骨肉瘤的新輔助化療

關于骨肉瘤的新輔助化療第1頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日生存率：從70年代開始的骨肉瘤綜合治療已成為骨肉瘤治療的基木原則。五年生存率由原來單純手術的20%提高到60%~70%保肢：新輔助化療—手術—輔助化療的方式普及Ifyoudonotoperate,theydie.Ifyoudooperate,theydiejustthesame第2頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日新輔助化療

NeoadjuvantChemotherapy

第3頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Rosen等1979年提出新輔助化療的概念新輔助化療：術前對骨肉瘤進行化療根據術前化療的敏感性及TNR制定術后的化療方案目的：達到控制遠處轉移灶的發(fā)展增加保肢手術的機會第4頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日新輔助化療原則術前化療劑量強度多藥聯合第5頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日新輔助化療方案化療方案T系列方案（MemorialSloan-KetteringCanerCenter）COSS系列方案（CooperativeOsteosarcomaStudies）N系列方案（RizzoliInstitue）Jaffe系列化療方案原則的共識化療為了提高患者的生存率，殺滅遠處的微小轉移灶化療的效果必須以5年或10年生存率為標準不是局部復發(fā)或切除率第6頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日APMMAPMMOP1234567891011APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829APMIEMAiMIEMAP121314151617181920212223242526272829infinfInfinf30313233infinfinfinf101102103104……MIEMMMM3031323334353637383940APMMAPMMAMMAMM121314151617181920212223242526272829M=High-DoseMethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI/i=IfosfamideE=Etoposide(VP-16)EURAMOSItreatmentregimenrandomizegoodresponseMAPMAPifnpoorresponserandomizeMAPIEMAP第7頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日P/AI/PI/Aop0123456789P/AI/PI/AP/AI/PI/A10111213141516171819202122232425P/AMI/PMI/AMP/AM10111213141516171819202122232425I/PMI/A2627282930M=High-Dose-MethotrexatA=DoxorubicinP=CisplatinI=IfosfamideweekweekweekVeryPoorResponse(≥50%viabletumor)Good&intermediateResponse(≥50%viabletumor)Patientswithoutprimarysurgery:NeoadjuvantandadjuvantchemotherapyweekEURO-B.O.S.S.treatmentregimen第8頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Zalupski2004年報道SOGS小組1992年~1996年骨肉瘤化療效果總劑量ADM：500mg/m2CDP：480mg/m2IFO：32g/m25年生存率58%第9頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日ProtocolPeriodNumberofpatientsPreoperativetreatmentPostperativetreatmentIOR/OS-N11983-1986127HDMTX-CDPvsMTX-CDPGoodresponders:MTX-CDP-ADMPoorresponders:ADM-BCDIOR/OS-N21986-1989165MTX-CDP-ADMGoodresponders:MTX-CDP-ADMPoorresponders:MTX-CDP-ADM-IFO-ETOIOR/OS-N31990-1993156MTX-CDP-LDADMGoodresponders:MTX-CDP-LDADMPoorresponders:MTX-CDP-LDADM-IFO-ETOIOR/OS-N41994-1995132HDMTX-CDP-ADM-IFOGood&Poorresponders:HDMTX-CDP-ADM-IFOIOR/OS-N5199668HDMTX-CDP-ADM-HDIFOGoodresponders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(3cycles)Goodresponders:HDMTX-CDP-ADM-HDIFO(4cycles)IOR/OS-N61997128AsprotocolIOR/OS-N5AsprotocolIOR/OS-N5IOR/OS-N71998-1999124AsprotocolIOR/OS-N2vsAsprotocolIOR/OS-N2vsAsprotocolIOR/OS-N4AsprotocolIOR/OS-N4ProtocolsofneoadjuvantchemotherapyMTX=Methotrexat(LD=Lowdose,HD=highdose).CDP=Cisplatin.ADM=Doxorubicin(LD=Lowdose,HD=highdose).BCD=Bleomycin+Cyclophosphamide+Dactinomycin.IFO=Ifosfamide(LD=Lowdose,HD=highdose).ETO=Etoposide.第10頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Studygroup/institutionPatientPeriodTreatmentOutcomeEOI[6]1191983-1986MTX-CDP-ADM5-yearDFS41%EOI[7]1671986-1991CDP-ADM5-yearRFS44%CCG[8]2681983-1986MTX-CDP-ADM-BCD8-yearEFS53%SSG[9]971982-1989MTX-CDP-ADM-BCD5-yearRFS54%Rizzoli[10]1641983-1986MTX-CDP-ADM-IFO5-yearEFS63%COSS[11]1711986-1988MTX-CDP-ADM-IFO10-yearEFS66%ResultswithstudyprotocolsusingdifferentchemotherapyregimentsEOI,EuropeanOsteosacromaIntergroup;CCG,Childern’scancergroup;SSG,scandinaviansarcomagroup;COSS,CooperativeOsteosacromastudygroup;MTX,highdosemethotrexate;CDP,cisplatin;ADM,doxorubicin.BCD,bleomycin;cyclophosphamide,dactinomycin;IFO,ifosfamide;DFS,disease-freesurvival;PFS,progression-freesurvival;RFS,relapse-freesurvival;EFS,event-freesurvival;第11頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日135791214(周)MTXCDPADMMTXIFO手術161820MTX2426MTX283032(周)MTX22IFOCDPADMCDPADMCDPADMCDPADMIFOIFOIFO氨甲喋呤（MTX）：8~12g/m2，iv，6h，8~12h后LV解救順鉑（CDP）：120~150mg/m2，iv，分2d輸入阿霉素（ADM）：60mg/m2，iv異環(huán)磷酰胺（IFO）：15g/m2，iv,分5d輸入骨肉瘤化療方案第12頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

