流變學(xué)和粉體學(xué)

關(guān)于流變學(xué)和粉體學(xué)第1頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、概述

二、彈性形變和粘性流動(dòng)

三、流變性質(zhì)

四、流變學(xué)在藥劑中的應(yīng)用與發(fā)展

第一節(jié)流變學(xué)（Rheology）

第2頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五一、概述流變學(xué)是研究物體變形和流動(dòng)的科學(xué)，1929年美國(guó)化學(xué)家Bingham和Crawford首先提出流變學(xué)概念變形在固體或液體（氣體）中都存在，流動(dòng)可視為一種非可逆性的變形物體的二重性：即對(duì)外力常表現(xiàn)為彈性和粘性的雙重特性第3頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、彈性形變和粘性流動(dòng)

彈性形變（elasticdeformation）給固體施加外力時(shí)，固體就變形，外力解除時(shí)，固體就恢復(fù)到原有形狀，這種可逆的形狀變化就是彈性形變應(yīng)變：彈性變形時(shí)，與原形狀相比變形的比率稱為應(yīng)變，應(yīng)變分為常規(guī)應(yīng)變（延伸應(yīng)變）和剪切應(yīng)變。第4頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五延伸應(yīng)變時(shí)，S=γE；剪切應(yīng)變時(shí)，S=γG

；S為應(yīng)力，為應(yīng)變，E為延伸彈性率，G為剪切剛性率。彈性率大，能夠發(fā)生變形的彈性界限就小，物理性質(zhì)表現(xiàn)為硬度大，有脆性，容易破壞；彈性率小，表示物質(zhì)柔軟有韌性，不宜破壞。例如：聚苯乙烯塑料E為3.4×1010，明膠E為2.4×106，后者的韌性大，不易破碎。第5頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粘性流動(dòng)

粘性流動(dòng)的重要特點(diǎn)是液體內(nèi)部流動(dòng)的速度是不一樣的。粘性是液體內(nèi)部所存在的阻礙液體流動(dòng)的摩擦力，就是內(nèi)摩擦剪切速度反映了流體流動(dòng)的粘性特征。第6頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第7頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、流變性質(zhì)

(一)牛頓流動(dòng)

牛頓粘度法則：剪切速度D與剪切力S成正比，S=F/A=ηD，F(xiàn)為A面積上所施加的力，η稱為粘度系數(shù)，或稱動(dòng)力粘度，簡(jiǎn)稱粘度。流度：η的倒數(shù)，即1/η運(yùn)動(dòng)粘度：液體的粘度η與同溫度的密度ρ之比值η/ρ，再乘以106

第8頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五牛頓液體：服從牛頓定律的液體牛頓流動(dòng)：牛頓液體的流動(dòng)形式牛頓液體的特點(diǎn)：一般為低分子的純液體或稀溶液一定溫度下，牛頓液體的粘度η只是溫度的函數(shù)牛頓液體的粘度隨溫度升高而減小，粘度與溫度的關(guān)系可用Andrade公式表示：

η=Aexp（E/RT）A－常數(shù)，E－流動(dòng)活化能，R－氣體常數(shù)，T－絕對(duì)溫度第9頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五流動(dòng)曲線：剪切速度D隨剪切力S而變化的曲線流動(dòng)方程式：表征流動(dòng)曲線的數(shù)學(xué)方程式

牛頓流體：D=S/η第10頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)非牛頓流動(dòng)非牛頓液體：高分子溶液、膠體溶液、乳劑、混懸劑、軟膏劑以及固體－液體的混合不均勻體系分類：塑性流動(dòng)、假塑性流動(dòng)、脹性流動(dòng)、觸變流動(dòng)第11頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑴塑性流動(dòng)（plasticflow）

