出生缺陷的預防及診斷

關(guān)于出生缺陷的預防及診斷第1頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三提綱出生缺陷的范疇出生缺陷的原因出生缺陷的預防產(chǎn)前保健第2頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三一出生缺陷的范疇先天缺陷，是指由于先天性、遺傳性和不良環(huán)境等原因引起的出生時存在的各種結(jié)構(gòu)性畸形和功能性異常的總稱.第3頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三一出生缺陷的范疇包括形態(tài)上的畸形(如脊柱裂)、細胞的異常(如先天性白血病)、染色體異常(如21-三體綜合征)、分子的異常(如苯丙酮尿癥)及精神、行為等方面的異常.第4頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三二出生缺陷的分類根據(jù)特點分為:變形缺陷，裂解缺陷，發(fā)育不良，畸形缺陷。根據(jù)嚴重程度分為:重大和輕微的缺陷;重大缺陷指需進行較復雜的內(nèi)科、外科及矯形處理的出生缺陷.第5頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三二出生缺陷的分類根據(jù)發(fā)生情況分為：三胚層形成紊亂，導致神經(jīng)管與腸管相通、內(nèi)臟反位、聯(lián)體畸胎等；神經(jīng)管閉合紊亂，導致無腦畸形、腦膨出、脊柱裂等；器官發(fā)生和形成過程中紊亂，導致器官發(fā)育異常、性別分化紊亂等.第6頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遺傳因素：染色體病最多見，包括染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常?？捎筛改敢环饺旧w異常遺傳引起，亦可由親代的生殖細胞染色體畸變引起。

第7頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遺傳因素：染色體外觀正常，但基因發(fā)生突變，由單個基因突變引起的疾病叫單基因病。其遺傳方式可分為常染色體顯性或隱性遺傳、性連鎖顯性或隱性遺傳等。第8頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遺傳因素：由幾對基因決定的遺傳性狀異常導致的疾?。ǘ嗷蜻z傳病）；常有家族史，是許多基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。第9頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因遺傳因素：多基因遺傳病，顯示從輕到重的連續(xù)過程，病情越重說明有越多的基因缺陷；常有性別差異如足內(nèi)翻多見于男性，腭裂多見于女性；且有累加效應。第10頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因環(huán)境因素和遺傳及共同作用：

宮內(nèi)：營養(yǎng)因素、微生物感染、不良嗜好、心理因素等；

宮外：職業(yè)因素、物理因素、環(huán)境類雌激素、次生環(huán)境（城市建筑、工業(yè)污染等）等；致畸率于暴露的時間有關(guān)：第11頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率與暴露的時間有關(guān)：第12頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率與暴露的時間有關(guān)：第13頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三出生缺陷的原因致畸率與暴露劑量、毒性及個體敏感性有關(guān)廣島原子彈事件使存活孕婦中28%流產(chǎn)、25%畸形，25%出生一歲內(nèi)死亡；反應停使大量的海豹兒出生；

灰嬰綜合征；第14頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的預防出生缺陷的“三級預防”策略:WHO一級預防是指防止缺陷兒的發(fā)生，包括婚前檢查、遺傳咨詢、孕前保健.有計劃、有準備、科學指導下選擇最佳的年齡、身心狀態(tài)、優(yōu)良的環(huán)境妊娠。第15頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一級預防婚前檢查:識別嚴重的遺傳性疾病，根據(jù)遺傳規(guī)律，推算下一代發(fā)病的風險，提出可以結(jié)婚，但限制生育、禁止生育。指定的傳染病，在傳染期內(nèi)應暫緩結(jié)婚；有關(guān)的精神病在發(fā)病期內(nèi)，暫緩結(jié)婚；攻擊性精神病禁止結(jié)婚；第16頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一級預防遺傳咨詢:由醫(yī)學遺傳的專業(yè)人員或醫(yī)師，對咨詢者提出的家庭中遺傳性疾病的發(fā)病原因、遺傳方式、診斷、預后、復發(fā)風險率、防治等問題予以解答，并提出婚育醫(yī)學提議。適應于：未進行婚前檢查或下列情況的夫妻。第17頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一級預防遺傳病或先天畸形的家族史或生育史;子女有不明原因智力低下；不明原因的流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)或新生兒死亡；孕期接觸不良因素或患有某些慢性病;常規(guī)檢查或常見遺傳病篩查發(fā)現(xiàn)異常;多年不育、高齡或其他情況。第18頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三1234遺傳病家族史，是否累及子女及治療方法不良因素對妊娠的影響

