第六章-診斷試驗(yàn)和篩檢試驗(yàn)

回顧上堂課內(nèi)容1、偏倚的分類及其概念2、常見的選擇偏倚、信息偏倚3、三種偏倚的限制方法4、病因的概念、分類5、常用的因果推斷標(biāo)準(zhǔn)第六章診斷試驗(yàn)與篩檢試驗(yàn)案例1心力衰竭是多種心臟疾病晚期共同表現(xiàn)出的一種綜合征，是心源性死亡的重要緣由。B型利鈉肽(BNP)、心房利鈉肽(ANP)、N-末端ANP(NT-ANP)是人體內(nèi)重要的心臟激素，探討顯示，充血性心力衰竭時，血漿BNP、ANP和NT-ANP濃度上升。通過放射免疫法檢測三項(xiàng)指標(biāo)的血漿濃度變更對心力衰竭有診斷價值。圖1是測定三種不同利鈉肽的血漿濃度水平和后前位X線胸片測心胸比例(CTR)對診斷心力衰竭效能的ROC曲線比較。BNP、ANP、NT-ANP和CTR的ROC曲線下面積分別為0.96、0.93、0.89和0.79。

圖1三種利鈉肽濃度和后前位X線胸片測心胸比例對診斷心力衰竭效能的ROC曲線（CowieMR,etal.Lancet,1997;350:1349-53）作為一名醫(yī)生，你認(rèn)為何項(xiàng)指標(biāo)是最佳診斷的指標(biāo)？案例2神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)是最常見的兒童惡性腫瘤之一，它可產(chǎn)生于自主神經(jīng)系統(tǒng)的各個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(腎上腺髓質(zhì)最為常見)，但其發(fā)病率較低(英國每年患此病的人不足100例)。目前，超過50%的NB在診斷時已從原發(fā)部位擴(kuò)散，過去20年中，該病的生存狀況并未改善。本病預(yù)后取決于患兒年齡和疾病診斷的階段，疾病發(fā)覺越早，預(yù)后越好。檢測尿中兒茶酚胺(VMA)及其代謝產(chǎn)物的含量可對該病進(jìn)行篩查。目前在英國尚未確立神經(jīng)母細(xì)胞瘤的篩查方案，但該病的篩查方案已在日本實(shí)施。神經(jīng)母細(xì)胞瘤有自發(fā)消退的可能，篩查可能會導(dǎo)致過度診斷。如何建立一個探討以探討在英國實(shí)行神經(jīng)母細(xì)胞瘤篩檢的價值？學(xué)習(xí)目的駕馭評價試驗(yàn)真實(shí)性、牢靠性及效益的各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法及意義。熟悉提高診斷試驗(yàn)和篩檢試驗(yàn)效率的方法，串聯(lián)、并聯(lián)試驗(yàn)對試驗(yàn)真實(shí)性的影響。第一節(jié)概述其次節(jié)診斷試驗(yàn)與篩檢試驗(yàn)的評價第三節(jié)提高試驗(yàn)效率的方法內(nèi)容一、概念篩檢（screening）是運(yùn)用快速、簡便的檢驗(yàn)、檢查或其它措施，在健康的人群中，發(fā)覺那些表面健康，但可疑有病或有缺陷的人。篩檢也稱篩查，篩檢所用的各種手段和方法稱為篩檢試驗(yàn)（screeningtest），它可以是體檢、試驗(yàn)室檢查和問卷調(diào)查等。