塑性液體的流動(dòng)方程為：D=（S－S0）/ηpl

S0

－屈服值；ηpl

－塑性粘度特點(diǎn)：屈服值粘度先小后不變第12頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在制劑中表現(xiàn)為塑性流動(dòng)的劑型有濃度較高的乳劑和混懸劑：氧化鋅在礦物油中的混懸液，藥用硫酸鋇混懸液，糊狀粘土等塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖第13頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑵假塑性流動(dòng)（pseudoplasticflow）

假塑性流動(dòng)的公式是：D=Sn/ηa

ηa－表觀粘度；n>1特點(diǎn)：切變稀化第14頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動(dòng)的主要是某些親水性高分子溶液以及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)的液體，比如甲基纖維素、海藻酸鈉等鏈狀高分子的1％水溶液。假塑性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖第15頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑶脹性流動(dòng)（dilatantflow）

脹性流動(dòng)的流動(dòng)方程與假塑性流動(dòng)相同，都是D=Sn/ηa，其中n<1。特點(diǎn)：切變稠化第16頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五符合脹性流動(dòng)的制劑主要是含有大量細(xì)小固體微粒的高濃度混懸劑，如50％淀粉混懸劑、糊劑等。脹性流體的結(jié)構(gòu)變化示意圖第17頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑷觸變流動(dòng)（thixotropicflow）

觸變性：上行線和下行線不重合而是包圍成一定面積的現(xiàn)象液體的觸變性表現(xiàn)為當(dāng)我們攪拌普魯卡因、青霉素注射液或某些軟膏時(shí)，其粘度下降，易于流動(dòng)，放置一段時(shí)間后又恢復(fù)原來(lái)的粘度的現(xiàn)象。特點(diǎn)：等溫條件下溶膠和凝膠的可逆轉(zhuǎn)換第18頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五產(chǎn)生觸變流動(dòng)的原因曲線方程：η=Sn/D上行線，D較小，η較大η=S/D下行線，D較大，η較小對(duì)于同一S值，η沒(méi)有完全恢復(fù)，產(chǎn)生滯后微觀結(jié)構(gòu)：對(duì)流體施加的剪切力消除后，被破壞了的液體內(nèi)部的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的恢復(fù)需要較長(zhǎng)的時(shí)間，造成上行線和下行線的不重合。勿與現(xiàn)象混淆第19頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在制劑中，濃的混懸劑、乳劑及某些親水性高分子溶液，在靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)形成很牢固的有一定內(nèi)部結(jié)構(gòu)的凝膠，當(dāng)劇烈震動(dòng)時(shí)使內(nèi)部結(jié)構(gòu)被破壞，凝膠狀態(tài)變?yōu)榭闪鲃?dòng)狀態(tài)，靜置后又重新恢復(fù)凝膠狀態(tài)。塑性液體、假塑性液體、脹性液體中多數(shù)具有觸變性，它們分別稱為觸變性塑性液體、觸變性假塑性液體、觸變性脹性液體。第20頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五上行線、下行線所包圍起來(lái)的面積，即滯后面積，是衡量觸變性大小的定量指標(biāo)觸變性大小可以用時(shí)間觸變性系數(shù)B和拆散觸變性系數(shù)M來(lái)表示B是指在恒定剪切速度下，觸變性液體內(nèi)部結(jié)構(gòu)拆散的速率隨時(shí)間變化的數(shù)值

B=（ηpl,1－ηpl,2）/（lnt2－lnt1）M是指增加單位剪切速度時(shí)單位面積剪切力的減少值

M=2（ηpl,1－ηpl,2）/（lnω2－lnω1）2ηpl為塑性粘度，；t是時(shí)間；ω是旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)的角速度第21頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(三)粘彈性（viscoelasticity）粘彈性：高分子物質(zhì)或分散體系所具有的粘性（viscosity）和彈性（elasticity）的雙重特性應(yīng)力緩和（stressrelaxation）：物質(zhì)被施加一定的壓力而變形，并使其保持一定應(yīng)力時(shí)，應(yīng)力隨時(shí)間而減少的現(xiàn)象蠕變性(creep)：對(duì)物質(zhì)附加一定的重量時(shí)，表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，而且隨時(shí)間變化，此現(xiàn)象稱為蠕變性第22頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粘彈性模型彈性模型（彈簧）＋粘性模型（緩沖器）

