上傳人：1***

認證信息

認證類型：個人認證

認證主體：王**（實名認證）

IP屬地：四川

IP屬地：四川 上傳時間：2023-03-02 格式：PPT 頁數(shù)：41 大?。?20KB 積分：30 舉報 版權(quán)申訴

第九章抗過敏藥和抗?jié)兯幐攀鲆?、組胺組胺也是一種體內(nèi)遞質(zhì)，它是由L-組胺酸脫羧而成，以非活性的結(jié)合狀態(tài)存在。L-組胺酸組胺酸脫羧酶組胺二、組胺受體組胺在體內(nèi)存在4種受體H1、H2、H3

和H4

受體H3受體主要分布在中樞組胺酸脫羧酶Histamine激活H1受體血管舒張、毛細血管滲透性增加，導致血漿滲出，局部組織紅腫、癢感；可使支氣管和胃腸道平滑肌收縮，嚴峻時導致支氣管平滑肌痙攣，致使呼吸困難，變態(tài)反應激活H2受體胃酸分泌增加，潰瘍H3受體分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的限制Histidine三、作用機制物理或化學刺激(內(nèi)源或外源)H1受體拮抗劑肥大細胞組胺

H1受體（支氣管上）過敏反應

H2受體（胃細胞膜上)潰瘍H2受體拮抗劑抗組胺藥阻斷組胺釋放競爭組胺受體H1受體拮抗劑H2受體拮抗劑抗過敏藥抗?jié)兯幍谝还?jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineH1ReceptorAntagonists

外源性物質(zhì)（如食物、動物皮毛、花粉、灰塵和某些多糖或蛋白質(zhì)類的抗原或變應原）對人體能引起變態(tài)性或過敏性反應（常見枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎以及過敏性哮喘和休克等），這已證明與體內(nèi)組胺釋放有關(guān)，故H1受體拮抗劑已被廣泛用作抗過敏藥。分類

乙二胺類

曲吡那敏；氨烷基醚類

苯海拉明；丙胺類

氯苯那敏；

三環(huán)類

泰爾登，賽庚啶，氯雷他定，酮替芬哌嗪類

西替利嗪；其它類特非那定一、乙二胺類H1受體拮抗劑1.1942-1944年發(fā)覺有效藥:安妥根2.1946年發(fā)覺:曲吡那敏，是至今仍常用的抗組胺藥之一，作用比隨后發(fā)覺的苯海拉明強而長久，副作用較輕二、氨烷基醚類H1受體拮抗劑1.1943年※苯海拉明應用于臨床，是應用較廣的抗過敏藥，有中樞抑制的副作用2.茶苯海明（乘暈寧）：苯海拉明與8-氯茶堿成鹽，其副作用減輕，用于防治暈動癥3.卡比沙明：經(jīng)結(jié)構(gòu)進一步改造后其作用更強。三、丙胺類H1受體拮抗劑運用生物等排原理，將乙二胺類和氨烷基醚類結(jié)構(gòu)中N,O用-CH-替代，獲得一系列芳丙胺結(jié)構(gòu)化合物

非尼拉敏：毒性降低，治療指數(shù)約為曲吡那敏的4倍N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）

ChlorphenamineMaleate

※氯苯那敏：等效劑量氯苯那敏為曲吡那敏的1/10，其消旋體的馬來酸鹽，又名撲爾敏。四、三環(huán)類H1受體拮抗劑將上述各類分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結(jié)，即構(gòu)成三環(huán)類。泰爾登：有順反異構(gòu)體，其反式的抗組胺活性比苯海拉明大17倍；但順式泰爾登的安定作用比反式的大代表藥※氯雷他定

loratadine4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶羧酸乙酯1986年上市，為無冷靜作用的高效抗組胺藥，治療慢性蕁麻疹的療效較好。五、哌嗪類H1受體拮抗劑除具有較強的H1受體拮抗劑作用外，又各有特點，有的有平喘效果；有的具有抗暈動作用；還有的具有鈣離子通道阻斷作用。布克立嗪西替利嗪引入親水性基團Cetirizine，親酯性降低，中樞作用降低※鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，削減了中樞副作用，作用強而長久，屬于非冷靜性抗組胺藥，是其次代抗組胺藥的代表藥物之一。六、其它類型-非冷靜H1受體拮抗劑新型抗組胺藥優(yōu)點：選擇性外周H1受體拮抗劑，非冷靜性缺點：心臟毒性，咪唑斯汀除外特非那定親水性增加特非那定※阿司咪唑（息斯敏），已經(jīng)被禁用

