（+）；通常淋巴系抗原為（—），但有時(shí)CD7+、TdT+；電鏡MPO陽(yáng)性。M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）未分化原粒細(xì)胞（I型+II型）≥90％（NEC），細(xì)胞為過(guò)氧化物酶染色（+）≥3%；急性髓系白血病的治療進(jìn)展第4頁(yè)M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）原粒細(xì)胞（I型+II型）占30%～89%（NEC），單核細(xì)胞＜20%，其它粒細(xì)胞＞10%。M3（急性早幼粒細(xì)胞白血?。?/p>

骨髓中以多顆粒早幼粒細(xì)胞為主，這類(lèi)細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥30%。M4（急性粒-單核細(xì)胞白血病）

骨髓中原始細(xì)胞占非紅系細(xì)胞30%以上，各階段粒細(xì)胞占30%～＜80%，各階段單核細(xì)胞＞20%。

M4Eo：除M4各特點(diǎn)外，嗜酸性粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞中≥5%。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第5頁(yè)M5（急性單核細(xì)胞白血?。┕撬柙瓎魏?、幼單核≥30%（NEC）。假如原單核細(xì)胞（I型+II型）≥80%為M5a，＜80%為M5b。M6（急性紅白血?。┕撬柚杏准t細(xì)胞≥50%，非紅系細(xì)胞中原始細(xì)胞（I型+II型）≥30%。M7（急性巨核細(xì)胞白血病）

骨髓中原始巨核細(xì)胞≥30%。CD41，CD61，CD42陽(yáng)性。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第6頁(yè)

1.血或骨髓原始粒（或單核）細(xì)胞≥20%，可診療AML。

2.當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞學(xué)異常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常時(shí)，即使原始細(xì)胞<20％，也應(yīng)診療AML。

3.伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血AML及治療相關(guān)性AML和MDS，分別單獨(dú)劃分為獨(dú)立亞類(lèi)。

WHO分類(lèi)－－AML診療標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)算原始細(xì)胞百分比時(shí)，除原始粒細(xì)胞外，急性原始單核細(xì)胞/單核細(xì)胞白血病和急性/慢性粒單核細(xì)胞白血病中原始單核細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞，以及急性巨核白血病中原始巨核細(xì)胞應(yīng)視為“原始細(xì)胞”。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第7頁(yè)WHO分類(lèi)

——AML亞型WHO將AML分為4個(gè)亞型：①含有特定細(xì)胞遺傳學(xué)異常AML；②含有多系病態(tài)造血AML；③治療相關(guān)AML和MDS；④不另做分類(lèi)AML急性髓系白血病的治療進(jìn)展第8頁(yè)伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML

AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO)

AML伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII)

APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 急性髓系白血病的治療進(jìn)展第9頁(yè)伴有多系發(fā)育異常AML

繼發(fā)于MDS或MDS/MPD

無(wú)先期MDS或MDS/MPD，但髓系2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常細(xì)胞最少占該系50%治療相關(guān)性AML和MDS

烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（一些可為淋巴細(xì)胞型） 其它急性髓系白血病的治療進(jìn)展第10頁(yè)不另作分類(lèi)AML

微分化AML(M0)

無(wú)成熟跡象AML(M1)

有成熟跡象AML(M2)

急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)

急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)

急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b)

急性巨核細(xì)胞白血病(M7)

急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)

急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化 粒細(xì)胞肉瘤 非單一系別急性白血病急性髓系白血病的治療進(jìn)展第11頁(yè)白血病細(xì)胞起源系確實(shí)定

細(xì)胞化學(xué)染色依然是常規(guī)方法，比如髓性過(guò)氧化酶（POX）、非特異性酯酶（NSE）及其氟化鈉抑制試驗(yàn)等。細(xì)胞免疫表型測(cè)定是確定其起源主要依據(jù)，通常采取流式細(xì)胞儀，CD34、CD117、CD13、D33、CD15、CD41和CD61陽(yáng)性應(yīng)該是髓系細(xì)胞金指標(biāo)。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第12頁(yè)細(xì)胞遺傳學(xué)檢驗(yàn)時(shí)WHO分類(lèi)亞型主要內(nèi)容

