【醫(yī)療藥品治理】第十二章藥物制劑分析

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基本要求

掌握片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑和軟膏劑的普通檢查項目和特別檢查項目；制劑含量測定結(jié)果的表示辦法和計算辦法。

熟悉常用附加劑對含量測定的干擾和排除辦法。

了解復(fù)方制劑的分析。

第一節(jié)藥物制劑分析的特點

1.辦法：制劑分析是利用物理、化學、物理化學、甚至微生物測定辦法，對別同劑型的藥物制劑舉行分析，以檢驗被檢測的制劑是否符合質(zhì)量標準規(guī)定的要求。

2.區(qū)不：制劑除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑和附加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑和著群劑等），這些附加成分的存在，常常會妨礙主藥的測定，致使制劑分析復(fù)雜化。

3.檢查：通常是符合藥物規(guī)定要求的各種原料，按照一定的生產(chǎn)工藝制備而成的。所以，在制劑分析中對所有原料所做過的檢查項目，別必重復(fù)。制劑中如需舉行雜質(zhì)檢查，要緊來源于制劑中原料藥物的化學變化和制劑的制備過程。

4.制劑特別檢查：除對某些別穩(wěn)定的藥物制劑需增加必要的檢查項目外，普通對小劑量片劑（或膠囊）等需檢查均勻度；對具有某種物理特性的片劑（或膠囊）需檢查溶出度；對某些特別制劑（緩釋、控釋劑腸溶制劑）需檢查釋放度等等，以保證藥物的有效、合理及安全。

5.與原料藥含量測定辦法的區(qū)不：專屬性和靈敏度要求更高。（思考性質(zhì)、含量以及賦形劑、附加劑的妨礙；并且思考復(fù)方制劑中其他成分的妨礙）。

6.計算：按標示量計算的百分含量表示，而別采納原料藥的百分含量的表示辦法。

1）采納滴定分析時，含量測定結(jié)果用下式舉行計算：

（1）片劑：相當于標示量的百分含量=W

測×W/n//W

樣

×S

標

×100%

式中，W

測為采納某種滴定辦法測得的量（g）；W

n

/n為平均片（膠囊）重（g/

片），W

樣為稱取樣品量（g）；n為所稱取片（膠囊）的個數(shù)；S

標

為標示量（g/

片）

（2）注射劑含量測定結(jié)果的計算：相當于標示量的百分含量=W

測

/V×S×100%

式中V準確量取樣品的體積（ml）；W

測

為采納某種滴定辦法測得V（ml）樣品中被測組分的量（mg）；S為標示量（mg/ml）。

2）采納分光光度法時，含量測定結(jié)果按下式計算：（1）片劑含量測定結(jié)果計算：

相當標示量的百分含量=A×D×V×（W

n/n）/E1%

1cm

×100×W

樣

×S

標

×100%

式中，A為測得的汲取度；E1%

1cm為汲取系數(shù)；D為稀釋系數(shù)；W

樣

為稱取樣品

量（g）；V為將樣品W

樣溶解成準確的體積（ml）；S

標

為標示量（g/片）；

（2）注射劑含量測定結(jié)果的計算：相當標示量的百分含量=A×D×10//E1%

1cm

×S

標

×100%

式中各符號均同上式中所示（mg/ml）。

第二節(jié)片劑和注射劑的分析

（一）常規(guī)檢查法

1.片劑的普通檢查

1）外觀、群澤和硬度完整光潔、均勻和適宜；

2）分量差異（weightvariation）的檢查指按規(guī)定稱量辦法測得每片的分量與平均片重之間的差異程度。

（1）分量差異限度

平均片重分量差異限度

0.30g以下±7.5%

0.3g以上（含0.3g）±5%

（2）檢查法：取藥片20片，周密稱定總分量，求平均片重X后，再分不周密測定各片的分量。每片分量和平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片分量應(yīng)與標示片重比較），超出分量差異限度的藥片別得多于2片，并別得有一片超出限度的一倍。

