慢性粒細(xì)胞白血病診斷和治療

關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病診斷和治療第1頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一.概述造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病骨髓粒系統(tǒng)顯著增生發(fā)病率12/10萬(wàn)，占白血病15%20%，占第三位平均發(fā)病年齡53歲，慢性期至急變期病程34年外周血三系變化一系列臨床表現(xiàn)第2頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理1.Ph染色體

1960年P(guān)hiladelphia22號(hào)q–1973年9號(hào)q+t（9；22）（q34；q11）

95%典型易位

5%變異或復(fù)合易位（2、10、13、17、19、21染色體）粒、紅、巨核、B淋巴細(xì)胞（+）體細(xì)胞、骨髓纖維母細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞（–

）BCR/ABL基因第3頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

急變時(shí)Ph雙體、8號(hào)三體等

5%兒童ALL15%30%成人ALL（+）

2%AML

2.BCR/ABL融合基因

9號(hào)長(zhǎng)臂上C-abl原癌基因第二外顯子5`端斷裂易位22號(hào)長(zhǎng)臂上bcr基因第二或第三外顯子3`端

BCR/ABL（酪氨酸激酶活性）二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理第4頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CytogeneticAbnormalityofCML:ThePhChromosome12345678101191213141516171819202122xY第5頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Translocationoft(9;22)inCML

第6頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第7頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第8頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

bcr第三外顯子

abl第二外顯子

bcr第二外顯子

abl第二外顯子B3a2b2a2P210二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理血小板第9頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四185230kd融合蛋白CML慢性期210kdPh（+）ALL210或190kd230kdCNL酪氨酸激酶活性P190>P210>P230二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理第10頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四BCR-ABL融合基因的結(jié)構(gòu)ABL

IaIb

190210230↑↑↑BCR↓190-kdBCR-ABL210-kdBCR-ABL230-kdBCR-ABLTKTKTKTK第11頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.信號(hào)傳導(dǎo)途徑

BCR/ABL酪氨酸激酶細(xì)胞有絲分裂信號(hào)途徑細(xì)胞增殖細(xì)胞基質(zhì)粘附誘導(dǎo)凋亡信號(hào)反應(yīng)二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理第12頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

BCR-ABL

RASSTATRAF

JUNkinase

二.分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)理

磷脂酰肌醇-3激酶Phosphatidylinositol-3kinaseAKTMYC第13頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四乏力、納差、消瘦40%無(wú)癥狀脾大、肝大、胸骨壓痛白細(xì)胞、嗜酸、嗜堿，血小板NAP積分BM增生，粒系為主，原+早<10%Ph（+）BCR/ABL（+）三.診斷慢性期、加速期、急變期第14頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CML-BloodFilm

Basophils第15頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ChronicMyeloidLeukemia第16頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.慢性期（1）臨床表現(xiàn)可有乏力、納差、消瘦、低熱及多汗等約40%病例無(wú)癥狀。多數(shù)可有脾大（2）血象顯示白細(xì)胞增高，以中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞<5%~10%，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增多，可見(jiàn)少量有核紅細(xì)胞（3）骨髓象增生明顯至極度活躍，分類同血象，原始細(xì)胞<10%（4）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）降低（5）Ph染色體陽(yáng)性和/或bcr/abl融合基因陽(yáng)性（6）CFU-GM培養(yǎng)顯示集落或集簇較正常明顯增加三.診斷第17頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.加速期

具有下列2項(xiàng)（1）不明原因的發(fā)熱，貧血、出血加重，和/或骨骼疼痛（2）脾臟進(jìn)行性腫大（3）非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高（4）原始細(xì)胞在血和/或骨髓中>10%（5）外周血嗜堿細(xì)胞>20%（6）骨髓中有顯著的膠原纖維增生（7）出現(xiàn)Ph以外的其他染色體異常（8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇與集落的比值增高（9）對(duì)傳統(tǒng)的治療藥物無(wú)效

三.診斷第18頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.急變期

具有下列1項(xiàng)（1）原始細(xì)胞（或原+幼淋，或原+幼單）在外周血或骨髓中>20%（2）外周血中原粒+早幼粒>30%（3）骨髓中原粒+早幼粒>50%（4）有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)本期臨床表現(xiàn)較加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長(zhǎng)或不生長(zhǎng)

