制藥工藝學(xué)化藥工藝

制藥工藝學(xué)化藥工藝第一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一章藥物工藝路線的設(shè)計和選擇藥物工藝路線的設(shè)計2藥物工藝路線的評價與選擇31概述第二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。如磺胺嘧啶、阿司匹林。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。如紫杉醇、頭孢類抗生素。第三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述手性制藥，如阿托伐他汀、阿曲霉素。工藝路線—一般情況下，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑。具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。第四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述理想的藥物工藝路線1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；第五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述5）設(shè)備要求不苛刻；6）三廢少，易于治理；7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；第六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序1）必須先對類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。第七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）第八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述新藥生產(chǎn)遵從《新藥審批辦法》新藥的合成路線、反應(yīng)條件、精制方法；確證其結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和譜圖（紅外、核磁、質(zhì)譜）；雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；“三廢”治理資料。第九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述藥物劑量、劑型、用法和貯存；藥理和臨床試驗情況；仿制新藥的要求國外已發(fā)表的驗證結(jié)構(gòu)的實驗數(shù)據(jù)、圖譜以及對圖譜的解析；第十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述化學(xué)反應(yīng)原理、影響因素、操作方法，特別是高溫、高壓等的特殊要求；各種合成路線、反應(yīng)條件，原輔材料的制備和來源；仿制新藥的要求第十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述原輔材料及中間體的理化性質(zhì)，易燃、易爆、劇毒和“三廢”治理的資料；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析鑒別；仿制新藥的要求對各種材料、動力消耗等作初步估算。第十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述先導(dǎo)化合物:創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物,人們不能憑空想象設(shè)計新型藥物,而是以活性化合物為樣板進(jìn)行改造,修飾而得,這一樣板化合物就叫先導(dǎo)化學(xué)物。第十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述1）經(jīng)過篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳有效的化合物；2）對有開發(fā)前景的有效化合物，進(jìn)行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等藥理學(xué)研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究，藥物劑型和生物利用度的研究；3）當(dāng)新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后；開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定工業(yè)化生產(chǎn)路線。第十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計研究內(nèi)容藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。第十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計

1）具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2）根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。第十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計

3）引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。第十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計藥物結(jié)構(gòu)的剖析在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。藥物剖析的方法：1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。第十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。第十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計工藝路線設(shè)計的具體方法類型反應(yīng)法分子對稱法追溯求源法模擬類推法光學(xué)異構(gòu)體拆分法第二十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)，人名反應(yīng)等。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計。第二十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計人名反應(yīng)[NameReaction:從google輸入namereaction(s)]第二十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計人名反應(yīng)[NameReaction:從google輸入namereaction(s)]第二十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第二十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成

C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。第二十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線一第二十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線二第二十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成路線三第二十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成優(yōu)點：克霉唑的質(zhì)量較好；缺點：Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施第二十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成優(yōu)點：路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。缺點：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。第三十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例:抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）的合成缺點：路線長優(yōu)點：原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。第三十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計分子對稱法分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個部分進(jìn)行合成。第三十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計

例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚第三十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第三十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計例2：肌肉松弛藥肌安松苯環(huán)上的親電取代和定位規(guī)則指導(dǎo)引入官能團(tuán)HNO3/H2SO43，4－二苯已烷雙－對三甲基季銨二碘第三十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。第三十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計追溯求源法抗霉菌藥益康唑第三十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計抗霉菌藥益康唑第三十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第三十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第四十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計第四十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計追溯求源法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計，如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過Diels-Alder反應(yīng)得到。第四十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計止血藥氨甲環(huán)酸Diels－Alder反應(yīng)第四十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計模擬類推法對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。注意:與文獻(xiàn)中已有的路線對比,比較其差異。第四十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計光學(xué)異構(gòu)體拆分法分子中具有手性中心的藥物，其立體構(gòu)型往往是專一的。所謂手性即不對稱性。手性分子：在立體化學(xué)中，不能與鏡像疊合的分子。實體與鏡像互稱為對映體。第四十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計藥物手性對映體有四種情況：1）異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬2）異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬，其對映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥，3）一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效，這種情況最常見。如氯霉素。第四十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計藥物手性對映體有四種情況：4）其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用，例如左旋多巴的D－異構(gòu)體就與細(xì)胞減少癥有關(guān)；左旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔吐的副反應(yīng)有關(guān)。故FDA及我國等都要求藥物必需以光學(xué)純的對映體上市。第四十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計布洛芬第四十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計右丙氧芬第四十九頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計氯霉素第五十頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計左旋多巴第五十一頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋體的一般性質(zhì)在化學(xué)藥物合成中，若在完全沒有手性因素存在的分子中，則所得產(chǎn)物（或中間體）是由等量的左旋體（－）與右旋體（＋）組成的外消旋體。外消旋體是由等量的對映體分子組成。第五十二頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋混合物相同種類的分子具有較大的親和力：那么只要有一個（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。典型離子為（±)酒石酸銨鈉鹽第五十三頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋混合物熔點低于純組分，而溶解度則最大。0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十四頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋化合物當(dāng)一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學(xué)意義上的真正的化合物。第五十五頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋化合物0100％50（＋）100500％（－）熔點0100％50（＋）100500％（－）溶解度第五十六頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋固體溶液

在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。所以熔點沒有變化。第五十七頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計外消旋體的拆分方法1）播種結(jié)晶法又稱誘導(dǎo)結(jié)晶拆分法，它僅適用于外消旋混合物的拆分。優(yōu)點：是不需要拆分劑，操作簡單，生產(chǎn)周期短，母液可以套用多次，因此收率較高。缺點：拆分條件控制要求嚴(yán)格，拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。第五十八頁，共六十三頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物工藝路