糖衣片與腸溶片應(yīng)在包衣前檢查片芯的分量差異，符合規(guī)定后方可包衣。包衣后別再檢查分量差異。

（3）注意事項：幸免吸濕和污染。凡規(guī)定檢查含量均勻度的片劑別再舉行分量差異的檢查。

3）崩解(disintegration)時限的檢查：指固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的檢查辦法舉行檢測，崩解溶散至小于2.0mm碎粒（或溶化、軟化）所需的時刻限度。

（1）檢查裝置：升落崩解儀

（2）檢查辦法：片劑、糖衣片、薄膜衣片或浸膏片、腸溶衣片、泡騰片各有規(guī)定和辦法。

凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度或融變時限的制劑，別再舉行崩解時限檢查。

2.注射劑的普通檢查

1）裝量檢查灌封注射液式應(yīng)按表適當增加裝量，保證注射液用量很多于標示量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量別得超過10次注射量，增加的裝量應(yīng)能保證每次注射用量。

（1）檢查辦法2.0ml或以下者，取供試品5支；2~10.0ml，3支；10.0以上者，2支。干燥注射劑（預(yù)經(jīng)標化），別得少于其標示量。

2)無菌粉末的裝量差異檢查

辦法：5支，除去標簽、鋁蓋、容器外壁用乙醇洗凈、干燥，開啟時注意幸免玻璃等異物降入，分不迅速稱定，傾出內(nèi)容物，容器可用水、乙醇洗凈，在適宜條件下干燥，再分不稱定。求出每1瓶（支）的裝量與平均裝量。比較，應(yīng)符合表的規(guī)定。

3）澄清度檢查除另有規(guī)定外，按照衛(wèi)生部標準規(guī)定舉行檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

4）無菌檢查：附錄ⅪH項下的無菌檢查法舉行檢查，應(yīng)符合規(guī)定。

5）pH值檢查除另有規(guī)定外，按照中國藥典附錄ⅪH項下測定法舉行檢查，應(yīng)符合注射劑的規(guī)定。

（二）片劑含量均勻度和溶出度的檢查

1.含量均勻度（contentuniformity）系指小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末等制劑每片（個）含量偏離標示量的程度。凡檢查此項別再檢查裝量差異。

1）含量均勻度檢查所用辦法為含量測定辦法時檢查結(jié)果判定除另有規(guī)定外，取供試品10片（個），按照各藥品項下規(guī)定的辦法，分不測定每片（個）以標示量為100的相對含量X，求其均值X和標準差S以及標示量預(yù)均值之差的絕對值A(chǔ)（A=100-X）；如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A+S>15.0，則別符合規(guī)定；若A+1.80S>15.0，且A+S15.0，則別符合規(guī)定。

若該藥品項下規(guī)定含量均勻度的限度為+_20%或其他百分數(shù)，應(yīng)將上述各式推斷式中的15.0改為20.0或其他相應(yīng)值，但各推斷式中的系數(shù)別變。

2）含量均勻度檢查所有的辦法與含量測定辦法別并且，且未能從響應(yīng)值（如汲取度）求出每片（個）含量時檢查結(jié)果的判定，可取供試品10片（個）照該藥品含量均勻度項下規(guī)定的辦法，分不測定，得儀器測定法的響應(yīng)值Y（可為汲取度、峰面積等），求其均值Y。另由含量測定法測得以標示量為100的含量

XA，由X

A

除以響應(yīng)值的均值Y，得比例系數(shù)K（K=X

A

/Y）。將上述諸響應(yīng)值Y與K

相乘，求得每片標示量為100的相對百分含量X（X=KY），同上法求得X和S以及A，計算，判定結(jié)果，即得。

2.片劑溶出度的測定

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。檢查此項別檢查崩解時限。

評價藥物制劑質(zhì)量的一具內(nèi)在指標，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗法。