麥克斯韋爾（Maxwell）模型：彈簧串聯(lián)緩沖器福格特（Voigt）模型：彈簧并聯(lián)緩沖器雙重粘彈性模型：若干粘彈性模型組合第23頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(四)流變性質(zhì)的測(cè)定方法第24頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、流變學(xué)在藥劑中的應(yīng)用與發(fā)展

流變學(xué)在藥劑中廣泛應(yīng)用，特別是在混懸劑、乳劑、膠體溶液和一些軟膏劑、栓劑等半固體制劑中應(yīng)用更多。(一)流變學(xué)在混懸劑中的應(yīng)用

原則：具有觸變性的助懸劑對(duì)混懸劑的穩(wěn)定性十分有利，在同時(shí)使用混合助懸劑時(shí)應(yīng)選擇具有塑性和假塑性流動(dòng)的高分子化合物為佳。

第25頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)流變學(xué)在乳劑中的應(yīng)用影響乳劑粘性的主要因素是制劑濃度、粒度分布和乳化劑的類型和濃度

稀乳劑表現(xiàn)為牛頓流動(dòng)，高濃度乳劑表現(xiàn)為塑性流動(dòng)的特性乳劑粒徑較大時(shí)，在同樣平均粒徑條件下，粒度分布寬的系統(tǒng)比粒度分布窄的系統(tǒng)粘度要低乳化劑種類也會(huì)影響乳劑的流動(dòng)性，乳化劑粘度越高，制劑粘度越大第26頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(三)流變學(xué)在半固體制劑中的應(yīng)用通過(guò)研究半固體制劑基質(zhì)的流變學(xué)特性，可以尋找適合的物質(zhì)混合使用，并且以此為依據(jù)調(diào)節(jié)和測(cè)定制劑的粘度在軟膏劑中，常用凡士林作為基質(zhì)，制備時(shí)常常加入白蠟、液體石蠟等調(diào)節(jié)，目的就是為了改善凡士林的流變學(xué)性質(zhì)在栓劑中，物料是熔融后加入模具的，并且有的栓劑在進(jìn)入腔道后如果有適宜的粘度會(huì)增加藥物的吸收第27頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(四)流變學(xué)在貯庫(kù)制劑處方設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

混懸劑的長(zhǎng)效治療作用，與藥物在注射部位形成的球形貯庫(kù)的“堅(jiān)固性”、比表面積和流動(dòng)性質(zhì)有關(guān)通針性：與藥物粉末粒子大小、屈服值和滯后曲線的面積有關(guān)，較粗的藥物粉末或它們的絮凝粒子易阻塞針頭，而過(guò)細(xì)的粉末的混懸液也會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)生很高的屈服值而堵塞針頭第28頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(五)流變學(xué)性質(zhì)對(duì)生物利用度的影響藥物的擴(kuò)散系數(shù)與粘度成反比，說(shuō)明藥物的溶解速度隨溶媒粘度的增加而減小，這一理論既適合體內(nèi)又適合體外胃粘液中存在高分子量的粘蛋白，其濃度在2％以內(nèi)時(shí)呈牛頓流體狀態(tài)，超過(guò)這一濃度即顯示非牛頓流體的性質(zhì)親水凝膠的應(yīng)用：灰黃霉素分散在不同濃度的甲基纖維素溶液里，顯示出假塑性流動(dòng)性質(zhì)，改變了原來(lái)的牛頓流動(dòng)，使得介質(zhì)粘度有一個(gè)先較粘再變稀的過(guò)程，因此明顯延緩了吸收而不影響吸收，起到長(zhǎng)效作用第29頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(六)流變學(xué)的發(fā)展