左卡巴斯?。撼Ｓ糜诒茄圻^敏的防護增加活性↖兩者用于過敏性鼻炎、結(jié)膜炎及皮膚過敏性疾病限制藥物進入中樞和提高藥物對H1受體的選擇性，是設(shè)計和找尋新型抗組胺藥的指導思想，并由此發(fā)展出了非冷靜性（Nonsedative）H1受體拮抗劑。前述的Clemastine（氨烷基醚類）、Acrivastine（丙胺類）、Loratadine（三環(huán)類）和Cetirizine（哌嗪類）都屬于非冷靜性H1受體拮抗劑。Acrivastine和Cetirizine是通過引入親水性基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服冷靜作用的。而Clemastine和Loratadine是對外周H1受體有較高的選擇性，避開中樞副作用。其它的非冷靜性抗組胺藥大多屬于選擇性外周H1受體拮抗劑。依據(jù)結(jié)構(gòu)，分為六個結(jié)構(gòu)類型依據(jù)中樞作用，分為經(jīng)典的和非冷靜性的以80年頭為界限，分為第一代和其次代探討方向：改善中樞抑制的副作用增加受體選擇性增加藥物的極性增加與H1受體的親和力三、H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系芳環(huán)

連接部分

叔胺1、Ar1和Ar2為芳環(huán)、芳雜環(huán)或三環(huán)；Ar1和Ar2不共平面，活性↑2、氨基醚類乙二胺類丙胺3、NR1R2一般是叔胺結(jié)構(gòu)，也可以是環(huán)系統(tǒng)的一部分，一般為二甲氨基和四氫吡咯基。n=2～3其次節(jié)組胺H2受體拮抗劑

H2-ReceptorAntagonistH2受體拮抗劑的發(fā)展1964年，以藥物學家Black博士為首的探討小組,起先H2受體拮抗劑的探討工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物布立馬胺第一個臨床試用的H2受體拮抗劑,口服吸取難,無激烈，拮抗減弱；口服無效甲硫咪特拮抗作用為布立馬胺的10倍,對H2選擇性增加；但引起粒細胞削減,對腎有毒性一、含柔性連結(jié)鏈類

※

西咪替丁克服了甲硫咪特的缺點,拮抗更強,成為廣泛應用的抗消化潰瘍藥,但有引起乳房增大和精神錯亂的副作用。第一代H2受體拮抗劑。1972年1974年西咪替丁的藥物設(shè)計組胺N-咪基組胺SKF91486部分拮抗拮抗增加，仍有激烈其次代抗?jié)兯帯啄崽娑?979年為呋喃類二甲氨甲基呋喃環(huán)氰亞氨基硝次甲基西咪替丁第三代抗?jié)兯幏娑猷邕蝾惙肿觾?nèi)氫鍵噻唑環(huán)咪基氨磺酰亞胺降低咪基堿性對H1、M、N、α、β均無協(xié)同或拮抗作用，為目前最強效的H2受體拮抗劑。第一個H2受體拮抗劑第一個臨床試用的H2受體拮抗劑，口服吸取難布立馬胺得到甲硫咪特側(cè)鏈次甲基換成硫原子，形成吸電子的含硫四原子鏈，環(huán)的5位接上的甲基，使環(huán)上電子云密度增加。作用為布立馬胺的10倍，但引起粒細胞削減，腎毒性西咪替丁上市第一個H2受體拮抗劑藥物1976年在英國領(lǐng)先上市※克服了甲硫米特的缺點，作用更強，成為廣泛應用的抗消化性潰瘍藥，但有引起乳房增大及精神錯亂的副作用

西咪替丁在治療上的成功西咪替丁變更了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命西咪替丁在商業(yè)上的成功第一個上市的H2受體拮抗劑上市時20美元100粒藥學史上第一個每年的銷售額超過十億美元的藥物“重鎊炸彈”使史克公司獲得成功2、雷尼替丁的發(fā)覺Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的探討開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性1983年上市，其次個上市的H2受體拮抗劑雷尼替丁作用特點：無西米替丁的抗雄性激素作用和引起精神紊亂的副作用，抑制胃酸分泌作用更強，約為西米替丁的5倍，稱為其次代H2受體拮抗劑抗?jié)兯?、噻唑類的發(fā)覺1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市法莫替丁、尼扎替丁作用特點：均為高效、高選擇性的H2受體拮抗劑。法莫替丁被稱為第三代H2受體拮抗劑抗?jié)兯嶩2受體拮抗劑依據(jù)結(jié)構(gòu)類型分類

（一）含柔性連接鏈類