丁丙諾啡與阿片類藥物演示文稿

丁丙諾啡與阿片類藥物演示文稿當(dāng)前1頁，總共33頁。優(yōu)選丁丙諾啡與阿片類藥物當(dāng)前2頁，總共33頁。阿片類藥物分類當(dāng)前3頁，總共33頁。當(dāng)前4頁，總共33頁。當(dāng)前5頁，總共33頁。阿片受體的作用沈慶，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥化教研室，《阿片受體相互調(diào)節(jié)作用及藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)策略》丁丙諾啡拮抗δ受體當(dāng)前6頁，總共33頁。激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑及拮抗劑的作用機(jī)制當(dāng)前7頁，總共33頁。阿片類藥物效能比較當(dāng)前8頁，總共33頁。阿片類藥物效能多樣性的探討藥物結(jié)合阿片受體親和力比較：從強(qiáng)到弱：

舒芬太尼丁丙諾啡嗎啡芬太尼羥考酮可待因曲馬多DonnaA.Volpe,etal.UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs.RegulatoryToxicologyandPharmacology.59(2011)385–390當(dāng)前9頁，總共33頁。阿片類藥物效能多樣性的探討除藥物與阿片受體的親和力外，其它因素也影響藥物的臨床效能：完全或部分激動(dòng)劑(完全激動(dòng)劑效價(jià)較高)次要藥理學(xué)特性(親脂性高的藥物效價(jià)較高)通過血腦屏障的能力(a.哌啶類{如芬太尼類}親脂性強(qiáng)于嗎啡，較易通過血腦屏障)(b.羥考酮的大腦：血漿濃度比值高于嗎啡，效價(jià)較高)DonnaA.Volpe,etal.UniformassessmentandrankingofopioidMureceptorbindingconstantsforselectedopioiddrugs.RegulatoryToxicologyandPharmacology.59(2011)385–390當(dāng)前10頁，總共33頁。當(dāng)前11頁，總共33頁。丁丙諾啡透皮貼劑滴定與換算5mg丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：5μg/h，日劑量0.12mg/d丁丙諾啡）根據(jù)研究證據(jù)顯示：當(dāng)量劑量≈30mg/d以下的嗎啡；20mg/d以下羥考酮；300mg/d以下曲馬多；130~200mg/d可待因。10mg丁丙諾啡透皮貼劑（釋放速率：10μg/h，日劑量0.24mg/d丁丙諾啡）當(dāng)量劑量≈30~80mg/d嗎啡；20~55mg/d羥考酮；300~400mg/d曲馬多；130~530mg/d可待因。中國暫未有20mg劑型。根據(jù)當(dāng)量劑量換算，替換使用于原使用＞80mg嗎啡的患者。當(dāng)前12頁，總共33頁。阿片類藥物對(duì)機(jī)體的影響當(dāng)前13頁，總共33頁。便秘

→維持足夠液體攝入，大便軟化劑/瀉藥惡心、嘔吐

→止吐藥物、5-羥色胺拮抗劑嗜睡、眩暈→可自行緩解，減少阿片類藥物劑量、必要時(shí)給予咖啡因或苯海拉明瘙癢

→可自行緩解，皮膚護(hù)理，必要時(shí)抗組胺藥物尿潴留

→熱敷、按摩，導(dǎo)尿與非甾體類藥物不同，阿片類不良反應(yīng)多為一過性的，撤掉藥物后反應(yīng)即緩解消失，而非甾體類造成的胃腸道損失、肝腎毒性和心血管風(fēng)險(xiǎn)則是器質(zhì)性的，停止使用藥物后，損傷持續(xù)存在。便秘惡心嘔吐嗜睡尿潴留瘙癢眩暈不良反應(yīng)阿片類藥物常見不良反應(yīng)與處理NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology.Adultcancerpain.2013：.32-34當(dāng)前14頁，總共33頁。阿片類呼吸抑制作用當(dāng)前15頁，總共33頁。阿片類呼吸抑制作用丁丙諾啡是μ受體部分激動(dòng)劑，其呼吸抑制等μ受體介導(dǎo)的副作用有封頂效應(yīng)1丁丙諾啡靜脈給藥，在劑量范圍內(nèi)，呼吸抑制有天花板效應(yīng)，且出現(xiàn)較遲，但鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)2其他完全激動(dòng)劑如：芬太尼、嗎啡、羥考酮等呼吸抑制無封頂效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)較嚴(yán)重的呼吸抑制。地佐辛等激動(dòng)-拮抗劑亦存在呼吸抑制封頂效應(yīng)。1.NorspanIB.2007.version:72.DahanA,YassenA,RombergR,etal.BrJAnaesth.2006.96:627–32當(dāng)前16頁，總共33頁。

丁丙諾啡引發(fā)呼吸抑制有天花板效應(yīng)，約在4mg及更高時(shí)達(dá)到最大呼吸抑制4次/min，這種程度在臨床上不需要處理丁丙諾啡的呼吸抑制封頂效應(yīng)當(dāng)前17頁，總共33頁。阿片類藥物的耐受性及成癮性

