腎臟替代治療抗生素治療調(diào)整

關(guān)于腎臟替代治療抗生素治療調(diào)整第1頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對藥物清除的影響血液凈化模式對藥物清除的影響腎臟替代治療時抗生素使用策略第2頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述CRRT已廣泛應(yīng)用于ICU內(nèi)膿毒癥患者及其他(伴或不伴有急性腎衰竭)危重病人的治療。越來越多的證據(jù)表明CRRT可以提高伴有AKI的重癥患者的生存率RRT的應(yīng)用體外清除率(CLcrrt)的增加，可以改變一些藥物的體內(nèi)過程。對于一些危及生命的嚴(yán)重感染患者來說，藥物體外清除的程度就顯得非常有意義如果抗生素的劑量不足，就會導(dǎo)致治療的失敗和細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生優(yōu)化RRT時重癥患者的抗生素治療方案對于改善預(yù)后及降低藥物不良反應(yīng)是非常關(guān)鍵的第3頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述若藥物的清除以腎外途徑為主(如:主要經(jīng)肝臟代謝、清除)，腎臟清除只占該藥物總清除率的25％以下，則ARF時對藥物的清除影響不大，不需調(diào)整劑量。若藥物的體外清除率占總清除率的25％～30％以上時，說明體外清除對藥物的清除影響較大，CRRT時必須調(diào)整藥物劑量

FrEC(體外清除率)=(CIR（腎內(nèi)）+ClNR（腎外）+ClEC（

體外）)KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第4頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟對藥物的清除包括:腎小球濾過、腎小管分泌重吸收若藥物主要通過腎小球濾過清除.則在ARF時,CRRT可能是該藥物的主要清除途徑;對于主要通過腎小管分泌清除的藥物，就不能只根據(jù)體外測得的肌酐清除率來調(diào)整藥物劑量，CRRT對它的影響也是有限的。概述黃英姿，邱海波.連續(xù)血液濾過時藥物劑量的調(diào)整.中華使用外科學(xué)雜志,2008,28(6):445-448第5頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對藥物清除的影響血液凈化模式對藥物清除的影響腎臟替代治療時抗生素使用策略第6頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響分子量

（1）以彌散方式清除時，分子量越小清除率越高。（2）以對流方式清除時，藥物的清除與超濾率成正相關(guān)，與分子質(zhì)量大小關(guān)系較小。血液透析

彌散

分子量<1000Da

血液濾過

對流分子量30000－50000Da黃英姿，邱海波.連續(xù)血液濾過時藥物劑量的調(diào)整.中華使用外科學(xué)雜志,2008,28(6):445-448第7頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響在進(jìn)行CRRT時分子量對藥物清除率沒有明顯影響。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第8頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響表觀分布容積(Vd)：Vd=給藥量*生物利用度/血漿藥物濃度

Vd明顯影響CRRT對藥物的清除。（1）Vd越小，藥物的組織親合力差，血藥濃度越高，CRRT越容易清除，CRRT時需要調(diào)整藥物劑量（2）Vd越大，藥物的組織親和力越高，血藥濃度相對越低，被CRRT清除的越有限(如地高辛)。（3）疾病狀態(tài)會影響藥物的Vd，如嚴(yán)重創(chuàng)傷病人頭孢他定、氨基糖苷類藥物的Vd均明顯增加。

