高血壓的聯合用藥新進展

關于高血壓的聯合用藥新進展第1頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日高血壓★引發(fā)多種疾病心肌梗死（MI）腦血管疾?。–VA）外周血管疾?。≒VD）充血性心衰（CHF）腎功能衰竭（Renalfailure）第2頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日高血壓控制率（％）加拿大16.0USA27.4蘇格蘭17.5英格蘭9.0法國27.0西班牙15.5薩伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亞7.0德國22.5芬蘭20.5JNC-VIArchInternMed.1997;157：2413-2446.Burtetal.Hypertension.1995;26:60-69.ManciaGetal.EurHeartJ.1999;(supplL):L14-L19.PnmatestaPetal.Hypertension.2001;38:827-832中國

6%中國居民營養(yǎng)與健康現狀調查--中華人民共和國衛(wèi)生部、中華人民共和國科學技術部、中華人民共和國國家統(tǒng)計局；2004年10月12日世界各國高血壓控制率均不樂觀第3頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日顯而易見，盡管現有大量抗高血壓藥物，治療現狀仍不容樂觀（ESH）1★全球有6億人口受到高血壓的侵害（WHO）2

★我國最新調查顯示高血壓患者1.6億，知曉率30.2%，治療率為24.7%，控制率僅為6％，94％的患者未得到控制（國家衛(wèi)生部）31.

ExecutiveSummary.The14thmeetingoftheEuropeanSocietyofHypertension(ESH),June14,2004,Pairs,France2.

CardiovascularDiseases-PreventionandControl,WHO,2001-20033.

中國居民營養(yǎng)與健康現狀調查，中華人民共和國衛(wèi)生部，中華人民共和國科學技術部，中華人民共和國國家統(tǒng)計局，2004年10月12日第4頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日ESH-ESCGuidelines,JHypertens2003-控制血壓所有高血壓病人:BP <140/90mmHg

伴有糖尿病或腎病的高血壓病人:BP<130/80mmHg-控制全部心血管危險因素治療目標第5頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日藥物聯合治療藥理學原則治療作用協(xié)同(Synergism)1+1>2

相加(Addition)1+1=2

不良作用抵消相減第6頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日

達到BP:<140/90mmHg

Dickersonetal,Lancet,1999單藥治療(利尿藥,b-阻滯劑,ACEI或鈣拮抗劑)%39020406080降壓藥單藥治療的控制率第7頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日聯合治療的合理性-藥物聯合通過不同的機制降壓

降壓療效

-不同類藥物的副作用可能相互抵消-不同峰效應時間的藥物聯合有可能延長降壓作用時間-聯合用藥一般只需小劑量

不良反應發(fā)生

第8頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日藥物聯合治療的降壓療效約為兩個組成單藥療效之和，但副作用少于兩個單藥副作用之和MR

Law,NJ

Wald,etal.BMJ2003,326:1427對354個隨機雙盲安慰劑對照試驗的薈萃分析單藥與聯合治療降壓療效比較-7-8.1-14.6-4.1-4.6-8.6-16-14-12-10-8-6-4-20收縮壓舒張壓單用“第一種藥”單用“第二種藥”聯合用藥減去安慰劑作用后的血壓反應

mmHg第9頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日維持血壓的主要機制血壓

直接機制(自動調節(jié))腎上腺素能機制(，)鹽機制(氯化鈉)體液/激素機制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內皮素)DirectAdrenergicSaltHumours“DASH”--聯合用藥的背景第10頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日D Direct(Autoregulation)A AdrenergicmechanismsS Salt(sodiumchloride)H Humors/hormones(AII,NE,ET)

降壓藥物的聯合應用

第11頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日聯合用藥的優(yōu)勢協(xié)同降壓；兼顧并存疾??；減少不良反饋；減少大劑量引起的副作用；增加患者依從性。第12頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日聯合用藥的適應狀況一種藥物達充量而血壓不能控制時；患者血壓高于目標血壓20/10mmHg；患者并存多種危險因素或疾??；應注意體位低血壓，尤其糖尿病、老年及植物神經障礙；注意藥物價格，以保證患者有足夠的費用長期甚至終身服藥。第13頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日六大類降壓藥的相同與不同相同之處降壓幅度相同不同之處強適應癥不同對靶器官保護作用不同療效與副反應的模式不同第14頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日六大類降壓藥中任何一類藥物，起始劑量單一用藥只能降低收縮壓約10mmHg六大類降壓藥之間在降壓幅度上相同，要避免片面夸大某一類降壓藥物的降壓作用，