前次孕期或孕前疾病再次復發(fā)率

遺傳咨詢內(nèi)容四出生缺陷的一級預防不孕、流產(chǎn)及畸形兒生育史對再次妊娠的影響第19頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三123盡可能收集證據(jù)的原則尊重患者的原則

遺傳咨詢原則四出生缺陷的一級預防非指令性原則第20頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三1234通過家系調(diào)查、家譜分析、臨床和實驗室資料，確定是否患遺傳性疾病；

確定遺傳方式，評估遺傳風險

近親結(jié)婚對遺傳性疾病的影響

提出醫(yī)學建議

遺傳咨詢步驟四出生缺陷的一級預防第21頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三123曾生育畸形胎兒的夫妻咨詢其下次妊娠的風險：去除引起染色體異常的原因

再次妊娠后預防及診斷指導遺傳咨詢練習四出生缺陷的一級預防首先確定畸形兒染色體、異常染色體的來源第22頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的一級預防孕前咨詢:

檢查、評估能否近期妊娠；提供孕前的指導；提供妊娠相關(guān)的知識；第23頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二級預防二級預防是指減少缺陷兒的出生，主要是在孕期通過早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早采取措施，以預防出生缺陷兒的出生。包括產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷。第24頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二級預防產(chǎn)前篩查：通過簡便、經(jīng)濟、微創(chuàng)的方法，從孕婦群體中發(fā)現(xiàn)孕育某些先天畸形和遺傳性疾病胎兒的高危孕婦，獲得發(fā)病風險的估計．常用指標：PAPP-A/β-HCG、AFP/β-HCG

第25頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二級預防早孕期篩查

游離β-HCG、PAPP-A是早孕期生化篩查最好的指標

NT是獨立的早孕期篩查指標游離β-HCG+PAPP-A+NT可以檢出85%的胎兒染色體異常第26頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二級預防中孕期篩查血清AFP+游離β-HCG

可以檢出60%的胎兒染色體異常篩查的必要性及流程第27頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三0.061160.25464正常人群Unaffected

脊柱裂Spinabifida

無腦畸形AnencephalyAFP(MoM)第28頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三152025303540455055孕婦年齡Maternalage

唐氏綜合征Down'ssyndrome正常人群Unaffected僅以孕婦年齡為指標，檢出率低第29頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三15~20w母血清篩查Downs風險≥1/270胎齡正確重新計算胎齡及MoM定期產(chǎn)前檢查染色體核型分析/高分辨超聲提供遺傳咨詢Downs風險<1/270胎齡不正確Downs風險>=1/270Downs風險<1/270第30頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三MsAFP正常母血清篩查MsAFP2.5~3.0MoM≥3.0MoM胎齡正確單胎B超再次確定孕齡多胎、胎兒異?；?qū)m內(nèi)死亡確定孕齡、重復篩查正常升高>=2.0MoM定期產(chǎn)檢NTD高風險羊水AFP、核型分析/高分辨超聲/AchENTD確診第31頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三篩查時注意問題：正確的孕齡孕婦體重：其它：?型糖尿病者、吸煙者、受孕方式等風險率的估計、處理有一定的漏檢率、標本要求四出生缺陷的二級預防第32頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三產(chǎn)前診斷(prenataldiagnosis)

