病的發(fā)生和治療以及萬珂對骨病的影響

（優(yōu)選）病的發(fā)生和治療以及萬珂對骨病的影響當前1頁，總共42頁。MBD發(fā)生的常見部位顱骨椎骨盆骨長骨PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundation當前2頁，總共42頁。當前3頁，總共42頁。骨細胞生理學

破骨細胞前體破骨細胞活化增殖溶解的骨鹽消化有機質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+當前4頁，總共42頁。MBD的發(fā)病機制骨髓瘤細胞破骨細胞活性增強成骨細胞活性受到抑制細胞因子當前5頁，總共42頁。破骨細胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細胞）GM-CFU破骨細胞前體多核成熟破骨細胞胞漿TRAP+,

進行骨吸收,形成骨吸收陷窩GM-CSFM-CSFRANKL當前6頁，總共42頁。成骨細胞間充質(zhì)干細胞骨髓基質(zhì)細胞前成骨細胞成骨細胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3當前7頁，總共42頁。MM骨病發(fā)病機制破骨細胞活動OAFsRANKL/OPGSDF-1aMIP-1aandMIP-1b

成骨細胞功能Wnt通路

DKK-1當前8頁，總共42頁。核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和護骨素（OPG）對破骨細胞形成和激活發(fā)揮關(guān)鍵性作用。在漿細胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細胞的形成和激活。骨髓瘤細胞導致RANKL/OPG系統(tǒng)失衡破骨細胞活動↑當前9頁，總共42頁。MIP-1a是破骨細胞前體細胞的化學黏附劑，誘導人破骨細胞前體細胞分化并促進骨髓培養(yǎng)中破骨細胞生成。MIP-1a和MIP-1b均由MM細胞產(chǎn)生。研究表明MIP-1a和MIP-1b的水平與MM骨病的嚴重程度或MM細胞提高破骨細胞骨吸收的能力相關(guān)。MIP-1a（巨噬細胞炎癥蛋白1a）破骨細胞活動↑當前10頁，總共42頁。MM產(chǎn)生SDF-1a蛋白。MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關(guān)。在體外，SDF-1a增加破骨細胞和骨吸收的活性。破骨細胞活動↑SDF-1a（間質(zhì)細胞衍生因子-1α）

當前11頁，總共42頁。WNT動物實驗顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細胞。當前12頁，總共42頁。MM細胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關(guān)蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達，可阻止WNT介導的間充質(zhì)干細胞和成骨細胞祖細胞向成骨細胞終末分化。當前13頁，總共42頁。DKK-1MM細胞高表達DKK-1，而且與MM骨病患者的灶型溶骨性病變有緊密的關(guān)系。Dkk1通過鈍化成骨細胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin的結(jié)構(gòu)組裝來干擾Wnt通路。當前14頁，總共42頁。當前15頁，總共42頁。MBD的臨床監(jiān)測當前16頁，總共42頁。影像學診斷X線檢查MRI檢查核素骨掃描檢查PET-CT檢查FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當前17頁，總共42頁。X-線檢查典型的表現(xiàn)有：穿鑿樣溶骨性病變：類圓形透亮型，是本病的特殊X表現(xiàn)。以顱骨、盆骨處最易發(fā)現(xiàn)。彌散性骨質(zhì)疏松病理性骨折，常見于下胸椎及上腰椎，其次為肋骨和四肢長骨等處。約50%的患者在X檢查發(fā)現(xiàn)病灶前，已經(jīng)存在骨病變。因為骨髓瘤細胞對骨的破壞首先發(fā)生于骨松質(zhì)，而X檢查只在骨皮質(zhì)受累時，才能發(fā)現(xiàn)。有些骨損害在正位射片時，容易遺漏，需結(jié)合側(cè)位片。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當前18頁，總共42頁。MRI檢查MRI檢查可以較早發(fā)現(xiàn)骨病。因為利用短的反轉(zhuǎn)時間的反轉(zhuǎn)恢復加權(quán)技術(shù)，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質(zhì)的實際受累情況在脊柱和盆骨病變方面尤其具有優(yōu)勢。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當前19頁，總共42頁。核素骨掃描99m锝標記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。約90%可發(fā)現(xiàn)X線檢查不到的病灶FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當前20頁，總共42頁。PET-CT（正電子發(fā)射計算機掃描）檢查發(fā)現(xiàn)小的溶骨病變方面比X線檢查更靈敏在發(fā)現(xiàn)脊柱和盆骨方面不及MRI檢查。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當前21頁，總共42頁。MBD的治療當前22頁，總共42頁。指南推薦的治療方法當前23頁，總共42頁。雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應(yīng)該應(yīng)用雙膦酸鹽在冒煙型MM或者I期的患者，可能已經(jīng)有了骨損害，在臨床中也要應(yīng)用雙膦酸鹽。在MM很早期的患者，大約有10-20%，無合并骨損害，也可以考慮使用，但是不作為臨床推薦。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標。在使用過程中要特別監(jiān)測腎功能和下頜骨壞死事件當前24頁，總共42頁。放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復發(fā)和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005當前25頁，總共42頁。外科微創(chuàng)治療Kyphoplasty，球囊擴張椎體后凸成形術(shù)Vertebroplasty，經(jīng)皮椎體成形術(shù)二者的出現(xiàn)使得椎體壓縮性骨折的患者大大提高了生活質(zhì)量。當前26頁，總共42頁。球囊擴張椎體后凸成形術(shù)目標在于：校正了由于椎體壓縮性骨折造成的椎體畸形，增加了骨折的穩(wěn)定性當前27頁，總共42頁。經(jīng)皮椎體成形術(shù)