主要方法有染色體檢驗(yàn)、逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）以及熒光原位雜交（FISH）等。鑒于基因診療在WHO分型中主要性，提議對(duì)初診患者常規(guī)作染色體檢驗(yàn)，對(duì)含有特定染色體異?；颊叨〞r(shí)復(fù)查染色體、RT-PCR或FISH異?；虮硎?，以指導(dǎo)治療。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第13頁(yè)有多系發(fā)育異常、有先期MDS史或先期治療史者應(yīng)否包含在AML分型之內(nèi)？

嚴(yán)重多系發(fā)育異常是指兩系或兩系以上細(xì)胞有發(fā)育異常特征，已經(jīng)證實(shí)有這么表現(xiàn)AML預(yù)后不良。與這類(lèi)似，由MDS轉(zhuǎn)化而來(lái)AML預(yù)后也差。繼發(fā)于烷化劑治療治療相關(guān)白血病顯著不一樣于原發(fā)性急性白血病，它們伴有特征性細(xì)胞遺傳學(xué)異常[3q-,-5,5q-,-7,7q-,+8,+9,11q-,12p-,-18,-19,20q-,+21,t(1;7),t(2;11)以及復(fù)雜核型異常]，預(yù)后不良，并經(jīng)常表現(xiàn)為多系發(fā)育異常，或先期有增生低下?tīng)顟B(tài)伴有類(lèi)似于MDS多系發(fā)育異常。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第14頁(yè)類(lèi)似細(xì)胞遺傳學(xué)異常也常見(jiàn)于無(wú)先期治療史MDS或原發(fā)性急性白血病，尤其是老年患者，提醒全部這些疾病反應(yīng)著相同基因損傷，后者能夠是環(huán)境原因造成，或是醫(yī)源性。

急性白血病診療時(shí)有多系發(fā)育異常，有MDS史或者先期烷化劑治療史，均為不良預(yù)后原因，可能反應(yīng)著共同發(fā)病機(jī)制。所以認(rèn)為多系病態(tài)造血、MDS病史以及烷化劑治療史應(yīng)納入AML分型。 急性髓系白血病的治療進(jìn)展第15頁(yè)成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國(guó)診療指南（）（一）病史采集及主要體征?年紀(jì)?以前有沒(méi)有血液病史[主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等]?是否為治療相關(guān)性（包含腫瘤放療、化療）?有沒(méi)有主要臟器功效不全（主要指心、肝、腎功效等）?有沒(méi)有髓外浸潤(rùn)[主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤]急性髓系白血病的治療進(jìn)展第16頁(yè)（二）試驗(yàn)室檢驗(yàn)?血常規(guī)、血生化、出凝血檢驗(yàn)?骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包含細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）?免疫分型?細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)[染色體核型分析、熒光原位雜交（FISH）]?分子學(xué)檢測(cè)初級(jí)檢驗(yàn)：PML-RARα、AML1-ETO、CBFβ-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突變，這些檢驗(yàn)是急性髓系白血?。ˋML）分型和危險(xiǎn)度分組基礎(chǔ)。次級(jí)檢驗(yàn)：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（包含SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），這些檢驗(yàn)對(duì)于AML預(yù)后判斷及治療藥品選擇含有一定指導(dǎo)意義。?有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）患者能夠行HLA配型急性髓系白血病的治療進(jìn)展第17頁(yè)表1

急性髓系白血病患者預(yù)后危險(xiǎn)度分級(jí)急性髓系白血病的治療進(jìn)展第18頁(yè)