⑴精神流變學(xué)（psychorheology）用流變學(xué)參數(shù)對(duì)皮膚或粘膜的觸覺(jué)進(jìn)行對(duì)比研究的學(xué)科人們口腔中的粗糙感、滑潤(rùn)感、微粒感等就是由于包括粘性、彈性、塑性在內(nèi)的流變學(xué)參數(shù)量的不同而感知的軟膏劑的硬度、稠度等皮膚感覺(jué)，也是由引起軟膏內(nèi)部結(jié)構(gòu)破壞的剪切力產(chǎn)生的第30頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑵血液流變學(xué)（haemorheology）血液流變學(xué)就是研究人和動(dòng)物體內(nèi)血液流動(dòng)和細(xì)胞變形，以及血液與血管、心臟之間相互作用的科學(xué)，是生物流變學(xué)的一個(gè)分支血液流變學(xué)的研究對(duì)象、內(nèi)容包括血管的流變性、血液的流動(dòng)性、粘滯性、變形性及凝固性等血液流變學(xué)的研究對(duì)糖尿病、心肌梗死、惡心腫瘤等疾病的預(yù)測(cè)都有很重要的意義。第31頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)粉體學(xué)（Micromeritics）

一、概述

二、粉體粒子的性質(zhì)

三、粉體的密度與空隙率

四、粉體的流動(dòng)性與充填性

五、粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性

六、粘附性與凝聚性（自學(xué)）七、粉體的壓縮性質(zhì)（自學(xué)）八、粉體特性對(duì)制劑工藝和質(zhì)量的影響

第32頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粒子是指粉體中不能再分離的運(yùn)動(dòng)單位，制藥行業(yè)中常用的粒子大小范圍為從藥物原料粉的1μm到片劑的10mm習(xí)慣上≤100μm的粒子叫“粉”，＞100μm的粒子叫“粒”

粉體具有與氣體相類似的壓縮性；也具有固體的抗變形能力，因此常把“粉體”視為第四種物態(tài)來(lái)處理粉體學(xué)在化工、醫(yī)藥、食品、谷物、冶金、礦山等方面都有廣泛的應(yīng)用一、概述第33頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五藥劑學(xué)中的粉體有哪些？某些制劑本身就是粉體，如散劑制片時(shí)粉碎后的藥物細(xì)粉，填充膠囊劑用的藥物粉末一些藥用輔料如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等還有如顆粒劑、微囊、微球等顆粒狀制品，也具有粉體學(xué)的某些性質(zhì)第34頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粉體學(xué)研究對(duì)于制劑生產(chǎn)的意義？藥物混合的均勻性是制劑的最基本的要求，混合的均勻性卻與藥物粉末的粉體學(xué)性質(zhì)如分散度、密度、形態(tài)等有密切關(guān)系散劑、膠囊劑、片劑生產(chǎn)中是按容積分劑量的，分劑量的準(zhǔn)確性又受粉體的相對(duì)密度、流動(dòng)性等性質(zhì)的影響壓片時(shí)顆粒的流動(dòng)性能嚴(yán)重影響片重差異，而顆粒的流動(dòng)性就是粉體的重要性質(zhì)粉體粒子的大小也影響溶出度和生物利用度第35頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五二、粉體粒子的性質(zhì)

(一)粒子大小與粒度分布

粉體粒子大小又叫粒度，是粉體的基礎(chǔ)性質(zhì)，含有粒子大小與粒子分布雙重含義，它提供的物理參數(shù)對(duì)于粉體學(xué)、藥物制劑都是不可缺少的基本數(shù)據(jù)。對(duì)于絕大多數(shù)粒子來(lái)說(shuō)，形狀都是不規(guī)則的，各個(gè)方向的長(zhǎng)度都不一樣，很難用一個(gè)特征指標(biāo)來(lái)表示，因此粒子粒徑的表示方法有很多種，測(cè)定方法也有很多種第36頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑴粒子徑的表示方法

幾何學(xué)徑：在光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡下觀察粒子幾何形狀所確定的粒子徑