在CT或X線的引導下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強度和穩(wěn)定性。當前28頁，總共42頁。新的治療方法OPG類似物：已完成I期臨床試驗重組RANKL拮抗劑(RANKL-Fc):進入臨床試驗MIP-1a和MIP-1b的抗體當前29頁，總共42頁。萬珂對多發(fā)性骨髓瘤骨疾病的作用當前30頁，總共42頁。體內(nèi)、外試驗顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal.ASH;2006;abs506#Fengetal.ASH;2006;abs507#Giulianietal.ASH;2006;abs508#控制骨髓瘤骨?。∕BD）

減少破骨祖細胞再生分化及活化誘導成骨細胞活性誘導骨髓瘤細胞凋亡，抗腫瘤作用當前31頁，總共42頁。Bortezomibinduceapoptosisofmyelomacells當前32頁，總共42頁。萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)萬珂單藥萬珂+地塞米松萬珂+馬法蘭+地米+沙利度胺n301153ORR46%54%60%對骨吸收標志物的作用：

DKK-1,sRANKLCTX,TRACP-5b顯著下降顯著下降顯著下降對骨形成標志物的作用：bALP,osteocalcin兩個指標顯著提高輕微提高兩個指標bALP水平下降，Osteocalcin上升Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)當前33頁，總共42頁。Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma

bjhshortreport2006,135,688-692當前34頁，總共42頁。病例和方法34例難治復發(fā)MM。均應(yīng)用過激素，26例用過擇泰。Bortezomib1.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。33例健康對照方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標當前35頁，總共42頁。當前36頁，總共42頁。8個療程后，與治療前放射學改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。硼替佐米通過增加骨形成減少骨吸收，使骨的重建正?；?。這些結(jié)果似乎與療效無關(guān)，有待進一步探討。小結(jié)當前37頁，總共42頁。蛋白酶體抑制劑-獨特的成骨功能目的

比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療

25例MM患者：萬珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16結(jié)果BAP(U/L)治療前

治療后萬珂組

p值

AD組p值

MP組p值

T組p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治療前（ug/L)治療后當前38頁，總共42頁。萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關(guān)TreatmenttimeALPml/l050556065707580859095100DexSUMMIT：有效組無效組萬珂有效組萬珂無效組APEX：Dex有效組P<0.001P<0.05P<0.05Zanga