10的法則（RuleofTENS）第15頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日單種抗高血壓藥往往不能滿足多種降壓機制而增加單藥劑量，雖可增加稍稍控制率，但往往使副作用大幅度升高因此提出：小劑量聯合治療原則第16頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日抗高血壓藥物聯合治療的途徑處方臨時聯合固定劑量聯合第17頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日處方臨時聯合的優(yōu)劣勢優(yōu)勢:因人而異（病情、經濟）；易于調整劣勢:不合理臨床聯合應用、不能達到協(xié)同降壓，反增加副作用.治療方案較復雜，病人服用不方便，降低依從性,費用較高（如：鈣離子拮抗劑+ACEI）第18頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日優(yōu)勢:配方合理時：降壓療效增加，更易達到靶目標值,簡化治療,價格低廉劣勢:處方固定，不易調整處方固定聯合的優(yōu)劣勢第19頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC7)更加關注收縮壓對于>50歲的患者，收縮壓是比舒張壓更重要的心血管疾病危險因素55歲血壓正常的人有高達90%的機會發(fā)展成為高血壓收縮壓達標是治療的首要目標為達到目標血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降壓藥物。若血壓比目標水平>20/10mmHg以上，初始治療即應啟用兩種藥物的聯合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑。JNC7(2003)高血壓治療的趨勢

第20頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日降壓藥物治療原則從低劑量開始治療，逐步遞增劑量最好使用長效降壓藥，每日給藥一次采用兩種或兩種以上合理的聯合治療方案第21頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日聯合用藥HOT研究證實，90%以上患者舒張壓降至90mmHg以下的實驗中，70%須采用聯合藥物治療。聯合作用相加藥物使血壓降低幅度大約是單一藥物的2倍，即約降低8-15%。不同類藥物聯合使用可因藥物主要作用機制不同而產生相加的降壓效果，又最大程度減少限制血壓降低的代償反應；減輕可能存在的劑量相關性副作用。第22頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日需要用聯合治療來血壓達標MonotherapyCombination

therapy59%32%SBP/DBP

mmHg161/98142/83SBP/DBP

mmHg140/8126%80mmHg142/8332%85mmHg144/8537%90mmHgEnrolmentFinalHanssonetal1998HOT第23頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日良好的血壓控制往往需要多種抗高血壓藥物聯合應用平均應用抗高血壓藥的數量試驗目標血壓（mmHg）UKPDS=英國前瞻性糖尿病研究，ABCD＝糖尿病患者合理血壓控制研究，MDRD＝腎病的飲食調整研究，HOT＝高血壓合理治療研究，AASK＝非裔美洲腎病患者干預研究，IDNT＝伊貝沙坦治療糖尿病腎病研究UKPDSDBP<85ABCDDBP<75MDRDDBP<92HOTDBP<80AASKMAP<92IDNTSBP/DBP135/85BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-661.LewisEJetal.NEnglMed.2001;345:851-860第24頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日中國高血壓防治指南推薦的

降壓聯合治療方案2004現有的臨床試驗結果支持以下類別降壓藥的組合:*

利尿藥和阻滯劑*

利尿藥和ACEI或ARB*

鈣拮抗劑(二氫吡啶)和阻滯劑*

鈣拮抗劑和ACEI或ARB*

鈣拮抗劑和利尿藥*

阻滯劑和阻滯劑必要時也可用其他組合，包括中樞作用藥如受體激動劑、咪達唑啉受體調節(jié)劑，以及ACEI與ARB。

中國高血壓防治指南編寫專家組

第25頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日歐洲高血壓指南2003利尿藥ACE抑制劑鈣拮抗劑阻滯劑ARB不同降壓藥的可能聯合,實線為最合理聯合,有外框的藥物已有對照干預試驗證明有益阻滯劑第26頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日JNC-7降壓治療方針未達目標血壓(<140/90mmHg)