第一節(jié)概述篩檢試驗(yàn)只是將人群中可疑有病或有缺陷者（試驗(yàn)陽性者）與那些可能無病者（試驗(yàn)陰性者）區(qū)分開來，僅是一個初步的檢查，對篩檢結(jié)果陽性或可疑陽性者需進(jìn)一步做確診檢查，對確診者還需進(jìn)行治療。篩檢（Screening）診斷（Diagnosis）治療（Treatment）11外表上健康并接受篩檢試驗(yàn)的人群（即健康者和雖患病但尚未確診的人）定期再篩檢定期再篩檢各種診斷方法患病或具備危險因素未患病或不具備危險因素治療性干預(yù)陰性者（即未患某種病的人）陽性者（即可能患某種疾病或?qū)碛谢疾∥ｋU的人）篩檢試驗(yàn)篩檢和診斷流程示意圖12篩檢的目的1.疾病的二級預(yù)防，早發(fā)覺、早診斷、早治療。如乳腺癌等篩檢。2.疾病的一級預(yù)防，高危人群，實(shí)行相應(yīng)的干預(yù)措施。例如篩檢高血壓預(yù)防腦卒中。3.識別疾病的早期階段，幫助了解疾病的自然史，揭示疾病的“冰山現(xiàn)象”。4.合理安排衛(wèi)生資源。是指在臨床上醫(yī)務(wù)人員通過詳盡的檢查及調(diào)查等方法收集各種信息，經(jīng)過整理加工后對病人病情的基本相識和推斷。據(jù)此制定下一步的治療或干預(yù)方案，完成救治任務(wù)。診斷的主要目的是對病人病情做出剛好、正確的推斷，以便實(shí)行相應(yīng)有效的治療措施。診斷（diagnosis）二、應(yīng)用原則√篩檢的應(yīng)用原則1.被篩檢的疾病或缺陷是當(dāng)?shù)刂卮蟮男l(wèi)生問題。2.對被篩檢的疾病或缺陷有進(jìn)一步確診的方法與條件。3.對發(fā)覺并確診的病人及高危人群有條件進(jìn)行有效的治療和干預(yù)，且應(yīng)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。4.了解被篩檢疾病的自然史，有可供識別的早期癥狀和體征或測量的標(biāo)記。5.篩檢試驗(yàn)要快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、牢靠、平安、有效及易為群眾接受。√診斷的應(yīng)用原則

1.靈敏度、特異度要高。2.快速、簡潔、價廉、簡潔進(jìn)行。3.平安、牢靠、盡量削減病人的損傷和苦痛。三、診斷試驗(yàn)與篩檢試驗(yàn)的區(qū)分篩檢試驗(yàn)診斷試驗(yàn)?zāi)康挠靡詤^(qū)別可疑病人與可能無病者用來區(qū)別病人與可疑有病但實(shí)際無病的人對象健康或表面健康的人病人或可疑病人要求快速、簡便，有高靈敏度，盡可能發(fā)現(xiàn)所有可能的病人較高的準(zhǔn)確性、特異度和靈敏度，盡可能診斷出所有病人和排除所有非病人費(fèi)用簡單、廉價的方法一般價格較高處理陽性者須進(jìn)一步作診斷試驗(yàn)以確診陽性者需要進(jìn)一步觀察和及時治療臨床前可檢查期

易感期臨床前期臨床期殘疾、死亡

康復(fù)開始暴露出現(xiàn)癥狀疾病發(fā)生診斷治療篩檢

疾病自然史與篩檢示意圖18第七章篩檢不管是“診斷試驗(yàn)”還是“篩檢試驗(yàn)”都須要針對該方法對疾病“診斷”的真實(shí)性和價值做出評價。所謂篩檢就是(單選題)：_____20A.對某一特定人群的健康狀況進(jìn)行全面檢查評估B.在疾病暴發(fā)后，在人群中發(fā)覺引起暴發(fā)的可能緣由C.在疾病流行時，對病例發(fā)病前所接觸的人進(jìn)行檢查，以找出傳染源D.在表面健康的人群中發(fā)覺可能的疾病患者。D一、試驗(yàn)評價的基本步驟試驗(yàn)的評價就是將待評價的試驗(yàn)結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”(goldstandard)結(jié)果——進(jìn)行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實(shí)性和價值。其次節(jié)篩檢試驗(yàn)的評價評價指標(biāo)金標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群病人非病人篩檢試驗(yàn)＋－＋－22

