RAAS與充血性心力衰竭

舉(Ju)例

患者，女，68歲，12年前，發(fā)作“急性下壁心肌梗死”，8年前，再發(fā)“急性正后壁心肌梗死”，冠脈造影示“三支病變”。8年來，勞力性呼吸困難。2個月來，呼吸困難加重，夜間不能平臥。查體：雙肺聞及水泡音，叩診心界擴(kuò)大，肝肋下觸及，雙下肢水腫。第一頁，共五十頁。臨床表(Biao)現(xiàn)左心

癥狀：呼吸困難勞力性夜間陣發(fā)性端坐呼吸咳嗽咳粉紅色泡沫痰第二頁，共五十頁。臨床表(Biao)現(xiàn)左心

體征：心臟擴(kuò)大心率增快奔馬律收縮期雜音肺啰音第三頁，共五十頁。臨床表(Biao)現(xiàn)右心體征：肝大水腫頸靜脈怒張食欲不振、惡心、腹脹漿膜腔積液肝頸靜脈返流征第四頁，共五十頁。臨(Lin)床表現(xiàn)全心左心衰＋右心衰第五頁，共五十頁。

由于心臟工作能力(Li)減損，心排血量降低，靜脈系統(tǒng)淤血及動脈系統(tǒng)灌注不足的一組心臟循環(huán)癥候群。心臟能力減損CO↓靜脈淤血動脈灌注不足第六頁，共五十頁。心臟功能(Neng)的生理基礎(chǔ)心排血量心肌收縮力前負(fù)荷（舒張期容量）后負(fù)荷（射血阻抗）心率心室收縮運動的協(xié)調(diào)性心臟機(jī)械結(jié)構(gòu)的完整性第七頁，共五十頁。心臟橫切(Qie)面圖第八頁，共五十頁。漂浮導(dǎo)管示意(Yi)圖第九頁，共五十頁。心力衰竭的(De)血流動力學(xué)基礎(chǔ)LVDP或左室充盈壓>18mmHg；RVDP或右室充盈壓>10mmHg， 即為心力衰竭第十頁，共五十頁。心力衰竭的血流動力學(xué)(Xue)基礎(chǔ)血流動力學(xué)的變化（CO↓，LVEP↑）是心力衰竭臨床癥狀的基礎(chǔ)。

（過去治療心衰的目標(biāo)）心室重塑（心室結(jié)構(gòu)的變化）心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。

（現(xiàn)代治療心衰的目標(biāo)）第十一頁，共五十頁。肺水腫(Zhong)的發(fā)病機(jī)理第十二頁，共五十頁。左室(Shi)造影（正常）第十三頁，共五十頁。左室造影——室壁(Bi)運動減弱，室壁(Bi)瘤形成第十四頁，共五十頁。心肌重(Zhong)塑（remodeling）第十五頁，共五十頁。心力衰竭的(De)發(fā)生機(jī)理前向性與后向性心力衰竭的病理生理圖解心力衰竭左心室收縮末容量↑左心室舒張末容量↑左心室舒張末壓力↑左心房壓力↑肺動脈壓力↑肺毛壓↑肺充血、肺水腫缺氧射血分?jǐn)?shù)↓心排血量↓外周灌注不足冠狀動脈灌注不足心源性休克后向性衰竭前向性衰竭第十六頁，共五十頁。病(Bing)因(一)基本病因心肌負(fù)荷過重

心肌病損：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒后負(fù)荷過重（瓣膜狹窄、高血壓等）前負(fù)荷過重（瓣膜關(guān)閉不全、心內(nèi)分流等）第十七頁，共五十頁。病(Bing)因(二)誘發(fā)因素感染第十八頁，共五十頁。病(Bing)因體力、精神負(fù)荷過重第十九頁，共五十頁。病(Bing)因妊娠分娩第二十頁，共五十頁。病(Bing)因心律失常第二十一頁，共五十頁。病(Bing)因輸液過多、過快第二十二頁，共五十頁。CHF的(De)治療模式心肌收縮力降低(心腎模式)——40-60年代——洋地黃,利尿劑心室負(fù)荷過重(心循環(huán)模式)——70-80年代——血管擴(kuò)張劑,正性肌力藥RAAS,交感神經(jīng)(神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂)——90年代——ACEI,β-阻滯劑心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,肌細(xì)胞凋亡第二十三頁，共五十頁。治(Zhi)療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質(zhì)量提高生存率第二十四頁，共五十頁。三(San)套車負(fù)重＋加鞭（正性肌力藥物）負(fù)重＋減速（負(fù)性肌力藥物）輕裝＝加速（擴(kuò)血管藥物）第二十五頁，共五十頁。心(Xin)力衰竭——神經(jīng)激素異常長期神經(jīng)激素激活細(xì)胞因子水、鈉潴留水腫 肺充血血流動力學(xué)異常冠脈及全身血管收縮心肌耗氧量增加心肌氧供應(yīng)降低心肌細(xì)胞功能障礙和壞死心肌重塑和功能惡化進(jìn)展疾病進(jìn)展生存率降低血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺毒性作用心肌細(xì)胞凋亡過度氧化第二十六頁，共五十頁。Renin-angiotensinsystemandconceptofitsinhibitoryactionAngiotensinogenLiverKid-neyLungAngiotensinⅠAngiotensinⅡVascularcontractionAngiotensionIIReceptorantangonistsACEInhibitorsAngiotensinconvertingenzyme(ACE)ReninReniningibitorsetc.etc.etc.Receptor第二十七頁，共五十頁。LOCALANGIISYNTHESISISINDEPENDENTOFACEBLOCKADEOFRASANGIOTENSINIANGIOTENSINOGEN(LIVER)AT1AT2ANGIOTENSINIIACEINHIBITORVALSARTANAT1RECEPTORBLOCKERRENININHIBITORBRADYKININPEPTIDESCHYMASE第二十八頁，共五十頁。ACEI治療CHF的適應(yīng)(Ying)癥所有因心室收縮功能不全所致的CHF（禁忌或不能耐受除外）無癥狀的左室功能不全(EF<35-40%)有液體潴留者與利尿劑合用第二十九頁，共五十頁。臨(Lin)床應(yīng)用結(jié)果(1)CONSENSUS(1987)