AML不良預(yù)后原因：

?年紀(jì)≥60歲?以前有MDS或MPN病史?治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML?高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC≥100×109/L）?合并CNSL?伴有預(yù)后差染色體核型或分子遺傳學(xué)標(biāo)志?誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未達(dá)完全緩解（CR）急性髓系白血病的治療進(jìn)展第19頁(yè)治療（一）年紀(jì)<60歲AML患者1．誘導(dǎo)緩解治療：1）（Ara-C）100~200mg·m-2·d-1×7d去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg·m-2·d-1×3d或柔紅霉素（DNR）60~90mg·m-2·d-1×3d。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第20頁(yè)2、含中大劑量Ara-C誘導(dǎo)治療方案：①蒽環(huán)類(lèi)藥品（包含IDA、DNR等）聯(lián)合中大劑量Ara-C：蒽環(huán)類(lèi)藥品為3d用藥，劑量同下述化療藥品推薦使用劑量；Ara-C用量為1.0~2.0g/m2，每12h1次，第1、3、5天或第1~5天。②含中劑量Ara-CHAD方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m-2·d-1×7d，DNR40mg·m-2·d-1×3d，Ara-C前4天為100mg·m-2·d-1，第5、6、7天為1.0~1.5g/m2，每12h1次。（3）其它誘導(dǎo)方案：HA+蒽環(huán)類(lèi)藥品組成方案，如HAA[HA+阿克拉霉素（Acla）]、HAD（HA+DNR）方案等。HA為HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第21頁(yè)化療藥品推薦劑量：Ara-C100~200mg·m-2·d-1×7d，IDA10~12mg·m-2·d-1×3d，DNR45~90mg·m-2·d-1×3d，Acla20mg/d×7d，HHT2.0~2.5mg·m-2·d-1×7d（或4mg·m-2·d-1×3d）。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第22頁(yè)誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：誘導(dǎo)治療過(guò)程中提議在骨髓抑制期（?；熀蟮?~14天）、恢復(fù)期（停化療后第21~28天）復(fù)查骨髓。依據(jù)骨髓抑制期、恢復(fù)期骨髓情況進(jìn)行治療調(diào)整。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第23頁(yè)緩解后鞏固治療①多療程大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3g/m2，每12h1次，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用。②其它緩解后治療方案：a.中大劑量Ara-C（1~2g/m2，每12h1次，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)方案：與蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，2~3個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總緩解后化療周期≥4個(gè)療程。b.2~3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）。c.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)、HHT、鬼臼類(lèi)等），總緩解后化療周期≥6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個(gè)療程后行auto-HSCT。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第24頁(yè)（二）年紀(jì)≥60歲AML患者①?zèng)]有不良預(yù)后原因（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）：對(duì)于治療前沒(méi)有取得遺傳學(xué)結(jié)果患者，治療標(biāo)準(zhǔn)能夠參考沒(méi)有不良預(yù)后原因情況。a.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）聯(lián)合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2個(gè)療程。b.低強(qiáng)度化療方案，詳細(xì)方案見(jiàn)含有不良預(yù)后原因患者低強(qiáng)度化療方案。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第25頁(yè)②含有不良預(yù)后原因（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）a.低強(qiáng)度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5~10d）；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)CAG、CHG、CMG等方案，C：Ara-C；A：Acla；H：HHT；M：Mitox）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等。b.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）聯(lián)合IDA（8~12mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）1~2個(gè)療程。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第26頁(yè)不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療患者：①低強(qiáng)度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5~10d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)CAG、CHG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20mg，每日2次，連用10d，4~6周為1個(gè)療程）。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第27頁(yè)年紀(jì)>75歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者治療：低強(qiáng)度化療：地西他濱（20mg·m-2·d-1，5d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)CAG、CHG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20mg，每日2次，連用10d，4~6周為1個(gè)療程）。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第28頁(yè)鞏固治療①標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（75~100mg·m-2·d-1×5~7d）為基礎(chǔ)方案鞏固強(qiáng)化?？膳c蒽環(huán)或蒽醌類(lèi)（IDA、DNR或Mitox等）、HHT、鬼臼類(lèi)等聯(lián)合。總緩解后化療周期4~6個(gè)療程。②年紀(jì)<70歲，普通情況良好、腎功效正常（肌酐去除率≥70ml/min）、預(yù)后良好核型或伴有良好分子遺傳學(xué)異常正常核型患者可接收Ara-C1.0~1.5mg·m-2·d-1×4~6個(gè)劑量，1~2個(gè)療程。后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療，總緩解后治療周期4~6個(gè)療程。③年紀(jì)<70歲，普通情況良好、主要臟器功效基本正常、伴有預(yù)后不良原因、有適當(dāng)供者患者，可進(jìn)行非清髓預(yù)處理allo-HSCT。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第29頁(yè)（三）AML患者CNSL診療、預(yù)防和治療AML患者CNSL發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病，普通不到3%。參考NCCN意見(jiàn)，在診療時(shí)對(duì)無(wú)癥狀患者不提議行腰椎穿刺（腰穿）檢驗(yàn)。有頭痛、精神混亂、感覺(jué)改變患者應(yīng)先行放射學(xué)檢驗(yàn)（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊。這些癥狀也可能是因?yàn)榘准?xì)胞淤滯引發(fā)，可經(jīng)過(guò)白細(xì)胞分離等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)辦法處理。若體征不清楚、無(wú)顱內(nèi)出血證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持情況下行腰穿。腦脊液中發(fā)覺(jué)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（40~50mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，5~15mg/次）+地塞米松（5~10mg/次）。若癥狀連續(xù)存在，腦脊液無(wú)異常，應(yīng)復(fù)查。已達(dá)CR患者，尤其是治療前WBC≥40×109/L或單核細(xì)胞白血病（M4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，提議最少行腰穿、鞘注1次，以進(jìn)行CNSL篩查。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第30頁(yè)復(fù)發(fā)、難治性急性髓系白血病治療1.復(fù)發(fā)性AML診療標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞＞0.050（除外鞏固化療后骨髓再生等其它原因）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。2.難治性AML診療標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方案治療2個(gè)療程無(wú)效初治病例；CR后經(jīng)過(guò)鞏固強(qiáng)化治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；12個(gè)月后復(fù)發(fā)但經(jīng)過(guò)常規(guī)化療無(wú)效者；2次或?qū)掖螐?fù)發(fā)者；髓外白血病連續(xù)存在者。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第31頁(yè)主要原因：白血病細(xì)胞對(duì)化療藥品產(chǎn)生耐藥。難治性白血病治療標(biāo)準(zhǔn)包含：①使用無(wú)交叉耐藥新藥組成聯(lián)合化療方案；②中、大劑量阿糖胞苷（Ara-C）組成聯(lián)合方案；③造血干細(xì)胞移植（HSCT）；④使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑；⑤新靶向治療藥品、生物治療等。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第32頁(yè)1.復(fù)發(fā)患者治療選擇要按照年紀(jì)來(lái)分層：（1）年紀(jì)＜60歲：早期復(fù)發(fā)者（≤12個(gè)月）提議①臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦）；②挽救化療，繼之HLA配型相協(xié)議胞或無(wú)關(guān)供者或單倍體HSCT，晚期復(fù)發(fā)者（＞12個(gè)月）提議①臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦）；②挽救化療，繼之相協(xié)議胞或無(wú)關(guān)供者、單倍體HSCT，；③重復(fù)初始有效誘導(dǎo)化療方案（如到達(dá)再次緩解，考慮進(jìn)行異基因HSCT）。