又稱宮內(nèi)診斷(intrauterinediagnosis)

是指在胎兒出生前用各種方法診斷胎兒是否患有某種遺傳病或先天性疾病的一種手段，是由人類細胞遺傳學、分子遺傳學、生物化學和臨床醫(yī)學緊密結(jié)合的一門學科。四出生缺陷的二級預防第33頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三產(chǎn)前診斷指征高齡、畸形或染色體或基因異常胎兒生育史；先天性代謝疾病，或已生育過病兒的孕婦；遺傳性家族史或近親婚配史的孕婦；原因不明的流產(chǎn)、死產(chǎn)、畸胎或有新生兒死亡史的孕婦；妊娠早期接觸過化學毒物、放射性物質(zhì)或嚴重病毒感染的孕婦；本次妊娠有羊水過多、羊水過少、發(fā)育受限等產(chǎn)前篩查高危、形態(tài)學檢查疑畸形四出生缺陷的二級預防第34頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三產(chǎn)前診斷指征與染色體異常檢出效率四出生缺陷的二級預防第35頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三產(chǎn)前診斷方法觀察胎兒結(jié)構(gòu)：超聲、X線、胎兒鏡、MRI染色體核型分析：細胞和分子遺傳學方法基因檢測：DNA分子雜交、FISH檢測基因產(chǎn)物：蛋白質(zhì)、酶和代謝產(chǎn)物等檢測，神經(jīng)管缺陷、先天性代謝性疾病。病理解剖：四出生缺陷的二級預防第36頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三觀察胎兒結(jié)構(gòu)：以無創(chuàng)、可重復的超聲檢查應用最廣。樹立有重點、按順序、系統(tǒng)地進行胎兒超聲檢查的科學理念。對出生缺陷的檢測效率：湘雅醫(yī)院（01-08）檢查孕14W至40W的16685例胎兒，產(chǎn)前檢出畸形胎兒498例，隨訪后證實的有514例（97.2%）.

四出生缺陷的二級預防第37頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三觀察胎兒結(jié)構(gòu)：超聲檢出的畸形類型分布于全身各系統(tǒng),漏診的有:

泌尿生殖系統(tǒng)畸形2例:尿道下裂、隱睪；心血管系統(tǒng)畸形5例：小室缺、肺A狹窄；運動系統(tǒng)畸形6例：足內(nèi)翻、多指；顏面部畸形3例：小唇裂、耳廓畸形四出生缺陷的二級預防第38頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：需進行染色體檢查

頸項透明帶厚度（ＮＴ）≥５ｍｍ；鼻骨缺失；腎盂擴張合并脈絡叢囊腫；胸腔積液、單臍動脈、心內(nèi)強回聲光斑、腸管回聲增強或合并其它超聲異常；

四出生缺陷的二級預防第39頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：

B超對腎臟異常的診斷、評價及處理:妊娠15～20W，胎兒腎盂前后徑4-7mm為輕度積水，＞7mm中度積水；

20～30W，5-8mm為輕度，9-15mm中度，＞15mm重度；四出生缺陷的二級預防第40頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：B超對腎臟異常的診斷、評價及處理:

30W以后，7-9mm輕度，10-15mm中度，16mm以上重度；甚至有學者認為分離0.2-0.9cm為正常，1-1.5cm可動態(tài)觀察，＞1.5cm視為異常。四出生缺陷的二級預防第41頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：

多數(shù)輕度積水（＜10mm）在分娩后緩解。

中重度積水、染色體檢查正常，行穿刺減壓；產(chǎn)后可能保持不變，也可能發(fā)展，其中一部分需要手術(shù)治療。在產(chǎn)后48h和7-10d，復查超聲。四出生缺陷的二級預防第42頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：

多囊性改變：多囊腎、多囊型腎發(fā)育不良、腎囊性擴張及多囊型改變；

多囊腎：分為圍產(chǎn)型、新生兒型、嬰兒型及幼兒/青年型；定位于6\4號染色體；基因與表型的異質(zhì)性較大；

20W后腎臟B超：診斷主要手段；四出生缺陷的二級預防第43頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查結(jié)果的分析：

