妊娠期精神藥物治療

關(guān)于妊娠期精神藥物治療第1頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠的相關(guān)問題1、早期妊娠的自然流產(chǎn)率為10%-20%2、先天畸形的發(fā)生率為2%-3%3、生活方式（吸煙、飲酒、營養(yǎng)不良）對胎兒回產(chǎn)生不良影響，孕前肥胖增加胎兒神經(jīng)管缺陷風(fēng)險(xiǎn)4、孕期精神病是胎兒先天畸形和圍產(chǎn)兒死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

第2頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕期用藥安全？孕期精神藥物治療是否安全尚無法確定，因?yàn)椴豢赡茉谌梭w進(jìn)行前瞻性的對照實(shí)驗(yàn)研究。對于孕期精神藥物治療的選擇都是基于一些有局限性的資料：無法控制是疾病本身的作用還是藥物的作用；個(gè)案報(bào)道資料的偏差；人體試驗(yàn)資料的缺乏。美國FDA尚未正式批準(zhǔn)任何一種精神藥物可以用于孕期和哺乳期，沒有任何一種精神藥物對胎兒的發(fā)育是絕對安全的。第3頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三美國食品藥品監(jiān)督管理局（FOODANDDRUGADMINISTRATION，F(xiàn)DA）對孕期用藥作了分級A級：對照研究未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；B級：尚無證據(jù)證明對人類有不良反應(yīng)；C級：不能排除存在不良反應(yīng)；D級：已有證據(jù)證明有不良影響；X級：妊娠期禁用。絕大多數(shù)抗抑郁藥為C級，安非他酮和馬普替林為B級，而米帕明、去甲替林和帕羅西汀為D級。心境穩(wěn)定劑如鋰鹽、丙戊酸鹽和卡馬西平均為D級，而拉莫三嗪、奧卡西平為C級。苯二氮?類（benzodiaze?pinge，BZD）藥物中，艾司唑侖、氟西泮、三唑侖、夸西泮、羥基西泮為X級，阿普唑侖、氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、咪達(dá)唑侖為D級；非BZD抗焦慮藥如唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆為C級，僅丁螺環(huán)酮為B級抗精神病藥除氯氮平為B級外，其他均為C級。第4頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三一、孕婦治療方案的討論

二、孕期處方精神藥物的基本原則三、孕期及產(chǎn)后精神病四、孕期及產(chǎn)后抑郁五、孕期及產(chǎn)后的雙相障礙六、孕期精神藥物治療建議總結(jié)

第5頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三一、孕婦治療方案的討論

①孕婦處理疾病未治期或閾下癥狀（subthresholdsymptoms）的能力。②未經(jīng)治療的精神障礙對胎兒或嬰兒的潛在影響。③突然中止藥物治療所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。④既往疾病發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重性，對藥物治療的反應(yīng)情況及個(gè)人對治療的喜好。⑤對于未患精神障礙的孕婦，其胎兒患先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)如何。⑥孕期及產(chǎn)后藥物治療可能的危害，包括藥物過量所造成的危害及一些不確定的風(fēng)險(xiǎn)。⑦對于正在服藥且已懷孕的婦女，停止使用藥物并不能解除胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。第6頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三二、孕期處方精神藥物的基本原則（一）（1）對所有育齡期女性精神障礙患者：①要經(jīng)常與其討論懷孕的可能性（因許多懷孕是計(jì)劃之外的）。②應(yīng)告知盡量避免使用孕婦禁用藥（尤其是丙戊酸鹽和卡馬西平）。如果處方中有這些藥物，即使患者不打算懷孕，也應(yīng)該告知這些藥物具有致畸性。（2）對新近診斷精神疾病的孕婦：①除非利明顯大于弊，否則妊娠前三個(gè)月（主要器官形成期）應(yīng)避免使用所有藥物。②必須使用藥物治療時(shí)，應(yīng)使用藥物的最低有效劑量。（3）對正在服用精神藥物且打算懷孕者：①如果患者目前情況良好且復(fù)發(fā)的可能性很小，則可以考慮停藥。②對重性精神病且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，停藥是不明智的選擇。可以考慮換用對胎兒影響小的藥物，但應(yīng)告知換藥可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)第7頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三二、孕期處方精神藥物的基本原則（二）（4）對正在服用抗精神病藥且已懷孕者：①對患重性精神疾病且復(fù)發(fā)率高的患者，突然停藥并不明智。與繼續(xù)有效的藥物治療相比，復(fù)發(fā)對母親及孩子的危害將更嚴(yán)重。②建議維持目前有效的藥物治療，不要輕易換藥或?yàn)闇p少胎兒的藥物暴露量而盡量減藥。（5）對吸煙患者：建議尼古丁替代療法。（6）對所有孕婦：①確保父母雙方都參與所有的決定。②使用最低有效劑量、對孕婦及胎兒危害最小的藥物。③藥物種類盡量少第8頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三二、孕期處方精神藥物的基本原則（三）④根據(jù)妊娠進(jìn)程調(diào)整藥物劑量。妊娠后期（后三個(gè)月）體內(nèi)的血液總量增加將近30%，這時(shí)往往需要增加藥物劑量。血藥濃度監(jiān)測有用。要注意的是，妊娠期間肝酶的活性變化很大，妊娠后期CYP2D6的活性提高將近50%，而CYP1A2的活性降低70%以上。⑤考慮轉(zhuǎn)診接受圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)服務(wù)。⑥保證必要的胎兒監(jiān)測，要意識到藥物對胎兒出生時(shí)可能產(chǎn)生的問題。⑦告訴產(chǎn)科醫(yī)生患者的精神藥物使用情況及可能的并發(fā)癥。⑧產(chǎn)后監(jiān)測嬰兒的撤藥癥狀。⑨對患者所有的診療決策過程進(jìn)行記錄。第9頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三一、孕婦治療方案的討論