三.診斷第19頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CML-ChronicPhase

SurvivalbyPrognosticGroup第20頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CML-AllogeneicBMTCMLProbabilityofLFS第21頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.aCML和CMML

Ph(+)和/或BCR/ABL(+)CGLPh(－)BCR/ABL(－)1)aCML外周血特征

①嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如②各階段粒細(xì)胞有明顯發(fā)育異常表現(xiàn)③粒細(xì)胞分類以中幼粒以下為主，少數(shù)病例不成熟粒細(xì)胞<15%④單核細(xì)胞<1×109/L～50×109/L，在2/3病例>4%

四.鑒別診斷aCMLCMML第22頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

2)CMML外周血特征①單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞/單核細(xì)胞（N/M）比低

10%左右的單核細(xì)胞漿中有嗜天青顆粒②不成熟粒細(xì)胞<15%，絕大多數(shù)<5%③粒細(xì)胞形態(tài)正?；蛴邪l(fā)育異常表現(xiàn)④嗜堿粒細(xì)胞在正常范圍內(nèi)

WBC>13×109/L歸屬M(fèi)PD，≤13×109/L歸屬M(fèi)DS四.鑒別診斷第23頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML

①p210CML

t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因斷裂點(diǎn)在M-bcr

分子量210000

包括Ph+bcr+CML,Ph?bcr+CML四.鑒別診斷第24頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

3）p210CML和p190CML

②p190CML

Ph+ALL中20%50%表達(dá)p21050%80%斷裂點(diǎn)不在M-bcr內(nèi)，而在m-bcr內(nèi)表達(dá)190000蛋白或185000的蛋白產(chǎn)物早先認(rèn)為p190與AL相關(guān)

Ph+CML亦表達(dá)p190，<1%，20余例

四.鑒別診斷第25頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML③p210CML共表達(dá)p190p210CML→加速期、急變期出現(xiàn)p19070%以上p210CML慢性期有p190四.鑒別診斷第26頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）p210CML和p190CML

④p190CML的臨床和血液學(xué)特征

初發(fā)時(shí)脾臟不大，對(duì)干擾素反應(yīng)差

外周血單核細(xì)胞明顯增加，不成熟粒細(xì)胞比例相對(duì)較高，嗜堿細(xì)胞↑中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低介于典型CML和CMML之間

p190可能是CML的特殊類型遇Ph?的不典型CML和CMML以靈敏度高的RT-PCR

檢測(cè)m-bcr重排

四.鑒別診斷第27頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別

MDS-CMMLMPD-CMML

體征

肝大

－

+

脾大

－

+

外周血

貧血

+++

白細(xì)胞

正?；颉?/p>

↑

成熟粒細(xì)胞

↓

↑

幼稚粒細(xì)胞

少見(jiàn)

常見(jiàn)（<10%）

血小板

↓

正?；颉?/p>

淋巴細(xì)胞

相對(duì)↑

相對(duì)↓四.鑒別診斷第28頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四MDS-CMML和MPD-CMML的區(qū)別(續(xù))

MDS-CMMLMPD-CMML

骨髓

粒、單系

<60%常>70%

形態(tài)異常

++二系

±

常限于粒單系

紅系

>20%<15%

淋巴細(xì)胞

>5%<5%

生存期（月）

1115

兩年內(nèi)轉(zhuǎn)白（%）

1314四.鑒別診斷第29頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

2.CNL1）大多發(fā)生在60歲年齡段2）血象有明顯而持久的成熟中性粒細(xì)胞增多，骨髓象原粒和早幼粒不增多，常無(wú)酸性和堿性粒細(xì)胞，活檢無(wú)骨髓纖維化3）中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分增高4）Ph染色體陰性，其BCR/ABL融合基因?yàn)镻230

四.鑒別診斷第30頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.類白血病反應(yīng)

原發(fā)病

NAPPh(–)四.鑒別診斷第31頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）羥基脲

90%可獲血液學(xué)緩解，一線藥物

起效快，副作用小

優(yōu)于馬利蘭、甲異靛、三尖杉、二溴二露醇等

13g/d，調(diào)整五.慢性期治療第32頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四IBMTR

生存率50%60%EBMTSeattle>10年70%（二）異基因造血干細(xì)胞移植第33頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四年齡選擇<40歲<55歲病期選擇慢性期一年內(nèi)供體選擇

HLA相合相關(guān)供體15%20%HLA相合無(wú)關(guān)供體30%<50歲，HLA-A、B、DRB1相合，療效較好GVL作用移植中去T細(xì)胞，GVHD↓，但復(fù)發(fā)率近60%