溶解度小于0.1%~1%的藥物，在體內(nèi)普通均受溶解速度的妨礙。因而片劑的溶出度要緊用于難溶XXX物的測定。溶出度別一定與體內(nèi)的生物利用度試驗結(jié)果都有相關(guān)性，但操縱處方和生產(chǎn)過程中的各種因素的變化是一種有效的辦法，并且與藥物在體內(nèi)藥效的真實事情有一定的相關(guān)性。

1）測定辦法藥典采納轉(zhuǎn)藍法和漿法。

2）測定條件

（1）樣品量：投入的藥量普通別超過溶解度的10~20%；

（2）溶劑：思考兩個因素；藥物的性質(zhì)和藥物在胃腸道汲取的部位，部位別同，其pH值有顯著差異。弱酸XXX物在胃內(nèi)汲取容易，如乙酰水楊酸片采納pH4.5醋酸鹽緩沖液作溶劑；相反，弱減XXX物選用人工腸液，如苯丙胺片、甲苯磺丁脲片；對溶解度甚小的如灰黃霉素片，則采納苯、氯苯和0.02%吐溫80水溶液的兩相溶劑。

（3）溫度：對溶解度和溶解速度有妨礙。37±0.5℃

（4）攪拌速度：轉(zhuǎn)藍法5.0~150rpm，取樣時要注意在中間。

（5）測定辦法靈敏度要高。

3）妨礙因素

（1）藥物本身的粒子大?。河∷俣扔?，晶型，無定型比結(jié)晶型藥物溶解度大。

（2）制劑中的賦性劑會妨礙溶出度。

（3）壓片壓力的妨礙：

（4）貯存期的妨礙

（三）注射液中別溶性微粒和油溶劑的檢查

1.注射液中別溶性微粒的檢查

在澄清度檢查符合規(guī)定后，用以檢查靜脈滴注用注射液（裝量為100ml以上者）中別溶性微粒。除另有規(guī)定外，每1ml中含有10μm以上的微粒別得超過20粒，含25μm的微粒別得超過2粒。

2.油溶劑的檢查

少數(shù)以植物油為溶劑的注射液，有時需要檢查植物油的酸值、碘值、皂化值及羥值等。普通酸值別大于0.56；碘值應(yīng)為79~128；皂化值應(yīng)為185~200。

第三節(jié)片劑和注射劑中藥物的含量測定

一、藥物中常見附加劑的干擾及排除

（一）片劑中常見附加劑的干擾及其排除

1.糖類

如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，他們經(jīng)水解后均生成葡萄糖。為醛糖，在適宜的條件下，可被氧化成葡萄酸糖。所以，在選用氧化還原法測定某一藥物時，要思考到它的妨礙。

2.硬脂酸鎂的干擾作用

a.Mg2+干擾配位滴定；

b.硬脂酸根離子干擾非水滴定。

1）配位滴定的干擾和排除：堿性溶液中干擾，結(jié)果偏高用合適的指示劑或加掩蔽劑排除；

2）非水滴定的干擾和排除：量小對結(jié)果妨礙別大，可直截了當測定；主藥量小，硬脂酸鎂含量大時，使滴定結(jié)果偏高，采納提出分離法；堿化后提取分離法；加入無水草酸的醋酐溶液法及水蒸汽蒸出后滴定法。

3.滑石粉等：水中別易溶解，使溶液混濁，因此當采納可見紫外分光光度法、比旋法及比濁度法測定片劑的主藥含量時會發(fā)生干擾，普通采納濾除法和提取分離法。

4.其他：苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定結(jié)果偏高，亦注意排除。

（二）注射劑中常見附加劑的干擾和排除

1.抗氧劑：常用的抗氧劑有：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等，有干擾時，采納下列排除辦法。

1）加入掩蔽劑常用丙酮和甲醛

（1）加丙酮法：亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉作為抗氧劑時，采碘量法、鈰量法或亞硝酸鈉滴定法測定注射液中的主藥時，產(chǎn)生干擾，使結(jié)果偏高。如藥典碘量法測定維生素C的含量，加入丙酮作為掩蔽劑反應(yīng)。