二、孕期處方精神藥物的基本原則三、孕期及產(chǎn)后精神病四、孕期及產(chǎn)后抑郁五、孕期及產(chǎn)后的雙相障礙六、孕期精神藥物治療建議總結(jié)

第10頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三三、孕期精神病懷孕會增加精神疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)。在普通女性中，患圍產(chǎn)期精神障礙的概率為0.1%～0.25%，在分娩后的一個(gè)月內(nèi)，患精神病的相對風(fēng)險(xiǎn)會增加20倍（增加到30%～50%）。既往曾患產(chǎn)后精神病者，在再次生產(chǎn)后的復(fù)發(fā)概率為50%～90%。孕婦圍產(chǎn)期的精神病如不予以治療，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。因此，對于疾病嚴(yán)重者，藥物治療是必要的。第11頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕婦抗精神病藥物治療建議（1）對于有精神病史、目前仍在服用抗精神病藥的女性，應(yīng)盡早討論計(jì)劃懷孕的事。（2）應(yīng)注意，藥物引起的高泌乳素血癥可導(dǎo)致不孕。此時(shí)應(yīng)考慮換用其它藥物。（3）對于有精神病史的女性，特別是反復(fù)發(fā)作者，在懷孕期間最好維持抗精神病藥物治療，這樣可以避免疾病復(fù)發(fā)時(shí)需要加大藥量或聯(lián)合用藥的可能，從而減少胎兒對藥物暴露。第12頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕婦抗精神病藥物治療建議（4）氯丙嗪（可引起便秘及鎮(zhèn)靜）、三氟拉嗪、氟哌啶醇、奧氮平和氯氮平（此兩種SGA均可能引起妊娠期糖尿病）的用藥經(jīng)驗(yàn)較多。如患者服用的是其它藥物，應(yīng)以最新的用藥指南為依據(jù)，輕易改變治療方案也許既不必要也不明智。（5）NICE建議孕婦不要使用長效制劑和抗膽堿能藥物。第13頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕婦抗精神病藥物治療建議6）少數(shù)專家建議分娩前5～10天停服抗精神病藥，然而，這可能使母親及嬰兒出現(xiàn)撤藥癥狀?；旌衔桂B(yǎng)的方式（母乳/牛奶）可以減少嬰兒的撤藥癥狀。若患者服用第二代抗精神病藥物，則并不一定要停藥。第14頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕期精神分裂癥治療指導(dǎo)

雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可預(yù)防精神分裂癥的復(fù)發(fā)，孕期的內(nèi)分泌變化可使病情趨于穩(wěn)定。1、若患者精神癥狀完全消失且病情穩(wěn)定2年以上，可停藥妊娠或者在妊娠12周后再用藥；2、病情基本穩(wěn)定者不宜停藥，但可適當(dāng)減少藥物劑量；3、精神病性癥狀嚴(yán)重或慢性、衰退性以及服用大劑量抗精神病藥的患者則不應(yīng)該妊娠。如在孕期不能停用抗精神病藥物，那么應(yīng)使用最小有效劑量，可實(shí)行周末停藥4、在妊娠后期宜減少藥物劑量，以免新生兒出現(xiàn)撤藥綜合征；5、分娩后精神分裂癥易復(fù)發(fā)或病情加重，故產(chǎn)后應(yīng)適當(dāng)增加藥物的劑量。典型抗精神病藥以奮乃靜對胎兒最為安全，非典型抗精神病藥以氯氮平或奧氮平在致畸方面較為安全，但需監(jiān)測孕婦的體質(zhì)量和血糖水平等。第15頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三一、孕婦治療方案的討論

二、孕期處方精神藥物的基本原則三、孕期及產(chǎn)后精神病四、孕期及產(chǎn)后抑郁五、孕期及產(chǎn)后的雙相障礙六、孕期精神藥物治療建議總結(jié)

第16頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三四、孕期及產(chǎn)后抑郁

大量研究表明：約10%的孕婦患抑郁性疾病，16%有自限性的抑郁樣反應(yīng)，多數(shù)產(chǎn)后抑郁發(fā)病于產(chǎn)前。產(chǎn)后前三個(gè)月內(nèi)新發(fā)精神疾病明顯增多，其中至少80%為心境障礙（主要為抑郁發(fā)作）。既往有抑郁發(fā)作史者，在孕期或產(chǎn)后發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，而雙相障礙的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高。事實(shí)上，妊娠期間服用抗抑郁藥常見。在荷蘭，高達(dá)2%的孕婦在妊娠早期（前三個(gè)月）服用抗抑郁藥（Ververs等，2006）；在美國，約10%的孕婦在孕期服用抗抑郁藥，且這一比例正逐漸增高（Alwan等，2011），其中使用最廣的是SSRIs類。抑郁患者停藥后的復(fù)發(fā)率很高。Cohen等（2006）發(fā)現(xiàn)，對抗抑郁劑治療效果良好的女性，在妊娠期間停藥與不停藥者的復(fù)發(fā)率分別為68%和26%。一些研究認(rèn)為抗抑郁劑可能增加自發(fā)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)（盡管這些研究未能控制其它混雜因素）。同時(shí)，抗抑郁劑也可能增加孕婦早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫、出生時(shí)低Apgar評分和進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的風(fēng)險(xiǎn)。有些抗抑郁劑可能與某些特異性的先天畸形有關(guān)，但非常罕見，且這些結(jié)果大多未能重復(fù)?？挂钟魟┑氖褂脮r(shí)間長短對胎兒的影響則出現(xiàn)了相互矛盾的結(jié)果，抗抑郁藥對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響至今很少有研究報(bào)道。第17頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠期抗抑郁藥治療建議

（1）對于正在服用抗抑郁藥和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高的患者，妊娠前后最好維持藥物治療。（2）對于妊娠期間中、重度抑郁患者，應(yīng)使用抗抑郁藥治療。（3）阿米替林、米帕明及氟西汀的用藥經(jīng)驗(yàn)較多。其中，阿米替林和米帕明均可導(dǎo)致便秘和鎮(zhèn)靜，也可能導(dǎo)致撤藥綜合癥；氟西汀可增加早產(chǎn)和低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)。如果孕婦已在服用其它抗抑郁劑，應(yīng)該查找最新的用藥建議。由于其它藥物的用藥經(jīng)驗(yàn)正逐漸增多，因此，改變治療方案也許是不必要且不明智的。相比其它SSRIs類，帕羅西汀可能安全性較差。第18頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠期抗抑郁藥治療建議（4）新生兒撤藥癥狀的緩解可以選擇先維持母乳喂養(yǎng)，然后轉(zhuǎn)向混合喂養(yǎng)。（5）妊娠后期服用SSRIs類藥物可能增加新生兒患持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)。第19頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕期抑郁癥治療指導(dǎo)