長(zhǎng)徑：粒子最長(zhǎng)兩點(diǎn)間距離短徑：粒子最短兩點(diǎn)間距離定向徑：定向接線徑（Feret徑），即一定方向的平行線將粒子的投影面外接時(shí)平行線間的距離；定向等分徑（Martin徑），即一定方向的線將粒子的投影面積等份分割時(shí)的長(zhǎng)度；定向最大徑（Krummbein徑），即在一定方向上分割粒子投影面的最大長(zhǎng)度等價(jià)徑：投影面積圓相當(dāng)徑（Heywood徑），即與粒子的投影面積相同圓的直徑；外接圓等價(jià)徑，即粒子投影外接圓的直徑；體積等價(jià)徑，也叫球相當(dāng)徑，是與粒子的體積相同的球體的直徑第37頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第38頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五篩分徑

使用篩分法測(cè)得的粒子直徑。當(dāng)粒子通過(guò)粗篩網(wǎng)且被截留在細(xì)篩網(wǎng)時(shí)，粗細(xì)篩孔直徑的算術(shù)或幾何平均值稱為篩分徑。表示方式是（-a+b）比表面積徑用吸附法或透過(guò)法測(cè)定粉體的比表面積后推算出的粒子徑有效徑

用Stocks粒子沉降方程求得的粒子徑，又稱Stocks徑，粒徑相當(dāng)于在液體中具有相同沉降速度的球形顆粒的直徑平均粒徑

粒子群的粒徑由若干粒子徑的不同平均值表示第39頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五顯微鏡法

顯微鏡法測(cè)定粒子粒徑實(shí)際上測(cè)定的是粒子的投影而非粒子本身。所測(cè)得的主要是幾何學(xué)徑本法可測(cè)定粒子范圍是0.2～100μm，需測(cè)定300～600個(gè)粒子特點(diǎn)：直觀、簡(jiǎn)便但納米級(jí)粒子不能測(cè)定且數(shù)據(jù)誤差較大⑵粒子徑的測(cè)定方法第40頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五庫(kù)爾特計(jì)數(shù)法

利用庫(kù)爾特計(jì)數(shù)儀測(cè)定粒子粒徑的方法，測(cè)得的粒子粒徑為體積等價(jià)徑第41頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五動(dòng)態(tài)激光粒度分析法

是測(cè)定粒子最常用、最精確的方法動(dòng)態(tài)激光粒度分析儀是專門用于測(cè)定液體制劑、粉末等的粒徑及其分布的儀器特點(diǎn)是方便、快捷且所測(cè)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確第42頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五篩分法測(cè)定范圍在45μm以上，測(cè)得的是篩分徑篩孔的大?。澳俊保涸诤Y面上每英寸（25.4mm）長(zhǎng)度上開有的孔數(shù)，孔徑的大小為25.4/目數(shù)再減去篩繩的直徑第43頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五沉降法

在液體中混懸的粒子在重力的作用下恒速下降時(shí)符合Stocks方程，即

V=[2r2(ρ1-ρ2)]g/9η最常用的沉降法是Andreasen吸管法，其次還有離心法、比濁法、沉降天平法、光掃描快速粒度測(cè)定法等第44頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五比表面積法

根據(jù)粉體的比表面積隨粒徑的減少而迅速增加的原理，利用氣體吸附法和透過(guò)法測(cè)量粒子的重量比表面積，進(jìn)而求出粒子粒徑。不同方法測(cè)得粒子徑范圍第45頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑶粒度分布

不同粒徑的粒子群在粉體中所分布的情況，反應(yīng)了粒子大小的均勻程度常用的粒度分布的表示方式：頻率分布，與各個(gè)粒徑相對(duì)應(yīng)的粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)累積分布，表示小于或大于某粒徑的粒子在全粒子群中所占的百分?jǐn)?shù)第46頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第47頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)粉體粒子的比表面積⑴比表面積粒子比表面積是指單位重量或體積所具有的粒子表面積。Sw=6/ρdvs；Sv=6/dvsSw