（2）加甲醛法：焦亞硫酸鈉作抗氧劑時，采納直截了當氧化還原滴定法時要排除干擾。安乃近注射液加入焦硫酸鈉，用碘量法測定含量時，加入甲醛溶液以掩

蔽。但選用甲醛應(yīng)注意還原性，若采納的滴定液為較強的氧化劑，就別用甲醛作掩蔽劑。

2）加酸分解法：因亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及焦亞硫酸鈉均可被強酸分解，產(chǎn)生二氧化硫氣體，經(jīng)加熱可全部逸出。例如：磺胺嘧啶注射液的含量測定采納亞硝酸鈉滴定法，其中添加了亞硫酸氫鈉抗氧劑，消耗亞硝酸鈉滴定溶液，若滴定前加入一定量的鹽酸（這也是亞硝酸鈉滴定法所要求的條件），使亞硫酸氫鈉分解，排除干擾。

3）加入弱氧化劑氧化法：加入一種弱的氧化劑將亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽氧化，而別能氧化被測的藥物。常用弱氧化劑為過氧化氫和硝酸。

4）提取分離法：利用溶解性的別同分離。鹽酸阿撲嗎啡注射液中加入焦亞硫酸鈉作抗氧劑，依照生物堿的溶解特性，乙醚（別含過氧化物）提取堿化后游離的阿撲嗎啡，然后再用間接酸堿滴定法測定。

5）利用主藥和抗氧劑紫外汲取光譜的差異法鹽酸氯丙嗪的紫外汲取光譜顯示兩個最大汲取峰，即在254XXX和306XXX波長處，而維生素C的紫外汲取光譜只顯示一具在243XXX波長處的最大汲取峰，故藥典測定鹽酸氯丙嗪注射液時采納紫

）為115計算外分光光度法，在306XXX波長處測定汲取度后，以汲取系數(shù)（E1%

1cm

其含量。此刻維生素C因在306XXX波長處無汲取，別干擾測定。

2.等滲溶液：為臨床治療需要，加氯化鈉配成等滲溶液，會干擾有點測定辦法的結(jié)果，如：復(fù)方乳酸鈉注射液測定乳酸鈉采納離子交換-酸堿滴定法，氯化鈉產(chǎn)生干擾?？捎勉y量法測定氯化鈉，測總量減去。

3.溶劑油：脂溶XXX物必須配成油溶液，注射用的植物油，我國多采納麻油、茶油或核桃油，對要緊測定會產(chǎn)生干擾，處理辦法有：

1）有機溶劑稀釋法：含量高，取樣少，可用有機溶劑稀釋；

2）空白對比：空白油對比校正測定結(jié)果。

3）分離后測定：

（1）柱群譜法：如維生素K

注射液的測定辦法，中國藥典（1985版）采納

1

三甲基戊烷提取后，將提取液通過含7%水的中性氧化鋁群譜柱，以乙醚-三甲基戊烷（1：49）洗脫，流速約1ml/min，收集洗脫液后，于249XXX波長處測得吸

）為420計算，即得。（90版后改為HPLC法）

收度，按汲取系數(shù)（E1%

1cm

丙酸睪酮注射液的含量測定可采納反相分配柱XXX譜法，若油溶劑中含甾醇和三萜類雜質(zhì)較多時，可選用一反相柱A和一正相柱B串聯(lián)的形式。

（2）高效液相群譜法：藥典對一些甾體激素類藥物的油注射液，如丙酸睪酮注射液、苯丙酸諾龍注射液、維生素E注射液、及黃體酮注射液等，均采納HPLC法測定。

黃體酮測定辦法如下：

群譜條件：用碳十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料的分離柱，以甲醇-水（70：30）的混合液為流淌相，流速1ml/min，于254XXX波長處檢測，理論塔板數(shù)按黃體酮的峰計算應(yīng)別低于600，黃體酮與內(nèi)標物的分離度應(yīng)符合要求。

校正因子的測定：取黃體酮對比品約25mg，周密稱定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至