試驗(yàn)評價的基本步驟（一）確定“金標(biāo)準(zhǔn)”“金標(biāo)準(zhǔn)”指當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)最牢靠、最權(quán)威的、可以反映有病或無病實(shí)際狀況的診斷方法稱為金標(biāo)準(zhǔn)（goldstandard），是診斷疾病的最牢靠的方法，也稱為標(biāo)準(zhǔn)診斷?；?尸檢手術(shù)發(fā)覺微生物培育特殊檢查影像診斷長期隨訪的結(jié)果（二）選擇探討對象用于評價診斷試驗(yàn)和篩檢試驗(yàn)的探討對象，應(yīng)能代表篩檢試驗(yàn)和診斷試驗(yàn)可能應(yīng)用到的目標(biāo)人群。因此，篩檢的探討對象應(yīng)從社區(qū)人群中選擇，診斷試驗(yàn)的探討對象應(yīng)從可疑人群或高危人群中選擇。（三）確定樣本量（了解）待評價篩檢試驗(yàn)的靈敏度待評價篩檢試驗(yàn)的特異度顯著性檢驗(yàn)水平(值)，一般為0.05容許誤差δ，一般為0.05～0.10當(dāng)靈敏度和特異度均接近50%時，可用近似公式。25待評價方法的靈敏度或特異度正態(tài)分布中累積概率等于α／2時的Ζ值(雙側(cè))（四）同步盲法測試對用金標(biāo)準(zhǔn)所確定的病例組與非病例組的探討對象，用待評價試驗(yàn)進(jìn)行同步盲法測試。（五）整理分析資料待評價試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)確診合計(jì)病例非病例陽性a(真陽性)b(假陽性)a+b陰性c(假陰性)d(真陰性)c+d合計(jì)a+cb+dn表1評價試驗(yàn)的整理表（六）質(zhì)量限制接受同步盲法測試以保證結(jié)果的真實(shí)性，對試驗(yàn)所用的儀器型號、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)方法、所用試劑的質(zhì)量、標(biāo)號等要統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)化，盡量接受客觀指標(biāo)，對調(diào)查員要進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn)，將誤差減小到最低。√二、試驗(yàn)評價的指標(biāo)（一）真實(shí)性(validity，效度)指測量值與實(shí)際值（金標(biāo)準(zhǔn)）相符合的程度，故又稱精確性(accuracy)靈敏度(sensitivity)與假陰性率(falsenegativerate)特異度(specificity)與假陽性率(falsepositiverate)約登指數(shù)（Youden’sindex）粗一樣性（crudeagreement）1、靈敏度又稱敏感度或真陽性率，指金標(biāo)精確診的病例中待評價試驗(yàn)也推斷為陽性者所占的百分比。它可反映待評價試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際患病的病例正確地推斷為患某病的實(shí)力。志向值應(yīng)為100%。

式中n為實(shí)際患病人數(shù)，即計(jì)算靈敏度的分母。2、特異度又稱真陰性率，指金標(biāo)精確診的非病例中待評價試驗(yàn)也推斷為陰性者所占的百分比。它可反映待評價試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際未患某病的探討對象正確地推斷為未患某病的實(shí)力。志向值也應(yīng)為100%。式中n為實(shí)際無病人數(shù)，即計(jì)算特異度的分母。3、假陰性率又稱漏診率,是指金標(biāo)精確診的病例中待評價試驗(yàn)錯判為陰性者所占的百分比，志向值也應(yīng)為0%，漏診率=1－靈敏度。靈敏度越高，漏診率越低。4、假陽性率又稱誤診率，是指金標(biāo)精確診的非病例中待評價試驗(yàn)錯判為陽性者所占的百分比，志向值應(yīng)為0%，誤診率=1－特異度。特異度越高，誤診率越低。因?yàn)楹芏嘣囼?yàn)是用定量或半定量方法判定陽性與陰性，而患者與非患者的測量值多不能截然分開，有重疊現(xiàn)象，故靈敏度與特異度之間往往顧此失彼。往往提高了試驗(yàn)的靈敏度卻降低了試驗(yàn)的特異度，而提高了試驗(yàn)的特異度卻又降低了試驗(yàn)的靈敏度。