大部分原發(fā)灶內的腫瘤細胞壞死，減少術中活腫瘤細胞擴散及接種的機會腫瘤周圍炎性水腫反應區(qū)和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小，能夠獲得較為安全的外科切除緣第13頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療前后病理組織學示意圖第14頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日未術前化療和術前化療反應不佳，可以見到由部分受擠壓的周圍正常組織和反應組織形成的形態(tài)不太完整、組織結構松散的假膜假膜常被活腫瘤細胞形成的指尖樣突起所穿破，形成假膜外衛(wèi)星病灶分化較差的腫瘤，其反應帶外的腫瘤細胞多生長活躍

術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第15頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日化療反應良好者假膜分化程度接近正常無腫瘤細胞所形成的指尖樣突起周圍成熟的膠原組織包繞其下的壞死腫瘤組織偶見的衛(wèi)星病灶也多形成完整的包膜在成熟的假膜形成后，進行廣泛切除時，只有很少的病人由于衛(wèi)星病灶的存在而導致復發(fā)如果假膜形成不佳，腫瘤有較多的穿破區(qū)域，由于外科切除緣接近腫瘤，將有較高的局部復發(fā)率術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第16頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日

有效的術前化療雖然不能改變腫瘤切除原則，但可以提高手術切除緣的質量切除緣的病理組織學質量比腫瘤局圍所包繞的組織厚度更為重要術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第17頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤保肢手術后復發(fā)將嚴重影響病人的生活質量和預后國內術前化療后60%~70%病人得以保肢，10%出現局部復發(fā)國外文獻報道骨肉瘤保肢手術后復發(fā)率的1%~5%Poon報道臺灣1990年~2001年74例骨肉瘤1995年NationalHealthInsurance，化療得以完成之前：2年生存率46.9%，5年37.5%之后：2年生存率73.8%，5年63.6%術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第18頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日化療與復發(fā)研究表明主要有三個因素與腫瘤復發(fā)有明顯關系手術切除邊緣腫瘤與神經血管束及關節(jié)內外結構的關系術前化療后腫瘤組織壞死的程度有效、正規(guī)的術前化療可以提高保肢手術成功率，減少復發(fā)率如果患者就醫(yī)過晚，已失去保肢機會，則可不必行術前化療截肢術后早期積極化療，這并不違背新輔助化療的原則第19頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Bacci報道1972年~1999年:

1126例四肢骨肉瘤局部復發(fā)多因素分析與復發(fā)有關的因素手術切除緣新輔助化療后組織學反應與復發(fā)無關因素年齡性別腫瘤部位大小組織類型病理性骨折ALP水平第20頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日確診時80%~90%存在肺內微小的遠處轉移灶微小轉移灶對化療敏感性較大的轉移灶為高Provisor等報道206例骨肉瘤結果：

TNR>95%，8年生存率87%；TNR<95%，52%COSS報道：化療反應良好：5年生存率68%

化療反應不良：5年生存率39%術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第21頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日根據手術切除腫瘤標本的組織壞死程度，評價術前化療方案的效果，并根據術前化療的敏感性制定術后化療方案也有許多學者的研究證明對術前化療病理組織學反應不佳者修改術后化療方案不能改善其預后，并且在術前難以確定患者對化療的腫瘤組織學反應情況為增加總的有效率，應對所有的患者進行更具有殺傷力的術前化療，最有效的藥物、最好的方案都應術前應用術前化療的作用