腎實質(zhì)厚度＞4mm，腎小球、腎小管和細胞結(jié)構(gòu)基本正常；

厚度在3mm者尚存部分腎小球和腎小管，但細胞已變形，如梗阻解除，細胞可部分恢復；

厚度＜2mm，腎小球、腎小管結(jié)構(gòu)破壞，細胞結(jié)構(gòu)消失。四出生缺陷的二級預防第44頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三B超對心臟異常的診斷及處理

單純的心室強光點及短暫的心律失常無意義。如合并心內(nèi)或心外結(jié)構(gòu)異常時則行染色體檢查。

心臟擴大包括了心內(nèi)、心外的因素。

心包積液，如排除結(jié)構(gòu)畸形，多數(shù)產(chǎn)后恢復；如積液較多，影響胎兒心功能，可行穿刺減壓。四出生缺陷的二級預防第45頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒一種結(jié)構(gòu)異常時,染色體異常率為10%～20%;多種結(jié)構(gòu)異常時,異常率為30%～40%。

FGR中5%～10%有結(jié)構(gòu)異常；羊水異常時,異常率為13%；

遺傳性改變先于形態(tài)學改變，超聲檢查不能代替染色體檢查。四出生缺陷的二級預防第46頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三染色體核型分析和基因檢測：

染色體核型分析、FISH/CGH、DNA分子雜交等。檢測標本：胚胎細胞、絨毛羊水、臍血胎兒組織母血中分離的胎兒DNA四出生缺陷的二級預防第47頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三細胞遺傳學核型分析：利用絨毛、羊水或臍血的胎兒細胞培養(yǎng)、收集

中期分裂相，通過G高分辨顯帶，核型分析。得到全部染色體核型的數(shù)目、明顯的結(jié)構(gòu)異常；培養(yǎng)周期長，依賴細胞形態(tài)及數(shù)目；四出生缺陷的二級預防第48頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三細胞遺傳學核型分析：四出生缺陷的二級預防第49頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三細胞遺傳學核型分析：四出生缺陷的二級預防第50頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三熒光原位雜交技術(shù)（FISH)：

利用已知核酸序列作為探針,以熒光素直接標記后與待檢DNA進行雜交,在熒光顯微鏡下觀察雜交信號，確定標記染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)變化。四出生缺陷的二級預防第51頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三熒光原位雜交技術(shù)（FISH)：四出生缺陷的二級預防熒光標記探針探針變性樣本DNA變性雜交第52頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三熒光原位雜交技術(shù)（FISH)：四出生缺陷的二級預防47,XX,+18第53頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三四出生缺陷的二級預防

21三體18三體4p缺失第54頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三熒光原位雜交技術(shù)（FISH)：FISH可檢出微小的染色體結(jié)構(gòu)異常,常規(guī)G顯帶或高分辨顯帶難以診斷的染色體異常片段,包括易位、重排、隱匿等。Le查出1例父系隱藏插入(4;21)造成的部分21三體,出生后具有典型臨床特征。四出生缺陷的二級預防第55頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三比較基因組雜交技術(shù)（CGH)：是用不同的熒光標記正常的DNA（紅色）和待測DNA（綠色），再和正常人的中期染色體雜交，通過兩種熒光信號的相對強度比率，了解待測DNA拷貝數(shù)的改變，同時在染色體上定位。四出生缺陷的二級預防第56頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三Cy3/Cy5

比值實驗組實驗組對照組對照組Cy3Cy5Cy5Cy3實驗2檢測樣本實驗1比較基因組雜交技術(shù)（CGH)實驗流程第57頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三比較基因組雜交技術(shù)（CGH)：四出生缺陷的二級預防第58頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三比較基因組雜交技術(shù)（CGH)：四出生缺陷的二級預防第59頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：