妊娠是女性抑郁癥發(fā)病的高峰期，有抑郁發(fā)作史者妊娠期復(fù)發(fā)率為2/5，妊娠期抑郁癥可對孕婦本身造成嚴(yán)重危害，對胎兒的生長發(fā)育也不利，故應(yīng)作及時(shí)有效的治療。對輕中度抑郁癥狀者可采用人際心理治療、認(rèn)知行為療法等心理治療，而對于嚴(yán)重抑郁癥、反復(fù)發(fā)作性抑郁癥，應(yīng)及時(shí)采用抗抑郁藥治療?？蛇x擇SSRIs（帕羅西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等對胎兒相對較為安全的藥物。為避免出現(xiàn)新生兒撤藥綜合征和孕婦分娩時(shí)的不良反應(yīng)，在產(chǎn)前2周宜緩慢減少25%~50%的劑量。對藥物治療無效或有強(qiáng)烈自殺傾向者，電抽搐治療有效且相對安全。有研究表明，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）對孕期抑郁癥有較好的療效，且對孕婦和胎兒無明顯不良反應(yīng)。第20頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三一、孕婦治療方案的討論

二、孕期處方精神藥物的基本原則三、孕期及產(chǎn)后精神病四、孕期及產(chǎn)后抑郁五、孕期及產(chǎn)后的雙相障礙六、孕期精神藥物治療建議總結(jié)

第21頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三五、妊娠期及產(chǎn)后的雙相障礙對雙相障礙患者的大量研究表明：①在妊娠期如停用情緒穩(wěn)定劑，則復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，復(fù)發(fā)時(shí)的病期會延長。②產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，產(chǎn)后一個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率增加8倍。③母親的精神狀況可影響胎兒的健康、生產(chǎn)情況及新生兒的生長發(fā)育。④母親心境不穩(wěn)定會損害其自我照顧能力，缺乏產(chǎn)科關(guān)懷及自傷；同時(shí)，可能導(dǎo)致忽視嬰兒甚至殺嬰等后果。第22頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠期雙相情感障礙治療建議

（1）對于長期穩(wěn)定未復(fù)發(fā)者，懷孕前或者至少在妊娠前三個(gè)月，應(yīng)考慮換用較安全的抗精神病藥或完全停藥。2）突然停藥，產(chǎn)前及產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很大，因此不應(yīng)突然停藥。（3）對病情嚴(yán)重或已知停藥會迅速復(fù)發(fā)者，在討論過風(fēng)險(xiǎn)后應(yīng)建議維持藥物治療。第23頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠期雙相情感障礙治療建議

（4）沒有哪種情緒穩(wěn)定劑是絕對安全的。服用鋰鹽者，在妊娠的第6周和第18周應(yīng)行二維超聲檢查，以排除胎兒Ebstein’s綜合征。服用丙戊酸鹽和卡馬西平者，應(yīng)預(yù)防性服用葉酸以減少胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前檢查。（5）若已經(jīng)服用卡馬西平，那么產(chǎn)后母親及新生兒都應(yīng)預(yù)防性使用維生素K。（6）孕婦應(yīng)避免服用丙戊酸鹽（致畸性最強(qiáng)），同時(shí)也應(yīng)避免聯(lián)合使用情緒穩(wěn)定劑。（7）拉莫三嗪可能導(dǎo)致腭裂。第24頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三妊娠期雙相情感障礙治療建議（8）NICE建議用具有情緒穩(wěn)定作用的抗精神病藥替代情緒穩(wěn)定劑。（9）妊娠期突發(fā)急性躁狂，可選用抗精神病藥治療；如果無效，考慮ECT治療。（10）妊娠期發(fā)生雙相障礙抑郁相，中度抑郁發(fā)作者可用認(rèn)知行為治療（CBT），重度發(fā)作者可選用SSRIs類。第25頁，共30頁，2023年，2月20日，星期三孕期雙相障礙治療指導(dǎo)

雙相障礙在妊娠期復(fù)發(fā)率較高，對間歇期較長的躁狂癥或雙相Ⅱ型患者在早孕期可減量或停用鋰鹽；對頻繁發(fā)作或緩解不徹底的雙相障礙患者不宜停用鋰鹽，否則傾向迅速復(fù)燃；如在早孕期已服用鋰鹽，孕16~18周時(shí)應(yīng)進(jìn)行胎兒心臟檢查。丙戊酸鹽、卡馬西