NotsickSickTestResultsCutoffFrequency(%)36TestResultsCutoffFrequency(%)NotsickTruepositivesSick37SickTestResultsCutoffFrequency(%)NotsickFalsepositives38其次節(jié)篩檢試驗(yàn)的評價—評價指標(biāo)TestResultsCutoffFrequency(%)TruenegativesSickNotsick39TestResultsCutoffFrequency(%)FalsenegativesSickNotsick40人群中血清鈣水平的分布圖下表為某篩檢試驗(yàn)結(jié)果42篩檢試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)患者非患者陽性16580245陰性45730775合計(jì)2108101020其次節(jié)篩檢試驗(yàn)的評價—思索題請計(jì)算（格式為0.0%)1.靈敏度=________78.6%2.特異度=________90.1%5、約登指數(shù)也稱正確指數(shù)是靈敏度與特異度之和減去1表示試驗(yàn)方法發(fā)覺真正病人與非病人的總實(shí)力范圍在0～1之間，指數(shù)越大，其真實(shí)性越高6、粗一樣性是指試驗(yàn)所檢出的真陽性和真陰性例數(shù)之和占受試人數(shù)的百分比。它反映試驗(yàn)結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)診斷結(jié)果的符合程度。表2人群某病患病狀況與試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)系（虛擬數(shù)據(jù)）表示在無甲狀旁腺功能亢進(jìn)的人中血清鈣試驗(yàn)陰性或正常者占95.00％。表示在甲狀旁腺功能亢進(jìn)確診的病人中血清鈣試驗(yàn)陽性或異樣者占60.00％。表示在甲狀旁腺功能亢進(jìn)確診的病人中血清鈣試驗(yàn)陰性或正常者占40.00％。表示在無甲狀旁腺功能亢進(jìn)的人中血清鈣試驗(yàn)陽性或異樣者占5.00％。約登指數(shù)=（0.60+0.95）-1=0.55表示血清鈣試驗(yàn)陽性和陰性結(jié)果均正確的概率是86.25％。（二）評價試驗(yàn)的牢靠性(reliability)也稱信度、精確度(precision)或可重復(fù)性(repeatability)，指在相同條件下用某測量工具(如待評試驗(yàn))重復(fù)測量同一受試者時獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。影響試驗(yàn)牢靠性的因素受試對象自身生物學(xué)差異視察者差異試驗(yàn)方法的差異評價試驗(yàn)牢靠性的指標(biāo)變異系數(shù)(CV)符合率(agreement/consistencyrate)Kappa值1、變異系數(shù)2、符合率又稱一樣率是篩檢試驗(yàn)判定的結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)診斷的結(jié)果相同的數(shù)占總受檢人數(shù)的比例表3牢靠性評價的資料歸納表3、Kappa值：是一個有用的測量分類變量的牢靠性分析指標(biāo)，該值表示不同視察者對同一批結(jié)果的判定和同一視察者在不同狀況下對同一批結(jié)果判定的一樣程度。Kappa值不同于視察一樣率，它在推斷兩次測量的一樣性時，考慮了機(jī)遇因素對試驗(yàn)一樣性的影響。Kappa值的取值范圍為－1~＋1，若K為負(fù)數(shù)，說明視察一樣率比機(jī)遇造成的一樣率還要低；K=－1，說明兩結(jié)果完全不一樣。K=0，表明視察一樣率完全是由機(jī)遇所致。如K＞0，說明視察一樣率比機(jī)遇所致的一樣率高；K=1，說明兩結(jié)果完全一樣。Kappa值越高一樣性越好，＜0.2以下一樣性可忽視不計(jì)，0.2~0.4較差一樣性，0.4~0.6中度一樣性，0.6~0.8較好一樣性，＞0.8以上極好一樣性。表4兩位臨床醫(yī)生對100名病人判定心臟雜音的一樣性比較Kappa值為0.78或78%，表明兩位臨床醫(yī)生的診斷一樣性較好。在評價試驗(yàn)時應(yīng)留意，一個診斷試驗(yàn)具有較好的真實(shí)性，不確定具有較好的牢靠性，而牢靠性較好，不確定有較好的真實(shí)性。真實(shí)性和牢靠性不是必定相關(guān)的。因此在選擇評價試驗(yàn)時既要考慮其真實(shí)性，又不能忽視其牢靠性。（三）評價試驗(yàn)的收益預(yù)料值(predictivevalue)表示試驗(yàn)結(jié)果推斷正確的概率。陽性預(yù)料值(positivepredictivevalue,PPV)陰性預(yù)料值(negativepredictivevalue,NPV)

