孟德爾隨機化在流行病學(xué)中的應(yīng)用

孟德爾隨機化在流行病學(xué)中的應(yīng)用第1頁/共30頁孟德爾隨機化

以及在流行病學(xué)中的應(yīng)用第2頁/共30頁一、流行病學(xué)病因研究中的理論問題病因問題是一切醫(yī)療實踐活動(診斷、治療及預(yù)防)的重要理論基礎(chǔ),因此它在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域中始終占有重要地位。流行病學(xué)從群體的角度出發(fā)對病因問題提出了許多獨到的見解,并對許多疾病的病因在新的層次上進行了闡釋。流行病學(xué)在研究飲食、生活方式或環(huán)境因素與疾病之間的潛在聯(lián)系時很少能夠得到確定性的結(jié)果。第3頁/共30頁病因研究中的理論問題群體病因與個體病因之間的關(guān)系問題病因、危險因素與決定因素之間的關(guān)系問題病因的作用模式與疾病預(yù)防的關(guān)系第4頁/共30頁第5頁/共30頁第6頁/共30頁相關(guān)學(xué)科的發(fā)展小組成員：申振偉蔣正朱茜楊洋李潤滋現(xiàn)代信息技術(shù)生物統(tǒng)計學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)第7頁/共30頁二、發(fā)展史在孟德爾以前，孩子為什么像父母這樣的遺傳現(xiàn)象沒有明確的科學(xué)解釋，當(dāng)時比較流行的融合說或者混合說孟德爾自立粒子說并且預(yù)言，決定父母方性質(zhì)的是某種單位化的粒子狀物質(zhì)。由于當(dāng)時的技術(shù)水平的局限孟德爾沒能完全解釋這里的粒子是什么，我們知道這里的粒子就是遺傳因子?？梢哉f孟德爾為以后的遺傳因子理論奠定了框架基礎(chǔ)，這一發(fā)現(xiàn)具有歷史性的意義。可惜在孟德爾生前，這一發(fā)現(xiàn)沒有得到充分的矚目。但是也沒有完全被埋沒。1900年荷荷蘭的雨果·德·弗里斯（HugodeVries），德德國的卡爾·柯靈斯（CarlCorrens）和奧地利的契馬克（ErichvonTschermak）、各自獨立研究再次發(fā)現(xiàn)了這一定律。經(jīng)過對過去文獻的調(diào)查，最終發(fā)現(xiàn)了孟德爾的論文。并且以此將這一定律命名為“孟德爾定律”。第8頁/共30頁圖解第9頁/共30頁孟德爾隨機化在流行病學(xué)中的發(fā)展應(yīng)用常規(guī)觀察性流行病學(xué)研究設(shè)計進行病因推斷時，研究結(jié)果常會受到混雜作用（confounding）的干擾，暴露和結(jié)局的時間順序也常被混淆（又稱反方向因果關(guān)聯(lián)，reversecausation），使得病因節(jié)食不可信。1986年，Katan首先在其一項遺傳學(xué)研究中描述了這樣的思想：不同基因型決定不同的中間表型，若該表型代表個體的暴露特征，用基因型和疾病的關(guān)聯(lián)效應(yīng)能夠模擬暴露因素對疾病的作用，由于等位基因在配子形成時遵循隨機分配原則，基因型-疾病的效應(yīng)估計值不會被傳統(tǒng)流行病學(xué)研究中的混雜因子和反向因果關(guān)聯(lián)所歪曲。自此，提出了孟德爾隨機化的概念。孟德爾隨機化是以孟德爾獨立分配定律為基礎(chǔ)進行流行病學(xué)研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析，論證病因假說的一種方法。第10頁/共30頁三、理論與方法簡單因果圖模型—工具變量的簡單理解（Instrumentvariable）混雜因素往往不可得且隨機常不能實現(xiàn)第11頁/共30頁工具變量的必備條件1、工具變量與暴露必須具有很強的相關(guān)性；2、工具變量與混雜因素必須獨立（無統(tǒng)計學(xué)方法推斷）；3、給定暴露和混雜的情況下工具變量與結(jié)局必須獨立（即工具變量對疾病無直接效應(yīng)有間接效應(yīng)）。第12頁/共30頁孟德爾隨機化—工具變量的一種特例（基因）1、基本原理2、設(shè)計框架和資料分析3、孟德爾隨機化應(yīng)用的前提條件4、孟德爾隨機化的應(yīng)用范圍5、孟德爾隨機化的優(yōu)點和缺點第13頁/共30頁基本原理