，Sv分別為重量和體積比表面積，ρ為粒子真密度，dvs是體積面積平均徑。第48頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑵比表面積的測(cè)定吸附法（BET法）利用粉體具有較大的比表面積，在低壓下可吸附氮?dú)夥肿拥男再|(zhì)。用這種方法可以測(cè)得重量比表面積，Sw=ANVm，A是吸附氣體截面積，N是阿伏伽德羅常數(shù)，Vm是粉體吸附氮?dú)夥肿有纬蓡畏肿訉拥奈搅浚╩ol/g），可以通過(guò)BET公式計(jì)算：P/V(P0-P)=1/VmC+(C-1)P/VmP0V為在P壓力下粉體對(duì)氣體的吸附量（mol/g），P0為實(shí)驗(yàn)溫度下氮?dú)怙柡驼魵鈮?，C為常數(shù)。第49頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五透過(guò)法氣體或液體通過(guò)粉體層時(shí)，粉體表面積越大，對(duì)氣體或液體的阻力也越大，氣體或液體的流速就越小。流速、阻力和比表面積的關(guān)系用Kozeny-Carman公式表示：Sv=ρSw=14[A△Ptε3/LηQ(1-ε)2]1/2A為粉體層面積，L為粉體層長(zhǎng)度，△P為粉體層兩側(cè)流體的壓力差，η為流體的粘度，ε為粉體的孔隙率，Q為t時(shí)間通過(guò)粉體層的流量。第50頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五折射法將粉體混懸于不同折射率的幾種液體中，用狹角掃描沉降光度計(jì)測(cè)定光通過(guò)混懸液的強(qiáng)度為I，再測(cè)定光通過(guò)純液體的強(qiáng)度為I0，光通過(guò)混懸液的長(zhǎng)度為L(zhǎng)，混懸液的體積比濃度為Cv，用以下公式可以求出體積比表面積：

Sv=4.5[4ln(I0/I)0.77/LCv]第51頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五三、粉體的密度與空隙率(一)粉體的密度

粉體的密度是指單位體積粉體的質(zhì)量粉體密度根據(jù)體積的含義不同具有不同的定義，主要分為三種：真密度、顆粒密度和松密度真密度（truedensity）ρt

是指粉體質(zhì)量W除以不包括顆粒內(nèi)外空隙的體積（真體積）Vt求得的密度，即ρt=W/Vt

第52頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五顆粒密度（granuledensity）ρg

是指粉體質(zhì)量除以包括開口細(xì)孔與封閉細(xì)孔在內(nèi)的顆粒體積Vg所求得的密度，即ρg=W/(Vt＋V內(nèi))松密度（bulkdensity）ρb

也叫堆密度，是指粉體質(zhì)量除以該粉體所占容器的體積V求得的密度，即ρb=W/(Vt＋V內(nèi)+V間)。如果填充粉體時(shí)，經(jīng)一定規(guī)律振動(dòng)或輕敲后測(cè)得的粉體密度稱為振實(shí)密度（tabdensity）ρbt

如果顆粒致密，無(wú)細(xì)孔和空洞，則ρt=ρg一般來(lái)說(shuō)，幾種密度的大小順序是ρt≥ρg＞ρbt≥ρb

第53頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粉體密度的測(cè)定方法真密度與顆粒密度的測(cè)定

液浸法將粉體浸入液體中，采用加熱或減壓法脫氣后，測(cè)定粉體排出液體的體積求真密度時(shí)，將顆粒研細(xì)，消除開口與閉口細(xì)孔，使用易潤(rùn)濕粒子表面的液體測(cè)顆粒密度時(shí)，使用與顆粒物質(zhì)接觸角大，難于浸入開口細(xì)孔的液體，如水銀，因?yàn)轭w粒內(nèi)存在的細(xì)孔徑小于10μm時(shí)，水銀不能滲入，也就是保留了顆粒內(nèi)的細(xì)孔，測(cè)得的是顆粒體積第54頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五壓力比較法通過(guò)比較兩個(gè)封閉氣室在載有粉體之后達(dá)到相同壓力的體積差來(lái)確定粉體的體積松密度與振實(shí)密度的測(cè)定