6個月所有原因死亡降低40%，12個月死亡降低31%。

NYHA改善，心臟縮小，減少其他藥物應(yīng)用V-HeFTII（1991）

2年enalapril使所有原因死亡降低28%第三十頁，共五十頁。臨(Lin)床應(yīng)用結(jié)果(2)SOLVD治療(1991)

41個月降低所有原因死亡16%

降低死亡和心衰住院風(fēng)險26%SOLVD預(yù)防(1992)

降低死亡和癥狀心衰發(fā)生的風(fēng)險29%第三十一頁，共五十頁。ROLEOFAT1ANDAT2RECEPTORSVASOCONSTRICTIONVASCULARPROLIFERATIONALDOSTERONESECRETIONCARDIACMYOCYTEPROLIFERATIONINCREASEDSYMPATHETICTONEVASODILATIONANTIPROLIFERATIONAPOPTOSISAT1

AT2

ANGIOTENSINII第三十二頁，共五十頁。AT1受(Shou)體拮抗劑應(yīng)用事件發(fā)生率%Losartan50mg/dCaptopril150mg/dP<0.00117.715.99.07.39.414.5ELITEII研究：n=3152，NYHAII-Ⅳ，EF≤40%，隨訪555天第三十三頁，共五十頁。AT1受體拮抗(Kang)劑應(yīng)用僅可作為因血管神經(jīng)性水腫或劇咳不能耐受ACEI治療病人的替代藥物可產(chǎn)生與ACEI類似的副作用，如低血壓、腎功惡化及高鉀第三十四頁，共五十頁。交(Jiao)感神經(jīng)活化的作用NE水平增高αβ受體興奮細(xì)胞鈣超載氧化應(yīng)急心率、收縮力及負(fù)荷增加心肌肥厚低血鉀腎灌注壓降低心肌細(xì)胞凋亡壞死心肌需氧增加心肌缺血心律失常RAAS激活第三十五頁，共五十頁。腎上腺素能(Neng)的激活CNS交感沖動輸出↑腎臟及血管的交感活性↑α1受體心臟交感活性↑β1受體β2受體心室重塑血管收縮鈉潴留第三十六頁，共五十頁。b1

受(Shou)體a1

受體心室重構(gòu)b2

受體交感激活BisoprololMetoprololPropranololCarvedilol受體阻斷劑治療心衰的機(jī)制Packer,AHA2000第三十七頁，共五十頁。β-阻滯(Zhi)劑治療CHF的機(jī)制（一）使衰竭心肌β-受體密度上調(diào)，恢復(fù)CA敏感性糾正交感支配不均引起室壁運動不協(xié)調(diào)，改善心肌弛緩、充盈與順應(yīng)性抑制交感介導(dǎo)血管收縮、RAA釋放和激發(fā)效應(yīng)第三十八頁，共五十頁。β-阻滯劑治療(Liao)CHF的機(jī)制（二）降低血CA，改善CA長期增高所致代謝和心血管損害降低心肌耗氧、乳酸釋放及心臟做功糾正衰竭心肌中異常細(xì)胞內(nèi)鈣的作用第三十九頁，共五十頁?？ňS地洛的作用機(jī)(Ji)理第四十頁，共五十頁。血管緊張(Zhang)素Ⅱ心臟交感神經(jīng)活性↑α1受體β1受體β2受體心肌肥厚、凋亡、缺血、心律失常、心肌壞死、纖維化心室重塑血管收縮第四十一頁，共五十頁。治(Zhi)療CHF治療目的改善癥狀改善工作能力改善生活質(zhì)量提高生存率第四十二頁，共五十頁。強(qiáng)(Qiang)心洋地黃甙的應(yīng)用

地高辛(Digoxin)

西地蘭 應(yīng)用利尿劑、ACEI、β-阻滯劑聯(lián)用 用于CHF伴有快速房顫病人的心室率第四十三頁，共五十頁。強(qiáng)(Qiang)心β-受體激動劑

多巴胺 多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑

安力農(nóng) 米力農(nóng)第四十四頁，共五十頁。PROMISE臨床試(Shi)驗NYHAIII、IV級，EF<35%

米力農(nóng)1000例 結(jié)果：總死亡率↑28%

心血管死亡率的危險性↑34%

猝死危險性↑69%

亞組結(jié)論：心功能越差，危險性越高 試驗提前終止第四十五頁，共五十頁。PRIMEIIIIbupamine953例隨訪試驗組347天(Tian)，對照組363天死亡率試驗組25%，對照組20%試驗提前終止第四十六頁，共五十頁。擴(kuò)血(Xue)管減前負(fù)荷——容量負(fù)荷

（靜脈血管擴(kuò)張劑）

硝酸甘油（靜脈、貼膜）

消心痛減后負(fù)荷——壓力負(fù)荷

（動脈血管擴(kuò)張劑）

酚妥拉明、壓寧定

肼苯噠嗪第四十七頁，共五十頁。擴(kuò)(Kuo)血管動靜脈同時擴(kuò)張

硝普鈉

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI第四十八頁，共五十頁。醛固(Gu)酮拮抗劑RALIS研究：n=1663，NYHAⅣ，

安體舒通25mg/d與安慰劑，治療24個月安體舒通降低死亡風(fēng)險27%(p<0.0002)