（PreoperativeChemotherapy)

第22頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日影響化療效果的因素化療藥物的選擇：阿霉素ADM、順鉑CDP、氨甲喋吟MTX、異環(huán)磷酰胺IFO

化療藥物的劑量強度(doseintensity)：在準確的時間、通過恰當的途徑、接受準確的劑量，即要求化療達到100%的劑量強度

化療的給藥途徑：在動、靜脈聯合術前化療時，MTX、IFO和ADM應靜脈給藥，動脈化療宜采用CDP，在術后化療中再將CDP改為靜脈給藥方式第23頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日化療效果的評價即使采用具有較強殺傷力的術前化療方案，但仍有20%~30%的病人化療效果不佳及時、準確的評價化療效果，對制定手術切除原則及術后化療方案具有重要意義第24頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日疼痛：術前化療后病人在幾小時或幾日后疼痛可有部分或大部分緩解體積：骨肉瘤為荷瘤，腫瘤體積難以迅速減小，腫瘤完全吸收則更為困難。病理組織學證明骨肉瘤的體積減小主要為瘤體內水腫、炎性反應及新生血管消失所致影像學：影像學變化多在術前化療的第二個療程中出現，可見腫瘤的邊界清楚，有新骨形成，腫瘤段骨密度趨于正常。化療效果與瘤體的大小具有很大關系：當腫瘤的體積較小時，效果往往較為明顯。如果術前化療規(guī)范，藥物劑量強度理想，絕大多數可以控制腫瘤的繼續(xù)生長化療效果的評價

第25頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日TNR是反應骨肉瘤對化療敏感與否最為有效的指標腫瘤組織壞死率在90%以上表明化療反應良好術前化療應至少進行兩個療程且正規(guī)，方可正確地進行腫瘤組織壞死率的評估術前化療的腫瘤組織學壞死率也是預測骨肉瘤預后最為重要的指標化療效果的評價

第26頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日腫瘤壞死率

TNR（TumorNecrosisRate）在腫瘤切除后評價無法在術前及早發(fā)現對化療不敏感者對于手術計劃的制定也無參考價值第27頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MRI血管造影同位素化療效果的影像學評價

第28頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MRI評價化療效果Holscher等研究影像學變化與組織學反應的相關性：體積增大，水腫增加或不變提示： 病理組織學反應不良，其預測價值為85％~92％體積減小或不變，水腫減少提示： 病理組織學反應良好，其預測價值為56％~62％關節(jié)滲出在反應良好和反應不良者之間差異無顯著性腫瘤界限是否清晰也無顯著差異： 即腫瘤界限的改變與病理組織學反應無關結論：MRI在評價骨肉瘤患者早期化療反應中的作用有限，其僅有助于早期確認組織反應不良者第29頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Shin等分別測量41位骨肉瘤患者在化療前后X線、MRI和三維MRI片的腫瘤體積研究骨肉瘤術前、輔助化療后的腫瘤體積變化及其與病理組織學反應間的相互關系結論：三維MRI所測得的腫瘤體積變化可反映骨肉瘤化療后腫瘤的病理組織學反應MRI評價化療效果第30頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日Woude等用快速動態(tài)強化MRI和減影MRI與病理組織學進行對比早期強化和進行性增強的組織為供血動脈、生長區(qū)和存活的腫瘤細胞，3～5mm2的腫瘤存活灶即可在動態(tài)強化MRI中清晰顯示緩慢強化和不強化的區(qū)域在病理組織學上表現為壞死、黏液變性或纖維化在動脈增強后6s以內快速、進行性增強的部位，病理證實為腫瘤細胞存活區(qū)結論：快速動態(tài)強化MRI是了解化療后腫瘤細胞存活情況的簡單、有效的診斷方法MRI評價化療效果第31頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日血管造影評價化療效果Fuji等分析了25例骨腫瘤的術前化療前后數字減影血管造影表現的變化腫瘤染色、血管增生、動脈擴張與病理組織學表現密切相關，其準確率≧70％第32頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日同位素評價化療效果