（患糖尿病及慢性腎臟疾病者<130/80mmHg）初始藥物選擇根據強制性適應癥用藥需要時可用其它降壓藥(利尿劑,ACEI,ARB,BB,CCB)

.有強制性適應癥改善生活方式2期高血壓

(SBP>160orDBP>100mmHg)

多數需2種藥物聯用(通常是噻嗪類利尿劑和ACEI,或ARB,或BB,或CCB)1期高血壓

(SBP140–159orDBP90–99mmHg)

多數用噻嗪類利尿劑.可以考慮ACEI,ARB,BB,CCB,或聯合用藥.無強制性適應癥血壓控制仍未達標調整劑量或增加藥物

直到血壓達標.

考慮咨詢高血壓病專家.第27頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日●噻嗪類利尿劑應被視為首選用藥，可單獨或與其它藥物聯合應用。

當SBP比目標值高20mmHg，DBP比目標值高10mmHg時，聯合藥物治療應作為一線用藥(通常包括利尿劑)。

JNC-7(2003)第28頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日

最大作用的百分數劑量單位0110100100010000020406080100治療作用毒性作用臨界劑量合適劑量第29頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日有不良反應病人的百分數標準劑量雙倍標準劑量標準劑量半量-阻滯劑ACEI噻嗪類利尿藥鈣拮抗劑ARB20151050-5臨床試驗數5996629644MR

Law，NJ

Wald,etal.BMJ2003,326:1427不同劑量降壓藥物的不良反應發(fā)生率所有不良反應發(fā)生率都已減去安慰劑組的不良反應。降壓藥物劑量越大不良反應發(fā)生率越高小劑量聯合治療——減少不良反應第30頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日兩類降壓藥的聯合應用已知某些降壓藥的聯合在某些人群中應用可能有益,其證據來自:

大型干預試驗以病理生理和血液動力學為基礎的研究第31頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日JNC-7國外常用降壓制劑ACEI+CCB：氨氯地平/苯那普利、依那普得/非洛地平

群多普利/緩釋維拉帕米ACEIs+利尿劑：苯那普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利/HCTARBs+利尿劑：坎地沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦/HCT?-Bs+利尿劑：氨酰心安、必索洛爾、美多心安/HCT利尿劑+利尿劑：復方阿米洛利、安體舒通、氨苯蝶啶/HCT第32頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日

對于血壓高于160/95mmHg的病人,單一藥物治療通常只能使收縮壓下降7-13mmHg,舒張壓下降4-8mmHg聯合應用降壓作用相加的藥物可使血壓降低的幅度大約是單一藥物的二倍,即約降低8-15%,可使血壓為160/95mmHg的患者收縮壓下降12-22mmHg,舒張壓下降7-14mmHg第33頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日

藥物合用的機制

ACEI或AIIA+利尿劑：利尿劑激活RAAS，從而使作用于RAAS的ACEI作用更明顯。β-阻滯劑+噻嗪類利尿劑：利尿劑激活腎素，增快心率作用可被β-阻滯劑抵消，而β-阻滯劑縮血管及促腎潴鈉作用被噻嗪類利尿劑所抵消；ACEI或AIIA+CCB+利尿劑：阻斷RAS后可使三藥起協(xié)同作用。第34頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日可能不適當的藥物配伍β受體阻斷劑＋非二氫吡啶類鈣拮抗劑β受體阻斷劑＋ACEI或AIIA

第35頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日血管緊張素

I血管緊張素（肝）AT1AT2血管緊張素IIARBAT1

受體拮抗劑Adaptedfrom:deGasparoetal.PharmacolRev.2000;52:415ACEARB作用示意圖血管收縮血管增生醛固酮分泌心肌細胞增生交感張力增加炎癥氧化應激血管舒張抗增殖作用凋亡第36頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日腎小管功能和噻嗪類利尿劑作用部位

噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑作用于遠曲小管近端和袢升支遠端，抑制該處Na+重吸收第37頁，共42頁，2023年，2月20日，星期日利尿劑，如氫氯噻嗪與ARB有良好的協(xié)同作用：