VincentHT，LomaestmBM．[J]．NYStateJHeahhsystPharmacist，2001，20(1)：lO一14．第9頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響表觀分布容積(Vd)一般來說：（1）親水性的藥物，特別是以原型或者主要代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄的，受CRRT影響較為明顯。（2）親脂性的藥物，特別是主要經(jīng)非腎途徑代謝的藥物受CRRT影響較小。FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第10頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響表觀分布容積（Vd）（1）Vd大（>2L/kg）的親脂性抗生素通常不需要因為CRRT時藥物被清除而追加劑量。（2）Vd比較?。?lt;0.6L/kg）的親水性抗生素，大多數(shù)需要在CRRT后追加補(bǔ)充劑量。何建強(qiáng),丁小強(qiáng).重患者連續(xù)性腎臟替代治療時抗生素劑量的調(diào)整.中國危重病急救醫(yī)學(xué),2009,21(2):125-128第11頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響蛋白結(jié)合率藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。（1）只有游離狀態(tài)藥物有藥學(xué)活性、參與藥物代謝和分泌，并可能被CRRT清除。（2）低蛋白血癥患者使用蛋白結(jié)合率較高的抗生素時，游離型抗生素會較蛋白水平正常的患者高。KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第12頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響蛋白結(jié)合率FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第13頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響藥物所帶電荷目前臨床所用透析器或血液濾器的血液側(cè)吸附白蛋白等帶負(fù)電荷的物質(zhì)，可以明顯延緩帶正電荷物質(zhì)的跨膜運(yùn)動。慶大霉素，蛋白結(jié)合率低，Vd小，分子質(zhì)量小，CRRT時似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反，其主要原因可能與慶大霉素帶電荷為正電荷有關(guān)KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第14頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響篩過系數(shù)（sievingcoefficients，Sc）Sc=濾出液藥物濃度／血漿藥物濃度S≈1－PB藥物的分子質(zhì)量、蛋白結(jié)合率、電荷及濾過膜的特性均會影響篩過系數(shù)。Sc是一個結(jié)合了藥物、濾膜等因素的一個綜合指標(biāo)，是評價藥物透過濾膜能力大小的一個主要參考指標(biāo)。SC越接近0濾出的藥物濃度越低，CRRT清除越少；越接近1則濾出的藥物濃度越高，CRRT清除越多。PinderM，BellomoR，LipmanJ，eta1．Pharmaeologicalprinciplesofantibioticprescriptioninthecriticallyill[J]．AnaesthIntensireCare，2002，30(2)：134—144．第15頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五藥物自身特性對的清除影響篩過系數(shù)（sievingcoefficients，Sc）FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038第16頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對藥物清除的影響血液凈化模式對藥物清除的影響腎臟替代治療時抗生素使用策略第17頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五血液凈化模式對藥物清除的影響總的來說，對藥物的清除能力大小排序

CVVHDF>CVVH>IHD血液凈化的三種模式（基本原理）ThomasRimmele.Anesthesiology,2012(6)116:1377-1387第18頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五2023/3/6血液凈化器包括膜的孔徑、超濾系數(shù)、表面積是影響藥物清除的幾個主要因素之一。超濾系數(shù)高及孔徑大的膜可通過對流方式清除更多分子量較大的藥物。不同的濾器其吸附的能力不同吸附有一個飽和過程，它對藥物清除的多少取決于更換濾器的頻率。通常濾器使用18－24小時，吸附作用就幾乎沒有了。第19頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五血液凈化模式對藥物清除的影響CRRT模式抗生素清除的影響（1）連續(xù)性靜一靜脈血液濾過(CVVH)——對流（2）連續(xù)性靜一靜脈血液透析(CVVHD)——彌散（3）連續(xù)性靜一靜脈血液透析濾過(CVVHDF)——彌散／對流相結(jié)合

清除能力:CVVHDF>CVVH>IHD（4）隨著高通量濾器／透析器在CRRT中的廣泛應(yīng)用，膜的特性對于藥物清除的影響相對固定。

目前CRRT清除藥物的能力最主要與CRRT模式及劑量強(qiáng)度等參數(shù)有關(guān)。何建強(qiáng),丁小強(qiáng).重患者連續(xù)性腎臟替代治療時抗生素劑量的調(diào)整.中國危重病急救醫(yī)學(xué),2009,21(2):125-128第20頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五超濾率：CRRT時超濾率是影響藥物清除的主要因素。超濾率越大，藥物清除越多。稀釋方式：（1）后稀釋

藥物清除率(mL／min)=超濾率(mL／min)×(1一蛋白結(jié)合率)（2）前稀釋藥物清除率(mL／min)=超濾率(mL／min)×(1一蛋白結(jié)合率)×血流量／(血流量+置換液流量)

前稀釋時藥物清除效率優(yōu)于后稀釋。血液凈化模式對藥物清除的影響KuangD，eta1．【J]．ClinNephrel，2007，67(5)：267—284．第21頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五概述藥物自身特性對藥物清除的影響血液凈化模式對藥物清除的影響腎臟替代治療時抗生素使用策略第22頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略抗生素負(fù)荷劑量僅僅和藥物的Vd有關(guān)，所以無論是否進(jìn)行CRRT，抗生素的負(fù)荷劑量不必調(diào)整。MIC的變化是決定如何調(diào)整抗生素給藥方案的重要參考之一。