丁丙諾啡不會(huì)導(dǎo)致阿片受體數(shù)量減少和功能下降。丁丙諾啡可最大化結(jié)合受體（88%-95%），高劑量下藥效不再隨血藥濃度增加而增加2,3。ZakiPA,etal.2000.Ligand-inducedchangesinsurfacemu-opioidreceptornumber:relationshiptoGproteinactivation?JPharmacolExpTher,292:1127–34.GreenwaldMK,etal.Effectsofbuprenorphinemaintenancedoseonmu-opioidreceptoravailability,plasmaconcentrations,andantagonistblockadeinheroin-dependentvolunteers.Neuropsychopharmacology.2003Nov;28(11):2000-9.WalshSL,EissenbergT.Theclinicalpharmacologyofbuprenorphine:extrapolatingfromthelaboratorytotheclinic.DrugAlcoholDepend.2003May21;70(2Suppl):S13-27.LutfyK,CowanA.

Buprenorphine:auniquedrugwithcomplexpharmacology.

CurrNeuropharmacol.2004Oct;2(4):395-402.阿片受體在激動(dòng)劑長期作用下可出現(xiàn)脫敏(desensitization)、下調(diào)(down-regulation)和內(nèi)吞(internalization)。這是阿片類藥（如嗎啡、芬太尼）產(chǎn)生耐受和依賴的主要原因1。研究表明，芬太尼和嗎啡會(huì)導(dǎo)致阿片受體數(shù)量35％和9％，而同等量丁丙諾啡可使阿片受體數(shù)量10％(P<0.05)1。成癮性低的可能原因：活化ORL-1受體后抑制了對(duì)受體激動(dòng)作用4當(dāng)前18頁，總共33頁。Sittletal（2005）研究經(jīng)皮芬太尼和經(jīng)皮丁丙諾啡的臨床應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮芬太尼的每日均量隨時(shí)間增加，而經(jīng)皮丁丙諾啡的用量增加不明顯。推薦老年人的慢性疼痛使用經(jīng)皮丁丙諾啡，因?yàn)槠溟L效鎮(zhèn)痛，且不容易產(chǎn)生耐受。耐受性比較NaliniVadivelu,etal.Managementofchronicpainintheelderly:focusontransdermalbuprenorphine.ClinicalInterventionsinAging2008:3(3)421–430當(dāng)前19頁，總共33頁。丁丙諾啡成癮性研究NorspanIB.2007.version:7RolleyE.Johnson,PaulJ.Fudala,RichardPayne.Buprenorphine:ConsiderationsforPainManagement.JournalofPainandSymptomManagement2005Vol.29No.3March297-326戒斷癥狀：丁丙諾啡停藥后的戒斷綜合征較輕，因此與μ受體完全激動(dòng)劑如嗎啡相比，其發(fā)生藥物濫用的潛在可能性會(huì)減少1

。正在使用高劑量μ受體激動(dòng)劑的人（藥物濫用者），丁丙諾啡可加速戒斷癥狀，而不會(huì)出現(xiàn)濫用者期望體驗(yàn)到的“欣快感”，并能夠?qū)褂稍盟幬镆鸬暮粑种?。這也是丁丙諾啡常被作為治療成癮的藥物的原因2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：在大鼠、狗和恒河猴進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于已經(jīng)嗎啡依賴的動(dòng)物，加用丁丙諾啡可引起戒斷癥狀；單用丁丙諾啡的動(dòng)物，緩慢減停藥物不會(huì)引起戒斷癥狀。這些結(jié)果提示，與嗎啡相比，丁丙諾啡潛在的濫用可能性很小。當(dāng)前20頁，總共33頁。上市后丁丙諾啡透皮貼劑誤用/濫用數(shù)據(jù)自上市后患者累積暴露：14,972,000患者月國際藥物安全數(shù)據(jù)庫BTDS誤用/濫用發(fā)生率：55個(gè)病例（病例至少含一個(gè)藥物誤用/濫用相關(guān)不良事件），平均每267357個(gè)患者月發(fā)生一例ExperienceofAbuseandMisuseofthePurdue/Mundipharma/NAPPBuprenorphineTransdermalSystem誤用/濫用方法例數(shù)通過口腔（舔，吮吸，咀嚼，舌下，吞咽）12（1,2,5,2,2）處理貼劑（切割，刮，抓，做chicklets）6（3,1,1,1）加熱增加釋放（加熱墊，吹風(fēng)機(jī)，加熱，微波）5（2,1,1,1）提取（貼劑提取后注射，放入茶中，煮沸）5（2,1,2）總計(jì)26（單個(gè)病例使用多個(gè)方法計(jì)為1例）其中26例為誤用為了評(píng)價(jià)研發(fā)階段BTDS的誤用/濫用發(fā)生率，對(duì)37個(gè)I期/IV期研究的BTDS安全摘要數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示BTDS無誤用濫用案例當(dāng)前21頁，總共33頁。貼劑中提取丁丙諾啡從丁丙諾啡透皮貼劑中提取丁丙諾啡的研究方法：使用10到50ml的下列溶劑：蒸餾水、自來水、0.026MNaOH溶液、醋、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙醚對(duì)5-20mg的貼劑進(jìn)行提取，室溫下提取時(shí)間為5分鐘和1、2、8、18和24小時(shí)結(jié)果：透皮系統(tǒng)非常有效地防止了從貼片中提取丁丙諾啡溫度、提取時(shí)間和溶劑體積不會(huì)提高提取率用蒸餾水提取24小時(shí)，從20mg貼片中只提取了3.8%的丁丙諾啡。用0.026MNaOH溶液和醋溶液的提取結(jié)果也很低用有機(jī)溶劑提取2小時(shí)同樣不明顯，4-24小時(shí)提取后，只會(huì)有50%或者更多一些的提取率研究結(jié)果提示，從貼片中提取丁丙諾啡非常困難，相比于其他獲得管制藥物的可能，考慮到提取過程的漫長以及所涉及的高費(fèi)用和復(fù)雜的化學(xué)知識(shí)，事實(shí)上幾乎不可能通過從丁丙諾啡透皮貼劑中提取丁丙諾啡濫用。當(dāng)前22頁，總共33頁。丁丙諾啡/丁丙諾啡貼劑在國外的管制級(jí)別在美國丁丙諾啡屬于ScheduleIII，與嗎啡、芬太尼、羥考酮等分類為ScheduleII的藥物不同，在處方要求、物流、倉儲(chǔ)、經(jīng)營權(quán)許可等方面起管理更接近于普通藥品。在英國，丁丙諾啡屬于ScheduleIII。丁丙諾啡透皮貼劑至少在以下國家使用普通處方，管制嚴(yán)格程度（ScheduleIII）不同于阿片類藥物：奧地利、阿根廷、丹麥、芬蘭、墨西哥、西班牙、瑞典、英國、新西蘭。丁丙諾啡透皮貼劑在中國按第二類精神藥品管理當(dāng)前23頁，總共33頁。