（1）研究證實，疾病發(fā)生均可追溯到基因水平，即基因型決定決定中間表型差異（②），中間表型可直接作為疾病的暴露因素或間接代表暴露因素。因此研究基因型和疾病的關(guān)聯(lián)（①）可以模擬環(huán)境暴露因素和疾病的關(guān)聯(lián)（3）。（2）研究暴露與疾病的關(guān)聯(lián)會受到混雜因素的影響，而基因型（孟德爾分配定律和自由組合定律）是隨機分配的，且出生后是穩(wěn)定的即與疾病的關(guān)聯(lián)不會受到各種混雜因素的影響。第14頁/共30頁設(shè)計框架和資料分析按照基因型的不同選擇研究對象并分組，比較組間疾病結(jié)局和中間表型的差異β=cov(I,D)/cov(I,E))①=2*3第15頁/共30頁前提條件、應(yīng)用范圍

1、選擇同質(zhì)對象，符合孟德爾遺傳定律；2、了解基因—疾病、基因—中間表型的關(guān)系；3、基因型在人群中有一定的變異率，使樣本量不太少；4、盡量排除連鎖不平衡基因多效性等的影響。1、研究行為因素對健康的影響；2、研究機體代謝產(chǎn)物和疾病的關(guān)系；3、理解子宮內(nèi)環(huán)境的暴露因素與子代健康的關(guān)系。第16頁/共30頁優(yōu)點與不足1、控制混雜因素2、可研究長期效應(yīng)3、設(shè)計可與RCT相媲美1、不符合孟德爾遺傳定律2、多基因遺傳病3、基因型不外顯4、表型的環(huán)境修飾5、遺傳基因的異質(zhì)性加強對基因功能和代謝通路的認識克服傳統(tǒng)病因?qū)W因果推斷的缺點第17頁/共30頁四、例子Associationofplasmauricacidwithischaemicheartdiseaseandbloodpressure:mendelianrandomizationanalysisoftwolargecohorts尿酸，高尿酸血癥缺血性性臟病年齡，性別，吸煙，教育…………..SLC2A9?第18頁/共30頁SLC2A9與暴露關(guān)系SLC2A9與尿酸有很強的線性相關(guān)第19頁/共30頁SLC2A9與混雜的關(guān)系第20頁/共30頁SLC2A9與暴露及結(jié)局的關(guān)系第21頁/共30頁隊列CGPC和CCHS尿酸/高尿酸血癥與缺血性心臟病關(guān)系（觀察性研究）調(diào)整混雜：age,sex,smoking,education,andincome第22頁/共30頁結(jié)論：尿酸與缺血性心臟病沒有因果關(guān)系第23頁/共30頁五、軟件實現(xiàn)rpackageinstrumentalvariablesgoogleAER第24頁/共30頁例子（數(shù)據(jù)）Adataframecontaining48observationson7variablesfor2periods.

stateFactorindicatingstate.yearFactorindicatingyear.

cpiConsumerpriceindex.

populationStatepopulation.

packsNumberofpackspercapita.incomeStatepersonalincome(total,nominal).taxAveragestate,federalandaveragelocalexcisetaxesforfiscalyear.priceAveragepriceduringfiscalyear,includingsalestax.

taxsAverageexcisetaxesforfiscalyear,includingsalestax.第25頁/共30頁數(shù)據(jù)CigarettesSW$rprice<-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome<-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff<-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)c1985<-subset(CigarettesSW,year=="1985")c1995<-subset(CigarettesSW,year=="1995")第26頁/共30頁程序##datadata("CigarettesSW")CigarettesSW$rprice<-with(CigarettesSW,price/cpi)CigarettesSW$rincome<-with(CigarettesSW,income/population/cpi)CigarettesSW$tdiff<-with(CigarettesSW,(taxs-tax)/cpi)##modelfm<-ivreg(log(packs)~log(rprice)+log(rincome)|log(rincome)+tdiff+I(tax/cpi),data=CigarettesSW,subset=year=="1995")summary(fm)第27頁/共30頁模型所要研究的變量叫內(nèi)生變量,能夠?qū)?nèi)生變量產(chǎn)生影響，但其本身是在模型之外，由其他變量決定的變量（通常視為既定）叫做外生變量。例如在價格決定的模型中，價格、需求量、供給量都是內(nèi)生變量，而決定需求的變量如收入、偏好，有或是決定供給的成本等等都是外生變量DetailsRegressorsandinstrumentsforivregaremosteasilyspecifiedinaformulawithtwopartsontheright-handside,e.g.,y~x1+x2|z1+z2+z3,wherex1andx2aretheregressorsandz1,z2,andz3aretheinstruments.Notethatexogenousregressorshavetobeincludedasinstrumentsf