慢乙肝特殊人群抗病毒治療

慢性乙型肝炎特殊患者的

抗病毒治療

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院房太勇主任醫(yī)師副教授碩導(dǎo)

HBV的自然史HBV流行病學(xué)和預(yù)防5432慢乙肝的特殊患者總結(jié)本講內(nèi)容HBV的病原學(xué)1一、病原學(xué)

近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白

(NTCP)

是HBV感染所需的細胞受體。當(dāng)HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV

DNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA

(cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽

(衰)

期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV的基因型

HBV至少有9

個基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)B基因型感染者較少進展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。

二、流行病學(xué)和預(yù)防二、流行病學(xué)和預(yù)防2006年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。

2014年全國1~29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4歲、5~14歲和15~29歲人群HBsAg流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%。二、流行病學(xué)和預(yù)防推薦意見1：

對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24

h內(nèi)盡早（最好在出生后12

h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100

IU，同時在不同部位接種10

μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）；推薦意見2：

對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進行補種，劑量為10μg重組酵母或20μg重組

CHO乙型肝炎疫苗（A1）；推薦意見3：

新生兒在出生12

h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）推薦意見4：

對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。暴露者的預(yù)防并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上4個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進入免疫清除期。三、HBV的自然史三、HBV的自然史四、慢性乙型肝炎的特殊患者HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者；合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的患者；（一）HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細胞癌患者的治療1、HBV相關(guān)失代償肝硬化患者定義：Child-Pugh分級B/C級肝硬化患者抗病毒指征：HBVDNA高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV

不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN

ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster048ETV與ADV用于失代償肝硬化患者ETV與ADV用于失代償肝硬化患者2009.AASLD.Poster0482、HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：指征：HBaAg陽性或HBVDNA陽性抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBVDNA陽性即可考慮抗病毒治療需肝移植患者：HBsAg或HBVDNA陽性建議應(yīng)用抑制病毒迅速的核苷（酸）類似物

3、HBV相關(guān)肝移植患者的治療肝移植前抗HBV治療減少HBV的復(fù)發(fā)減少HBIG用量肝移植后抗HBV治療建議HBIG聯(lián)合NA的治療目前NA證據(jù)來自于LAM、ADV接受抗HBc陽性的個體供肝

APASL指南肝移植前治療建議拉米夫定加低劑量免疫球蛋白（400-800u，肌注/天，共一周，隨后每月用400-800u長期維持）可安全有效地預(yù)防HBV再感染可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療肝移植后至少12個月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防肝移植后至少12月后，只有低?；颊卟拍芸紤]換成拉米夫定單藥治療4、原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBVDNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選IFN不能耐受患者選NA原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低患者2年病死率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝細胞癌患者采用治愈性治療P<0.0012年病死率比較（29.6%﹠45.0%）原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低腫瘤復(fù)發(fā)率BreitensteinS,etal.BrJSurg.2009

620例患者Meta分析病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治療P=0.013腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）

（二）處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療

1、老年慢性乙型肝炎患者綜合評估患者病情年齡不應(yīng)作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的禁忌癥預(yù)期的生存情況，治療后可能的肝功能改善情況、肝功能代償情況、對于可能的不良反應(yīng)的耐受情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病的情況監(jiān)測患者治療應(yīng)答情況，治療不良反應(yīng)，還應(yīng)注意監(jiān)測患者血糖、腎臟功能、肝細胞癌的發(fā)生

2、兒童患者的治療兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-(（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。臨床試驗表明普通IFN-α治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN

-α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3-6

MU/m2體表面積，最大劑量不超過10

MU/m2。但IFN-α不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2-11歲也可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或ＴＤＦ治療。

劑量參照美國FDA和WHO推薦意見。3、妊娠患者的抗病毒治療TranTT,etal.CleveClinJMed,2009（1）、有生育要求的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療：

若有治療適應(yīng)癥，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用干

擾素或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療。（2）、妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：

對于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對癥治療，待分娩后再進行抗病毒治療。對肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對于此類患者可考慮應(yīng)用LAM、TDF進行抗病毒治療。

妊娠患者

AntiretroviralPregnancyRegistryReport2008:1989.1.1~2008.7.31母親妊娠前三個月應(yīng)用LAM出生的嬰兒2784例：3.1%出生缺陷率與正常人群無差異母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.母親的產(chǎn)程第一階段后應(yīng)用替比夫定的新生兒先天性異常率（2.6%）與CDC報告的一般人群（2.72%）相似。（3）、抗病毒治療期間意外妊娠的患者

如應(yīng)用干擾素治療，建議終止妊娠。

如應(yīng)用口服NAs藥物：若應(yīng)用的是妊娠B級藥物(LDT或TDF)或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV、ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF或LDT繼續(xù)治療，不建議終止妊娠。（4）、妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清HBVDNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率：主要證據(jù)來源于LAM與LdT（5）、男性抗病毒治療患者生育下一代問題：

對于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個月方可考慮生育下一代對于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。

（三）合并其他疾病狀態(tài)的患者

1、合并HCV感染患者的抗病毒治療※注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。

2、合并HIV感染患者的抗病毒治療HIV共感染可增加患者HBVDNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率。患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：

1.如患者需同時抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱

2.如患者暫時不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇

ADV、LdT與IFN-α；

3.由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險，對于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療3、合并腎臟疾病患者的抗病毒治療慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量加強患者腎功能、血常規(guī)等指標檢測HBV相關(guān)腎小球腎炎抗病毒治療HBV相關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療治療指征確診的HBV-AG患者HBVDNA可檢出患者治療藥物L(fēng)AM:證據(jù)最多，但多為病例報道ADV：注意患者腎功能治療療程LdT與ETV：尚無證據(jù)IFN：尚無統(tǒng)一意見4、合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療未經(jīng)控制的甲狀腺功能異常患者不應(yīng)使用IFN-α進行抗病毒治療既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者再應(yīng)用IFN-α抗病毒治療期間應(yīng)密切檢測甲狀腺功能治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者,必要時應(yīng)停止使用IFN-α抗病毒治療5、接受免疫抑制劑或細胞毒藥物患者

20%～50%可發(fā)生HBVDNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等對于HBsAg攜帶者：在應(yīng)用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療前2～4周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。HBVDNA<5log10拷貝/ml:化療結(jié)束后6個月停藥

HBVDNA>5log10拷貝/ml:繼續(xù)治療直至達到一般患者抗病毒治療的停藥標準HBsAg陰性,抗HBc陽性患者密切檢測患者HBV病毒學(xué)標志物以及HBVDNA載量等

小結(jié)1建議HBV相關(guān)失代償肝硬化HBVDNA陽性：建議核苷類似物，注意檢測HBV相關(guān)肝衰竭患者HBVDNA陽性：建議選用抑制HBV作用迅速的NAHBV相關(guān)肝移植患者聯(lián)合HBIG+NA，抗HBc陽性供體同樣需要治療HBV相關(guān)肝細胞癌患者建議IFN治療，顯著降低病死率與復(fù)發(fā)率

小結(jié)2老年患者：老年不是抗病毒禁忌癥兒童患者：可用IFN