G顯帶技術(shù)作為第一階梯，檢測全部參檢病例；

FISH作為第二階梯，檢測第一階梯診斷困難病例；

CGH作為第三階梯，檢測第二階梯診斷困難病例；檢測102例胎兒，結(jié)果為：四出生缺陷的二級預防第60頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

第一階梯診斷核型98例，診斷困難2例，失敗2例；

第二階梯診斷核型2例，診斷困難1例，失敗1例；第三階梯診斷核型2例。經(jīng)三階梯診斷程序核型的診斷率達100%四出生缺陷的二級預防第61頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

異常核型7例（7/102例，6.68%）

第一階梯診斷異常核型4例（4/7例，57.1%）

第二階梯診斷異常核型1例（1/7例，14.3%）

第三階梯診斷異常核型2例（2/7例，28.5%）。

四出生缺陷的二級預防第62頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第63頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第64頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第65頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第66頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第67頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：102例胎兒中

四出生缺陷的二級預防第68頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三湘雅產(chǎn)前診斷中心：結(jié)論

在產(chǎn)前診斷中實施三階梯診斷程序可使核型的確診率達100%，既為常規(guī)核型分析失敗及診斷困難的病例提供補救的措施，又為FISH探針的選擇提供科學的依據(jù)，同時為疑難病例的診斷及遠程會診提供科學的方法。四出生缺陷的二級預防第69頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三三級預防是指對出生缺陷的治療，非致死、致殘性出生缺陷的出生后治療，或?qū)m內(nèi)介入性治療或手術(shù)矯治。涉及內(nèi)科、外科、口腔科等的保守性和手術(shù)治療。四出生缺陷的三級預防第70頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三總之：

一級預防是指防止出生缺陷兒的發(fā)生，包括婚前檢查、遺傳咨詢、孕前咨詢。二級預防是指減少出生缺陷兒的出生，主要是在孕期通過篩查、產(chǎn)前診斷，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早采取措施；三級預防是指對出生缺陷的出生后治療，或?qū)m內(nèi)介入性治療或手術(shù)矯治。四出生缺陷的預防第71頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三產(chǎn)前保健直接關(guān)系到母胎的安危：孕早期保?。捍_定妊娠部位及胎心、檢查生殖器官及骨盆有無異常、基礎(chǔ)血壓、心肺功能、尿蛋白、尿糖及血常規(guī)和血型。特殊疾病評估對妊娠的耐受性等。

孕中期保健孕晚期保健五產(chǎn)前保健第72頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三孕中期保健評估胎兒發(fā)育：宮高、20周左右B超篩查、排除胎兒畸形：15-20W預防母嬰并發(fā)癥：貧血、內(nèi)分泌疾病等。五產(chǎn)前保健第73頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三孕晚期保健評估胎兒發(fā)育：宮高、腹圍、體重增長；預防母嬰并發(fā)癥：貧血、內(nèi)分泌疾病、高血壓、心臟病、肝腎等疾病。監(jiān)測宮內(nèi)安危：五產(chǎn)前保健第74頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三評估胎兒健康的技術(shù)胎兒宮內(nèi)情況的監(jiān)護胎盤功能檢查胎兒成熟度檢查五產(chǎn)前保健第75頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三胎兒宮內(nèi)情況的監(jiān)護：確定是否為高危兒孕齡<37周或≥42周;

出生體重<2500g;小于孕齡兒或大于孕齡兒;

宮內(nèi)缺氧、生后1分鐘內(nèi)Apgar評分0-3分;

產(chǎn)時感染;手術(shù)產(chǎn)兒高危妊娠產(chǎn)婦的新生兒;或新生兒同胞有新生兒期死亡等。五產(chǎn)前保健第76頁，共92頁，2023年，2月20日，星期三胎兒宮內(nèi)情況的監(jiān)護妊娠早期：子宮大小，孕