Wallis等研究發(fā)現(xiàn)，雖然CVVHDF對環(huán)丙沙星清除少，影響不大，但若感染細(xì)菌的耐藥性增加，MIC升高至1～4mg/L，為確保達(dá)到24h曲線下面積(AUC)／MIC>125，推薦CRRT時環(huán)丙沙星的劑量應(yīng)從400mg／d，增加至每12h300mg或每8h200mg。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第23頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略MIC的變化是決定如何調(diào)整抗生素給藥方案的重要參考之一。有研究發(fā)現(xiàn)CVVH時哌啦西林/他唑巴坦劑量為每6—8h4.5g，當(dāng)MIC≤32mg／L時，無論病人基礎(chǔ)腎功能如何，T>MIC的時間均可達(dá)100％；若MIC增加至64mg/L，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)<10mL/min時體內(nèi)藥物濃度超過最低抑菌濃度時間(T>MIC)的時間仍可達(dá)到100％，但CCr>50mL/min時，T>MIC的時間卻只有16.6％。所以MIC明顯增加時哌拉西林他唑巴坦的劑量也應(yīng)增加(每4h4.5g)，以確保T>MIC的時間>40％～60％。ArzuagaA，MaynarJ，AlieiaR，eta1．Influenceofrenalfunctiononthepharmacokineticsofpiperacillin／tazⅪbactaminintensivecareunitpatientsduringcontinuousvenovenoushemofiltration[J]，JClinPharmacol，2005，45(2)：168—176．第24頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影響較為明顯第25頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五美羅培南腎臟替代治療時抗生素使用策略給藥方案：美羅培南1g溶于l00ml生理鹽水中，混勻，靜脈勻速滴注，30min滴完，每12h滴注一次，于第4次開始給藥前0h和給藥開始后0.5h、lh、2h、4h、6h、8h、l0h、12h。模式：1.CVVH2.血液流速200—250ml/min3.超濾量3000ml/h前稀釋1000ml/h后稀釋2000ml/h薄世寧,李宏亮.連續(xù)性靜一靜脈血液濾過患者延長美羅培南靜脈輸注時間的藥代動力學(xué)研究.中國危重病急救醫(yī)學(xué).2013,24(3):154-148第26頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略模式：1.CVVH2.血流速度設(shè)置為150ml/min3.置換液流速設(shè)置為1.5L/h給藥方案：美羅培南500mg溶于100ml生理鹽水中，經(jīng)中心靜脈3h內(nèi)輸液泵泵入(33.3ml/h)，6h給藥1次。第4次開始給藥前即刻(0h)及給藥后0．25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6h。閆佳佳.低劑量美羅培南在CVVH治療無尿患者藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué).

[山東大學(xué)學(xué)位論文][導(dǎo)師]：吳大瑋郭瑞臣第27頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略美羅培南（1）多項針對進(jìn)行CRRT治療患者的藥動學(xué)表明，保持Cmin>4mg/L，需要的給藥方案從0.5g

q12h到2gq12h都有，在CRRT情況下美羅培南的藥動學(xué)參數(shù)也有明顯的變化，因此藥物濃度的測定在具備條件的情況下是需要的。（2）目標(biāo)：美羅培南的Cmin4～8mg/L。（3）推薦的方案

起始：0.5gq6～8h

增加至：1.0gq4～6h第28頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略亞胺培南/西司他丁

雖然亞胺培南的半衰期、表觀分布容積、蛋白結(jié)合率和美羅培南相近但是其Sc較美羅培南高，因此亞胺培南在CRRT治療的患者中，更強(qiáng)調(diào)q6h的給藥方案第29頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略哌啦西林/他唑巴坦

4.5gq8h這個方案也適用于進(jìn)行CVVH和CVVHD的患者，但是在這個劑量下引起的藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生的不良反應(yīng)是我們需要觀察的。

近期的研究表明，使用聚砜和丙烯腈濾膜比較，對于有明顯殘存腎功能的患者，特別是目標(biāo)細(xì)菌的MIC是32～64mg/L時需要將給藥間隔增加至q4h。第30頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略頭孢菌素類抗生素

絕大多數(shù)頭孢菌素表觀分布容積低、蛋白結(jié)合率相對偏低，且通過腎臟排出的比率較高，很容易在CRRT時被清除因此，在使用此類抗生素時應(yīng)適當(dāng)增加劑量。

第31頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略頭孢曲松頭孢曲松是個例外，該藥半衰期長、蛋白結(jié)合率高，且通過膽道排泄。