急性髓系白血病的治療進(jìn)展第33頁(yè)（2）年紀(jì)≥60歲：早期復(fù)發(fā)者提議①臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦）；②最正確支持治療；③挽救化療，體能情況佳者繼之相協(xié)議胞或無(wú)關(guān)供者HSCT，晚期復(fù)發(fā)者提議①臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦）；②重復(fù)初始有效誘導(dǎo)化療方案；③挽救化療，繼之相協(xié)議胞或無(wú)關(guān)供者HSCT，④最正確支持治療（用于不能耐受或不愿意深入強(qiáng)烈治療患者）。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第34頁(yè)治療方案，耐受很好①CLAG±M/I方案：克拉屈濱5mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天；加或不加米托蒽醌（Mitox）10mg/m2，第1~3天［或去甲氧柔紅霉素（IDA）10~12mg/m2，第1~3天］②大劑量Ara-C（假如既往未使用過(guò)）加或不加蒽環(huán)類(lèi)藥品：Ara-C1~3g/m2，每12h1次，第1、3、5、7天；柔紅霉素（DNR）45mg/m2或IDA10mg/m2，第2、4、6天或Mitox或依靠泊苷（Vp16）?；駻ra-C 3g/m2，每12h1次，第1~6天。③FLAG方案加或不加IDA。FLAG方案：氟達(dá)拉濱（Flu）30mg/m2，第1~5天；Ara-C1~2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m2，第0~5天。④MEA或EA方案：Mitox10mg/m，第1~5天；Vp16100mg/m2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m2，第1~7天。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第35頁(yè)⑤CAG預(yù)激方案：G-CSF150μg/m2，每12h1次，第0~14天；阿克拉霉素（Acla）20mg/d，第1~4天；Ara-C20mg/m2，分2次皮下注射，第1~14天⑥HAA（或HAD）方案：高三尖杉酯堿（HHT），2mg/m2，第1~7天（或HHT2mg/m2，每日2次第1~3天）；Ara-C100~200mg/m2，第1~7天；Acla20mg/d，第1~7天（或DNR40mg/m2，第1~7天）緩解率30~40%，中位生存期8-9個(gè)月。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第36頁(yè)耐受較差①低劑量Ara-C：Ara-C10mg/m2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。②去甲基化藥品（地西他濱、阿扎胞苷）：地西他濱20mg/m2，第1~5天，28d為1個(gè)周期，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)。阿扎胞苷75mg/m2，第1~7天，28d為1個(gè)周期，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)。③對(duì)于伴FLT3突變患者可采取去甲基化藥品（阿扎胞苷或地西他濱）聯(lián)合索拉菲尼治療急性髓系白血病的治療進(jìn)展第37頁(yè)Ⅲ期臨床研究藥品：laromustine（洛莫司汀、羅氮芥）clofarabine（氯法拉濱）elacytarabine(CP-4055)vosaroxin（QINPREZO）急性髓系白血病的治療進(jìn)展第38頁(yè)六、進(jìn)展近年來(lái)，在AML患者中已判定出各種體細(xì)胞取得性突變及基因異常表示，包含MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)（PTD），F(xiàn)LT3基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因和異常表示基因已成為含有評(píng)定預(yù)后相關(guān)性分子標(biāo)志物，可能成為AML新分類(lèi)原因。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第39頁(yè)急性髓系白血病的治療進(jìn)展第40頁(yè)NPM1基因突變年，意大利Falini研究小組發(fā)覺(jué)胞漿移位NPM1基因在第12號(hào)外顯子發(fā)生突變。NPM1是一個(gè)體內(nèi)蘊(yùn)含豐富、高保守、編碼核質(zhì)穿梭核磷蛋白，對(duì)各種細(xì)胞生物過(guò)程起作用。在CN-AML中，NPM1突變率為45％到62％，是突變最為頻繁基因。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第41頁(yè)NPM1突變CN-AML患者表現(xiàn)許多臨床特征：女性多見(jiàn)；骨髓原始細(xì)胞數(shù)、乳酸脫氫酶水平、白細(xì)胞和血小板數(shù)均高；