安全性-長期使用

SpykerDA,etal.JAmGeriatrSoc2002;50(Suppl4):S66.JohnsonRE,etal.JPainSymptomManage2005;29:297–326.

SpykerDA,etal.Anaesthesiology2001;95:AbstractA-826.KarlssonM,BerggrenAC.ClinTher2009;31:503–513.多數(shù)長期應(yīng)用的患者表現(xiàn)出良好的耐受1，2，未出現(xiàn)意外的安全問題平均用藥時(shí)間：234天，范圍：1-609天1在應(yīng)用超過84天的慢性背痛患者中，與羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚相比有很好的安全性3耐受性良好，且在骨關(guān)節(jié)炎引起的慢性中到重度疼痛中，與曲馬多緩釋片4療效相當(dāng)當(dāng)前24頁，總共33頁。

安全性-不良反應(yīng)

Norspan?TransdermalPatchProductMonograph.MundipharmaPteLtd.December2009.常見的不良反應(yīng)（>10%患者）：胃腸道：便秘、惡心、嘔吐、口干中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、嗜睡、意識(shí)模糊皮膚及附屬物：瘙癢，敷貼處瘙癢，紅斑（敷貼處反應(yīng)）全身癥狀：頭痛除了便秘以外，其他阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)會(huì)隨時(shí)間減少當(dāng)前25頁，總共33頁。腎功能不全患者阿片類藥物的使用注意除丁丙諾啡之外，其他阿片類藥物（嗎啡、羥考酮、芬太尼、美沙酮）在腎功能不全患者體內(nèi)的代謝速率減慢，代謝產(chǎn)物蓄積，用藥需減量。引自：《老年患者慢痛管理共識(shí)：腎功能不全老年患者阿片類藥物的使用注意》JosephPergolizzi,etal.PainPractice,Volume8,Issue4,2008287–313當(dāng)前26頁，總共33頁。阿片類藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響JosephPergolizzi,etal.PainPractice,Volume8,Issue4,2008287–313阿片類藥物中，嗎啡和芬太尼與免疫抑制++++，丁丙諾啡與羥考酮、美沙酮無明顯影響當(dāng)前27頁，總共33頁。阿片類藥物與其他藥物骨折風(fēng)險(xiǎn)1.VestergaardP,etal.Fractureriskassociatedwithuseofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs,acetylsalicylicacid,andacetaminophenandtheeffectsofrheumatoidarthritisandosteoarthritis.CalcifTissueInt.2006Aug;79(2):84-94.2.VestergaardP,etal.Fractureriskassociatedwiththeuseofmorphineandopiates.JInternMed.2006Jul;260(1):76-87.OR，比值比Oddsratio，代表暴露因素與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。

>1暴露與疾病的危險(xiǎn)度增加

正相關(guān)

<1暴露與疾病的危險(xiǎn)度減少

負(fù)相關(guān)（暴露因素對(duì)疾病有保護(hù)作用）

=1暴露與疾病的危險(xiǎn)度無關(guān)當(dāng)前28頁，總共33頁。阿片類藥物的臨床應(yīng)用及指南當(dāng)前29頁，總共33頁。W