在進(jìn)行CVVH和CVVHD雖然可以明顯增加頭孢曲松從體內(nèi)的消除，但是頭孢曲松的消除仍然以膽道消除為主，因此，2gqd的給藥方案適合于絕大多數(shù)的患者。

當(dāng)患者有明顯的低蛋白血癥、殘余腎功能、進(jìn)行高通量超濾時，可能需要增加劑量。第32頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略頭孢吡肟

對于無尿的患者進(jìn)行CVVH和CVVHDF時，1～2gq12h是一個相對合理的方案，基本可以保證Cmin在目標(biāo)菌MIC的1～5倍。

對于有殘留腎功能，特別是進(jìn)行進(jìn)行高通量超濾時，劑量需要增加至2gq8h。第33頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略頭孢他啶大多數(shù)研究表明，0.25～0.75gq12h可適用于絕大多數(shù)的CRRT患者。也有研究表明，對于無尿的患者，劑量可以使用到2～3gq8h，但效果-費(fèi)用（“性價比”）比最高的方案是3g/d，給予靜脈泵入的方式給藥。頭孢他啶的藥代動力學(xué)參數(shù)變化較大，因此，在條件允許的情況下可進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。第34頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略氨基糖苷類

該類抗生素水溶性強(qiáng)、表觀分布容積低、血漿蛋白結(jié)合率低、主要通過腎臟代謝，因此，在進(jìn)行CRRT時，清除率高。增加單次劑量成為保證療效的主要手段。

目前該類藥物的研究很少，因此，在行CRRT時對該類藥物進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測很有必要。第35頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略糖肽類

糖肽類抗生素分子量大、蛋白結(jié)合率高，故常規(guī)透析較難清除，但CVVH和CVVHDF情況下，對藥物的清除作用明顯增強(qiáng)。

糖肽類抗生素主要用于嚴(yán)重感染的危重癥患者，該類型患者的特殊病理生理狀態(tài)也是影響糖肽類藥物在藥代動力學(xué)的重要因素之一。第36頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略萬古霉素

一般來說，給予負(fù)荷劑量15mg/kg后，維持劑量0.25～0.5gq12h，適用于絕大多數(shù)進(jìn)行CVVH和CVVHDF的中等量超濾或者低流量透析的患者。當(dāng)流量超過6L/h時，需要增加劑量至0.5gq6h。進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，谷濃度（Cmin）維持在15mg/L，仍然是調(diào)整治療的金標(biāo)準(zhǔn)。第37頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略替考拉寧替考拉寧的蛋白結(jié)合率明顯高于萬古霉素，所以常規(guī)透析和CVVH、CVVHDF對該藥物的清除的能力差異也明顯高于萬古霉素（即：CRRT清除叫萬古霉素低）。

對于無尿進(jìn)行CVVH治療的患者，初始劑量6mg/kgq12h，給予3～4個劑量后，維持劑量3～

6mg/kgq24h，基本可以維持Cmin在10～20mg/L。

對于有低蛋白血癥、殘存腎功能、進(jìn)行高通量超濾的患者，可能需要增加劑量。

強(qiáng)烈推薦在危重癥患者在進(jìn)行CRRT時使用替考拉寧時，血藥濃度監(jiān)測是很必要的。第38頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略FedericoPea,1PierluigiViale.PharmacokineticConsiderationsforAntimicrobialTherapyinPatientsReceivingRenalReplacementTherapy.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038受CRRT影響較小。第39頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略環(huán)丙沙星

通過雙通道排泄，腎臟50～60％，肝臟20％，雙通道可以互相替換和轉(zhuǎn)換。

研究表明，CRRT對環(huán)丙沙星的排泄沒有明顯的影響，400mgqd的給藥方案可以維持環(huán)丙沙星在血漿中有足夠的濃度。環(huán)丙沙星在體內(nèi)沒有蓄積現(xiàn)象，對于腎功能減退的患者，沒有必要降低劑量。甚至在進(jìn)行CVVHDF時，如果患者肝功能正常的患者甚至需要使用到400mgq12h的方案。

第40頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療時抗生素使用策略左氧氟沙星

CRRT可明顯增加左氧氟沙星的清除

首劑：0.5g

維持劑量：0.25gqd或0.5gqod0.5gqd（高流量3L/h，患者還有殘存腎功能）莫西沙星

莫西沙星主要經(jīng)肝臟代謝，所以CRRT對其從體內(nèi)的消除沒有明顯的影響，0.4gqd的給藥方案是合適的。第41頁，共49頁，2023年，2月20日，星期五腎臟替代治療