將粉體裝入容器中所測(cè)得體積包括粉體真體積、粒子內(nèi)空隙、粒子間空隙等，因此測(cè)量容器形狀、大小、裝填速度及裝填方式等影響粉體體積裝填時(shí)不施加任何外力所測(cè)得密度為最松松密度，施加外力而使粉體最緊充填狀態(tài)下所測(cè)得密度叫最緊松密度振實(shí)密度隨對(duì)粉體的振蕩次數(shù)而發(fā)生變化，最終達(dá)到最緊松密度第55頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)粉體的空隙率空隙率（porosity）是粉體層中空隙所占有的比率。由于顆粒內(nèi)、顆粒間都有空隙，相應(yīng)地將空隙率分為顆粒內(nèi)空隙率、顆粒間空隙率、總空隙率顆粒內(nèi)空隙率ε內(nèi)=V內(nèi)/（Vt+V內(nèi)）顆粒間空隙率ε間=V間/V總空隙率ε總=（V內(nèi)+V間）/V第56頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五四、粉體的流動(dòng)性與充填性(一)粉體的流動(dòng)性

高速壓片機(jī)對(duì)流動(dòng)性的要求高速膠囊填充機(jī)對(duì)流動(dòng)性的要求散劑和顆粒劑的分劑量對(duì)流動(dòng)性的要求粉體的流動(dòng)性可以用休止角、流出速度、壓縮度、內(nèi)摩擦系數(shù)來(lái)衡量第57頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑴粉體流動(dòng)性的評(píng)價(jià)方法休止角是靜止?fàn)顟B(tài)的粉體堆積層的自由斜面與水平面的夾角，用θ表示休止角的測(cè)定方法有固定漏斗高度法、固定圓錐槽法、傾斜箱法、轉(zhuǎn)動(dòng)圓柱體法θ角越小，說(shuō)明摩擦力小，流動(dòng)性越好，一般認(rèn)為粉體的休止角θ≤30°時(shí)流動(dòng)性好，θ≤40°也可滿足生產(chǎn)的需要第58頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五流出速度將一定量的物料加入于漏斗中測(cè)定全部物料流出所需的時(shí)間，則單位時(shí)間流出粉體的量即為流出速度如果粉體的流動(dòng)性很差而不能流出時(shí)加入100μm的玻璃球助流，測(cè)定自由流動(dòng)所需玻璃球的量（w%），以表示流動(dòng)性流出速度越大，粉體的流動(dòng)性也越好第59頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五壓縮度（compressibility）

C=（ρf-ρ0）/ρf×100%Ρ0－最松密度，ρf－最緊密度壓縮度是粉體流動(dòng)性的重要指標(biāo)，其大小反映粉體的凝聚性、松軟狀態(tài)。壓縮度20%以下時(shí)流動(dòng)性較好，壓縮度增大時(shí)流動(dòng)性下降，當(dāng)C值達(dá)到40%~50%時(shí)粉體很難從容器中自動(dòng)流出第60頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五內(nèi)摩擦系數(shù)（internalfrictioncoefficient）限界應(yīng)力狀態(tài)下垂直應(yīng)力W與剪切應(yīng)力F之間的關(guān)系如果呈直線關(guān)系可用Coulomb公式，即庫(kù)侖公式表達(dá)：

F=μW＋Ci

Ci為粒子間凝聚力，μ為內(nèi)摩擦系數(shù)μ和Ci越小，流動(dòng)性越大第61頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑵影響粉體流動(dòng)性的因素及改善方法