201TI在腫瘤細胞中蓄積的機制與鉀離子類似，其細胞攝取取決于ATP酶依賴性Na+/K+泵和胞漿內濃度梯度的被動擴散Ramanna等證實201TI在評估骨肉瘤的化療效果比99mTc-MDP和67Ga優(yōu)越第33頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療的并發(fā)癥造血系統(tǒng)消化系統(tǒng)泌尿系統(tǒng)心臟毒性第34頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日造血系統(tǒng)并發(fā)癥骨髓抑制是大多數化療藥物共有的毒性反應，是化療延遲和減量的最常見原因表現為白細胞、血小板、紅細胞等重要細胞的減少程度、出現早晚和恢復快慢試圖通過大幅度提高藥物劑量來改善腫瘤的化療效果，但骨髓抑制成為提高藥物劑量的主要限制性因素第35頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨髓抑制的程度藥物的種類：即不同藥物對骨髓抑制可表現為近期、中期和延遲毒性在化療后減少的機會取決于其壽命的長短：白細胞為6小時血小板壽命為5～7天紅細胞的壽命為120天骨髓抑制的時間多在化療停藥后5～7天開始，經過升血藥物治療后10～14天左右開始恢復第36頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨髓抑制的預防骨髓抑制主要是采取有效的預防措施，集落刺激因子（GSF）可刺激骨髓釋放白細胞自體骨髓移植克服化療對骨髓功能的抑制，在惡性骨腫瘤化療中已取得了成功研究表明：與骨髓和胚胎肝的造血干細胞移植相比，自體外周血干細胞移植更具優(yōu)勢第37頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日消化系統(tǒng)并發(fā)癥藥物直接刺激胃腸道藥物對胃腸增值旺盛粘膜上皮細胞抑制藥物作用于延腦的化學感受器常見的消化道反應：食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉甲氨喋呤可出現口腔炎、腸炎以及粘膜潰瘍第38頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日惡心、嘔吐為最常見的消化道毒性反應，其治療和預防的方法基本一致，關鍵在于預防中樞性止吐藥物5－羥色胺（5－HT3）受體拮抗劑，對預防化療所致惡心、嘔吐具有良好的效果，可明顯增加患者對化療的耐受性第39頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日口腔炎、口腔潰瘍胃、腸、口腔粘膜要不斷代謝而經常脫落，因為增值受阻導致粘膜損害，出現炎癥，其中以MTX最為明顯一般發(fā)生在用藥后2～10d，持續(xù)2周左右，化療患者開始口腔粘膜紅腫、疼痛，繼而出現大面積的潰瘍?；熡盟幒螅颊邞３挚谇恍l(wèi)生，避免辛辣刺激性食物發(fā)生口腔潰瘍者噴涂軟膏等，促進上皮細胞再生，加速粘膜修復并具有止痛作用第40頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日腎毒性順鉑和大劑量甲氨喋呤可引起腎臟毒性順鉑引起的腎臟損害主要表現為腎小管上皮細胞急性壞死、變性、間質水腫、腎小管擴張，甚至出現腎功能衰竭。在無水化及利尿措施時，大劑量順鉑間歇給藥（>100mg/m2）的腎毒性發(fā)生率為100％表現為腎功能指標的異常變化在治療用藥時充分水化用藥前后加用甘露醇和速尿促進其代謝物－鉑化合物的排泄，使其腎毒性降低第41頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日腎毒性MTX可發(fā)生腎小管沉積，阻塞腎小管，對腎小球濾過和腎小管排泄均有影響用藥前后應水化，即靜脈補液和大量飲水，給予甘露醇利尿，尿量保持在100ml/h以上，使其代謝產物盡快排泄同時必須給予碳酸氫鈉口服或靜脈注射，以堿化尿液，防止MTX沉積在腎小管內第42頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日異環(huán)磷酰胺膀胱毒性肝內被活化后，活性代謝產物為磷酰胺氮芥及丙烯醛丙烯醛即為引起出血性膀胱炎的主要毒性物質。丙烯醛與膀胱粘膜上皮結合，引起粘膜損傷，給藥后4h膀胱的上皮細胞即可發(fā)生組織學變化，且可持續(xù)36h，最終使粘膜壞死、出血及潰瘍美司鈉可以和膀胱內的丙烯醛特異性結合，形成無毒的復合物，對丙烯醛起中和作用美司鈉用量一般為異環(huán)磷酰胺的20％堿化尿液起保護膀胱粘膜的作用，而水化每日補液量應達到3000ml以上，可使毒物稀釋，減少其對膀胱粘膜的刺激并加速排泄第43頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日心臟毒性ADM可引起急性心臟毒性和慢性心肌病變ADM總劑量<550mg/m2：心力衰竭0.1％～0.3％