PPV

指試驗(yàn)陽性結(jié)果中真正患病(真陽性)的比例

NPV

指篩檢試驗(yàn)陰性者不患目標(biāo)疾病的可能性試驗(yàn)的預(yù)料值與試驗(yàn)的靈敏度、特異度及受檢人群中所檢疾病的患病率有關(guān)。在患病率確定時，試驗(yàn)的靈敏度越高，陰性預(yù)料值越高；試驗(yàn)的特異度越高，陽性預(yù)料值越高。靈敏度和特異度對陽性預(yù)料值的影響較陰性預(yù)料值明顯。似然比（likelihoodratio）是指病例組中某種試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)的概率與非病例組中該試驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)的概率之比。因試驗(yàn)結(jié)果有陰陽之分，所以似然比也有陽性似然比和陰性似然比。陽性似然比（positivelikelihoodratio，LR+）：是指試驗(yàn)結(jié)果真陽性率與假陽性率之比，說明病人中出現(xiàn)某種試驗(yàn)結(jié)果陽性的概率是非病人的多少倍。其值越大，試驗(yàn)結(jié)果陽性者為真陽性的概率越大。一個診斷價值高的試驗(yàn)，LR+應(yīng)顯著高于1。陰性似然比（negativelikelihoodratio，LR-）：是指試驗(yàn)結(jié)果假陰性率與真陰性率之比，說明病人中出現(xiàn)某種試驗(yàn)結(jié)果陰性的概率是非病人的多少倍。其值越小，試驗(yàn)結(jié)果陰性者為真陰性的可能性越大。假如LR+值大，LR-值小，該試驗(yàn)是個志向的試驗(yàn)。試驗(yàn)分析時可以計(jì)算LR+和LR-的比值，來評價試驗(yàn)的陽性和陰性。LR+/LR-為12.0/0.42，等于28.5，這個數(shù)值沒有預(yù)期的高（一般＜50試驗(yàn)效果弱）。假如數(shù)據(jù)來源于2×2表，可以通過計(jì)算比值比（ad/bc=33.48）得到相同的結(jié)果。由于各級醫(yī)院的診治水平不同，以及各地區(qū)疾病的患病率也有差異，故到不同醫(yī)院就診的人員中患病率差別也較大。因此在一所醫(yī)院或一個地區(qū)進(jìn)行的診斷試驗(yàn)評價，其預(yù)料值不能外延至其他級別或其他地區(qū)的醫(yī)院。而似然比的計(jì)算不受患病率的影響，只與靈敏度和特異度有關(guān)，雖然不如預(yù)料值直觀，但在醫(yī)院評價診斷試驗(yàn)時不失為一種有效方法。驗(yàn)后概率（post-testprobability）（自學(xué)）進(jìn)行診斷試驗(yàn)的目的是提高對疾病診斷的精確性，剛好進(jìn)行合理的治療。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)擅長估計(jì)就診個體患病的驗(yàn)后概率，即診斷試驗(yàn)為陽性（或陰性）時探討對象患某?。ɑ蛭椿寄巢。┑母怕?。驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/（1－驗(yàn)前概率）驗(yàn)后比=驗(yàn)前比×LR+驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/（1+驗(yàn)后比）下表為某篩檢試驗(yàn)結(jié)果63篩檢試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)患者非患者陽性16580245陰性45730775合計(jì)2108101020其次節(jié)篩檢試驗(yàn)的評價—思索題請計(jì)算：(保留2位小數(shù))1.正確指數(shù)=________2.陽性似然比=________3.陰性似然比=________0.697.940.24三、試驗(yàn)陽性結(jié)果截斷值的確定截斷值（cutoffvalue）是判定試驗(yàn)陽性與陰性的界值，即確定某項(xiàng)指標(biāo)的正常值，以區(qū)分正常與異樣。志向的篩檢試驗(yàn)靈敏度、特異度均應(yīng)接近100%。但在實(shí)際工作中很難達(dá)到，往往表現(xiàn)為靈敏度↑↓則特異度↓↑。兩者凹凸的轉(zhuǎn)換與確定篩檢試驗(yàn)陽性結(jié)果的截斷值(cutoffpoint)或臨界點(diǎn)的選擇親密相關(guān)。病人與非病人觀測值分布類型確定截斷值的方法有多種，如均數(shù)±2倍標(biāo)準(zhǔn)差法、百分位數(shù)法、從治療和預(yù)防的實(shí)際應(yīng)用動身確定截斷值等，但在常規(guī)狀況下，即靈敏度、特異度均很重要的狀況下，最常用的還是受試者工作特征曲線法。定義

用真陽性率和假陽性率作圖得出的曲線，可反映靈敏度和特異度的關(guān)系

受試者工作特性曲線(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)表5糖尿病血糖試驗(yàn)不同血糖水平的靈敏度和特異度分布

餐后2小時血糖mg/100ml靈敏度（%）特異度（%）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0圖8糖尿病血糖試驗(yàn)的ROC曲線橫軸表示假陽性率(1-特異度)縱軸表示真陽性率(靈敏度)點(diǎn)代表篩檢試驗(yàn)的特定陽性標(biāo)準(zhǔn)值相對應(yīng)的靈敏度和特異度對子優(yōu)化試驗(yàn)方法聯(lián)合試驗(yàn)的應(yīng)用選擇患病率高的人群作為受試對象第三節(jié)提高試驗(yàn)效率的方法

聯(lián)合試驗(yàn)在實(shí)施篩檢時，可接受多項(xiàng)篩檢試驗(yàn)檢查同一受試對象，以提高篩檢的靈敏度或特異度，增加篩檢的收益，這種方式稱為聯(lián)合試驗(yàn)。串聯(lián)全部篩檢試驗(yàn)結(jié)果均為陽性者才定為陽性可以提高特異度并聯(lián)全部篩檢試驗(yàn)中，任何一項(xiàng)篩檢試驗(yàn)結(jié)果陽性就可定為陽性?？梢蕴岣哽`敏度表6OB和OA聯(lián)合試驗(yàn)篩檢大腸癌結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果大腸癌病人非大腸癌病人OBOA+-193-+2316++272--669合計(jì)7590糞便隱血試驗(yàn)（OB）靈敏度＝61.33﹪特異度＝94.44﹪糞便隱白蛋白試