粒度粒徑增大，休止角變小粒徑＞200μm，休止角小，流動(dòng)良好粒度在100～200μm，粒子間的內(nèi)聚力和摩擦力開始增加，休止角也增加，流動(dòng)性減小粒徑＜100μm，粒子易發(fā)生聚集，內(nèi)聚力超過(guò)粒子重力，妨礙了粒子的重力行為第62頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五粒子形狀和表面粗糙性粉體粒子形狀越不規(guī)則，表面越粗糙，休止角就越大，流動(dòng)性越小。球形粒子，流動(dòng)時(shí)多發(fā)生滾動(dòng)，流動(dòng)性較好吸濕性粉體吸濕性大，休止角大，在一定范圍內(nèi)休止角隨吸濕量的增大而增大但吸濕量增大到某一值以后，休止角又逐漸減少了，這是因?yàn)榉垠w粒子空隙被水分充滿而起到潤(rùn)濕作用第63頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五加入其他物質(zhì)加入助流劑或潤(rùn)滑劑可以改變粉末的休止角，能減弱質(zhì)點(diǎn)間的粘著力，改善粒子的表面狀態(tài)，并增加粒子的滾動(dòng)作用助流劑和潤(rùn)滑劑的使用必須注意，用量過(guò)大反而會(huì)造成粒子流動(dòng)性減小，一般用量在1％以下靜電引力幾種片劑輔料混合在一起，粒子間的電荷有可能增加而促使粉粒內(nèi)聚力增大，而使流速減小第64頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五五、粉體的吸濕性與潤(rùn)濕性

(一)吸濕性粉體吸附空氣中的水蒸氣至其表面的特性稱為吸濕性當(dāng)空氣中的水蒸氣壓大于粉末表面的水分所產(chǎn)生的水蒸汽壓時(shí)，粉體就發(fā)生吸濕，直到兩者水蒸氣壓相等，即粉體中與空氣中水分達(dá)到平衡，此時(shí)粉體的含水量稱為吸濕平衡量粉體的吸濕性常用吸濕平衡曲線表示第65頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑴水溶性藥物的吸濕性吸濕量開始急劇增加時(shí)的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度（CriticalRelativeHumidity,CRH）

CRH是水溶性藥物的特征參數(shù)，是藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)物料的CRH越小越容易吸濕，越大越不易吸濕第66頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五在藥物制劑的處方中多數(shù)有兩種以上的輔料，水溶性物料在不發(fā)生相互作用的前提下，其混合CRH按照Elder假說(shuō)，等于各成分CRH的乘積，而與各成分的量無(wú)關(guān)CRH的意義：①CRH作為藥物吸濕性指標(biāo)，一般CRH越大，越不易吸濕；②為生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境提供參考，應(yīng)該將環(huán)境的相對(duì)濕度控制在藥物的CRH值以下；③為選擇輔料提供參考，一般應(yīng)選擇CRH值大的物料第67頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五⑵水不溶性藥物的吸濕性

水不溶性藥物的吸濕性在相對(duì)濕度變化時(shí)，緩慢發(fā)生變化，沒(méi)有臨界點(diǎn)水不溶性藥物的混合物的吸濕性具有加和性第68頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五(二)潤(rùn)濕性潤(rùn)濕性是固體界面由固-氣界面變?yōu)楣?液界面的現(xiàn)象固體的潤(rùn)濕性由接觸角表示，當(dāng)液滴滴到固體表面時(shí)，潤(rùn)濕性不同可出現(xiàn)不同形狀，液滴在固液接觸邊緣的切線與固體平面間的夾角稱接觸角θθ=0°，稱為完全潤(rùn)濕；θ＜90°，為易潤(rùn)濕；90°＜θ＜180°，為不能潤(rùn)濕；θ=180°，為完全不潤(rùn)濕第69頁(yè)，共78頁(yè)，2023年，2月20日，星期五八、粉體特性對(duì)制劑工藝和質(zhì)量的影響

(一)粉體特性對(duì)制劑工藝的影響

⑴對(duì)混合均勻性的影響當(dāng)粉末粒子間的粒徑或密度相差懸殊時(shí)，不易混合均勻，而且已混勻的粉末在振動(dòng)后也易發(fā)生分層