移植后復(fù)發(fā)，輸注供體淋巴細(xì)胞可達(dá)CR（二）異基因造血干細(xì)胞移植第34頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.移植前凍存供體T淋巴細(xì)胞移植后期輸入受體2.GVHD和GVL從分子水平上分開(kāi)供體來(lái)源T細(xì)胞白血病-特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞克隆識(shí)別并殺死CML細(xì)胞3.非清髓性異基因造血干細(xì)胞移植移植后復(fù)發(fā)—?dú)埩袅黾?xì)胞移植療效與GVL相關(guān)（二）異基因造血干細(xì)胞移植第35頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）異基因造血干細(xì)胞移植移植并發(fā)癥及病死率與預(yù)處理強(qiáng)度相關(guān)非清除預(yù)處理誘導(dǎo)受體對(duì)供體的免疫耐受充分發(fā)揮供體T細(xì)胞抗瘤效應(yīng)移植后回輸供體淋巴細(xì)胞根治腫瘤、減少并發(fā)癥，更適于年老體弱者第36頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CML-AllogeneicBMT第37頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）自體造血干細(xì)胞移植Ph（–）干細(xì)胞自體移植1年后重現(xiàn)Ph（+）細(xì)胞無(wú)GVHD，亦無(wú)GVL同卵孿生移植復(fù)發(fā)率較同胞HLA相合者高23倍移植后必須接受治療，-干擾素、IL-2等第38頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四小分子蛋白和糖蛋白的復(fù)合物免疫系統(tǒng)的固有組成成分內(nèi)源性干擾素三種主要類型白細(xì)胞………-干擾素纖維母細(xì)胞……-干擾素免疫細(xì)胞……-干擾素（四）-干擾素第39頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.用法與療效

-2b…干擾素（甘樂(lè)能）；-2a…羅擾素

5×106IU/m2·d，皮下，23月無(wú)效則停血液學(xué)CR后至少再用18個(gè)月細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在治療2年后出現(xiàn)

CRPh（+）消失，5%10%患者

PRPh（+）<34%，20%30%患者微小反應(yīng)Ph（+）<67%，10%患者（四）-干擾素-干擾素+小劑量Ara-C1020mg/m2·d或每月10天Ara-C………CML細(xì)胞-干擾素……

正常細(xì)胞阻滯于G0/G1期第40頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.作用機(jī)制（1）抗增殖作用細(xì)胞增殖周期長(zhǎng)度↑細(xì)胞毒溶解腫瘤基因表達(dá)↓（2）免疫調(diào)節(jié)作用免疫反應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)↑腫瘤細(xì)胞I類HLA抗原表達(dá)↑易受細(xì)胞毒作用破壞激活樹(shù)突狀細(xì)胞（四）-干擾素第41頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.作用機(jī)制（續(xù)）（3）細(xì)胞毒作用

NK細(xì)胞活性↑細(xì)胞溶解物質(zhì)↑（4）抗血管生成作用抑制新生血管（5）抗病毒作用（四）-干擾素第42頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.作用機(jī)制

Ph染色體、BCR/ABL融合基因、P210/P190

選擇性抑制P210、P190，正常造血細(xì)胞影響極小

C-kit、PDGFR（+）疾?。ˋML、MPD、前列腺癌、肉瘤等）（五）STI-571第43頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.用法和療效600mg/d

慢性期血液學(xué)緩解率100%

細(xì)胞遺傳學(xué)有效率53%

細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率13%

急變期骨髓完全緩解率急粒變15%

急淋變40%

細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解3/48（五）STI-571第44頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.副作用

惡心、皮疹、肌肉痙攣和骨痛血細(xì)胞減少、肝損害、水腫

（五）STI-571第45頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

年齡<50歲年齡>50歲

HLA配型

HLA相合的相關(guān)供體無(wú)HLA相合的相關(guān)供體干擾素治療

Allo-HSCT無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解細(xì)胞遺傳學(xué)緩解

HLA配型繼用干擾素治療

有HLA相合的供體無(wú)HLA相合的供體

適合移植不適合移植試驗(yàn)性治療

Allo-HSCT慢性髓細(xì)胞性白血病慢性期CML慢性期治療流程圖第46頁(yè)，共53頁(yè)，2023年，2月20日，星期四