CD33表示較高，CD34表示降低或缺如。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第42頁(yè)大約40％NPM1突變者伴有FLT3-ITD陽(yáng)性。引人注意是來(lái)自四個(gè)相對(duì)較大獨(dú)立研究組經(jīng)過(guò)多于250例患者研究顯示，NPM1突變?yōu)楠?dú)立預(yù)后良好原因，尤其在NPM1突變而不伴FLT3-ITD陽(yáng)性急性髓系白血病的治療進(jìn)展第43頁(yè)Dohner,H.Hematology;:412-419Figure.TreatmentresultsaccordingtothecombinedNPM1andFLT3ITDmutationstatus急性髓系白血病的治療進(jìn)展第44頁(yè)急性髓系白血病的治療進(jìn)展第45頁(yè)FLT3基因突變酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細(xì)胞早期增殖分化階段起主要作用。體細(xì)胞突變?cè)斐蒄LT3組成激活發(fā)生在兩個(gè)受體功效區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。28％-34％CN-AML患者出現(xiàn)長(zhǎng)度和位點(diǎn)不一樣串聯(lián)重復(fù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域含有主要自磷酸化作用。11％-14％CN-AML患者存在TKD點(diǎn)突變。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第46頁(yè)多個(gè)研究小組報(bào)道在CN-AMLFLT3-ITD陽(yáng)性者較FLT3-ITD陰性者預(yù)后不良，EFS、RFS和OS存在差異。最近更多數(shù)據(jù)證實(shí)等位基因突變水平改變對(duì)預(yù)后有直接影響。FLT3-TKD陽(yáng)性對(duì)預(yù)后影響仍在討論中。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第47頁(yè)急性髓系白血病的治療進(jìn)展第48頁(yè)因?yàn)镕LT3（受體型酪氨酸激酶）組合激活突變含有預(yù)后相關(guān)性，已成為分子靶向治療中極具魅力靶點(diǎn)。當(dāng)前，幾個(gè)FLT3分子抑制劑已應(yīng)用在臨床治療不一樣階段，如來(lái)他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。急性髓系白血病的治療進(jìn)展第49頁(yè)CEBP