>550mg/m2：心力衰竭25％～30％急性心臟毒性表現為心電圖異常：ST-T波非特異性改變，QRS電壓降低，T波延長等，房性及室性心律失常，短期自行恢復ADM所引起慢性心肌病變較嚴重，死亡率亦較高ADM應控制藥物的累積劑量，并延長滴注時間，用藥期間患者避免劇烈活動并且在ADM化療期間應定期檢查心電圖、超聲心動圖心肌病的治療可給洋地黃、利尿劑、低鹽飲食和臥床第44頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日截肢者不術前化療腫瘤切除以前，處于靜止期，化療不敏感腫瘤負荷大，產生耐藥瘤株的機會高一旦化療無效，會耽誤病情術前化療會增加術后的并發(fā)癥腫瘤切除后，能使殘留的細胞進入增殖周期，提高對化療藥物的敏感性第45頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日高溫隔離灌注

HyperthermiaIsolatedLimbPerfusion

大腿根部止血帶股動靜脈插管體外循環(huán)機指標：溫度42~43度時間60分鐘第46頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日局部高藥物濃度高溫殺滅腫瘤細胞藥物與高溫的協(xié)同作用高溫隔離灌注化療

HyperthermiaIsolatedLimbPerfusion

第47頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日全身毒性腎衰、再灌注、藥物殘留低血壓局部肢體腫脹、張力性水皰、壞死神經損傷骨筋膜綜合征肌肉炎性水腫動脈栓塞高溫隔離灌注的并發(fā)癥第48頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日壞死率高復發(fā)率低生存率影響有限靜脈途徑化療完全可以達到對原發(fā)腫瘤的控制，就不必要實施高溫隔離灌注化療高溫隔離灌注化療第49頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日骨肉瘤化療的藥物第50頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日甲氨蝶呤(MTX)抗代謝藥物二氫葉酸還原酶抑制劑(DHFR)DHFR是維持四氫葉酸存在的關鍵酶MTX主要作用S期，對快速增殖細胞作用最強，細胞毒性作用：絕對濃度用藥時間第51頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日高壓液相色譜儀（HPLC）檢測血藥濃度影響藥物代謝的因素：腎臟90%苯甲酸、青霉素類、阿司匹林、非甾體類所抑制非甾體類與MTX聯合出現嚴重毒性（Lancet,1986,1:256）膽道10%三腔體液（胸水、腹水）累及的MTX釋放緩慢，延長終末半衰期，嚴重增加臨床毒性甲氨蝶呤(MTX)第52頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MTX的用法水化：125ml/m2/h，在輸入前4~6h，持續(xù)3天堿化尿液：尿pH>7后輸入MTX，到血漿濃度<0.2μmol/L解救：15mg/m2，q6h，12~24h后解救，到血漿濃度<0.2μmol/L葉酸加量（延遲排泄）：MTX濃度：48h>20μmol/L，72h>2.0μmol/L第53頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日水化：3000ml/m2/24h，給藥前12小時，持續(xù)36小時。當尿流速為100ml/h且尿pH>7時，方可輸入MTX，防止腎小管內沉淀引起的急性腎衰第54頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MTX排泄延遲者表現：濃度72h后>2.0μmol/L白細胞和血小板減少時間長胃腸道黏膜炎癥重過敏征象葉酸靜脈給藥有口腔黏膜炎癥可以口服（48h>10μmol/L）嚴重排泄延遲者大劑量葉酸解救作用也很差活性碳柱進行血液灌注增加腸肝循環(huán)：口服活性碳、消膽胺輸入羧基肽酶第55頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MTX毒性骨髓抑制（14天）胃腸道黏膜炎癥（14天）腎小管沉積自限性肺炎肝毒性過敏反應：紅斑、脫皮第56頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日CDP毒性腎毒性：水化，12.5~25g甘露醇，速尿惡心、嘔吐：5-HT3受體拮抗劑耳毒性神經毒性：可逆骨髓抑制第57頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日順鉑CDP的耳毒性不可恢復雙側高頻→聽力耳鳴第58頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日總劑量年齡小腎功能欠佳共用其他耳毒性藥物個體的易感性治療：停藥、聽力輔助、語言訓練順鉑CDP的耳毒性第59頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日異環(huán)磷酰胺由于發(fā)現美司那的尿路保護功能，大劑量的IFO的抗骨肉瘤的作用被確認療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺骨髓抑制出血性膀胱炎美司那（巰乙磺酸鈉）20%第60頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日劑量強度的概念

（DoseIntensity）單位時間內給藥劑量：mg/m2/w不考慮給藥時間和給藥途徑：分次給藥下降的原因：毒性、不合理藥物聯合減少劑量：延長化療周期相對劑量強度（RDI，relativedoseintensity）評價預后評估化療的價值探索輔助化療的缺陷第61頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MTX排泄延遲骨髓抑制黏膜炎癥肝炎過敏征象第62頁，共71頁，2023年，2月20日，星期日MTX的死亡率1975年，pitman報道3/64例死亡1977年，Hoff報道29/498（