2022年醫(yī)學專題-社區(qū)慢性乙型肝炎防治指南解讀

社區(qū)慢性乙型病毒性肝炎

防治(fángzhì)指南解讀四川省醫(yī)學科院·四川省人民(rénmín)醫(yī)院

趙光斌主任醫(yī)師第一頁，共四十七頁。討論(tǎolùn)的內容乙肝的概述乙肝的臨床(línchuánɡ)診斷乙肝的治療乙肝母嬰傳播的預防第二頁，共四十七頁。病原學

乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒，入侵肝細胞，在肝細胞內形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccDNA半衰期較長，很難從體內徹底清除。

HBV己發(fā)現(xiàn)有8個基因型，在我國以C型和B型為主。C型患者病變較活動，HBeAg血清轉換延遲，發(fā)生肝硬化和肝癌(ɡānái)的機會較多。第三頁，共四十七頁。乙型肝炎流行病學(liúxínɡbìnɡxué)

HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度有很大差異

慢性HBV攜帶者:9300萬(中國(zhōnɡɡuó))

慢性乙肝患者:2000萬(中國)10~20%發(fā)展肝硬化

1~5%發(fā)展肝癌全球每年死于HBV感染相關疾病約100萬人中國：約30萬人/每年。第四頁，共四十七頁。傳播(chuánbō)途徑HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播。血液傳播：輸血(shūxuè)、血液制品、侵入性診療操作、不安全注射、其他如修腳、文身、扎耳孔、牙刷、剃須刀及醫(yī)務人員工作中意外暴露；母嬰傳播：圍產(chǎn)期感染、宮內感染、哺乳傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應用，母嬰傳播己大為減少。性接觸傳播：無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。第五頁，共四十七頁。自然史

HBV感染時的年齡是影響慢性(mànxìng)化的最主要因素，在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25~30%將發(fā)展成慢性感染；而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史可劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低復制期和再活動期。第六頁，共四十七頁。HBV感染(gǎnrǎn)四期的特點免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBVDNA＞1×106IU/ml，血清ALT水平正常，肝組織學無明顯損害。免疫清除期：HBVDNA＞2000IU/ml，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織中度或嚴重炎癥壞死，肝纖維化進展快。非活動或低復制期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA低于最低檢測限、ALT正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。再活動期：HBeAg陰性、抗—HBe陽性、HBVDNA復制、ALT持續(xù)或反復異常(yìcháng)，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎。第七頁，共四十七頁。慢性HBV感染與肝硬化發(fā)生(fāshēng)的關系感染狀態(tài)：免疫耐受期、非活動或低復制期發(fā)生(fāshēng)肝硬化少，免疫清除期、再活動期肝硬化發(fā)生(fāshēng)率高。病毒載量：肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關。ALT、HBeAg：HBeAg陽性，ALT升高肝硬化發(fā)生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的發(fā)生。第八頁，共四十七頁。慢性HBV感染(gǎnrǎn)與HCC發(fā)生的關系非肝硬化患者較少發(fā)生(fāshēng)HCC，肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3~6%；HBV病毒載量與HCC呈正相關；年齡大、男性、HBeAg陽性、ALT水平高都是肝癌高發(fā)的危險因素。第九頁，共四十七頁。乙肝疫苗預防(yùfáng)

接種乙型肝炎疫苗是預防(yùfáng)HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接種對象是新生兒、嬰幼兒、15歲以下未免疫人群和高危人群。乙肝疫苗全程應接種三針，按照0、1、6個月程序。接種的部位新生兒為臀前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。第十頁，共四十七頁。新生兒乙型肝炎疫苗(yìmiáo)預防

新生兒要求在出生后24小時內接種，越早越好。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后12小時注射100單位(dānwèi)HBIG，同時在不同的部位接種乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗?？娠@著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12小時內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg陽性母親的哺乳。第十一頁，共四十七頁。成人(chéngrén)乙肝疫苗接種

成年接種乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或無應答者應增加疫苗的劑量(60ug)和針次。對完成3針免疫程序無應答者可再接種3針，如仍無應答可接種一針60ug重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙肝疫苗后有抗體(kàngtǐ)應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。第十二頁，共四十七頁。臨床(línchuánɡ)診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV仍為陽性者，可診斷為慢性(mànxìng)HBV感染。慢性HBV感染分為：慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎第十三頁，共四十七頁。慢性(mànxìng)乙型肝炎1.HBeAg陽性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、HBeAg陽性，抗-HBe陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學有炎癥(yánzhèng)改變。2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽性﹑HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA陽性，ALT升高，肝組織學有炎癥改變。

根據(jù)病情可進一步分為輕度、中度和重度。第十四頁，共四十七頁。乙型肝炎肝硬化代償期肝硬化：有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據(jù)，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥。失代償期肝硬化：患者有食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。上述(shàngshù)兩種肝硬化可再分為活動期或靜止期。第十五頁，共四十七頁。HBV攜帶者慢性HBV攜帶者：HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者，1年內連續(xù)隨訪3次以上均顯示ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。慢性HBV攜帶者暫不需抗病毒治療，但應3―6個月進行肝功、病毒學、AFP和影像學檢查非活動性HBsAg攜帶者：HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA低于最低檢測線，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示Knode肝炎活動指數(shù)（HAI）＜4或病變輕微。

非活動性HBsAg攜帶者一般(yībān)不需抗病毒治療，但應每6個月進行1次肝功、病毒學、AFP及肝臟超聲顯像檢查。第十六頁，共四十七頁。隱匿性慢性(mànxìng)乙型肝炎

血清HBsAg陰性，但血清和或肝組織中HBVDNA陽性(yángxìng)，并有臨床癥狀和體征。除HBVDNA陽性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc陽性,但約20%隱匿性慢性乙肝患者的血清標志物均為陰性，診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。第十七頁，共四十七頁。生物化學(shēnɡwùhuàxué)檢查血清ALT和AST反映肝細胞損傷；血清膽紅素與肝細胞壞死程度有關；血清白蛋白、凝血酶原時間反映肝臟合成功能；甲胎蛋白明顯升高主要見于肝細胞肝癌，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生(zàishēng)，所以注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT、AST水平關系。第十八頁，共四十七頁。HBV血清學標志物

HBV血清學標志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。

HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種(jiēzhòng)乙型肝炎疫苗；

HBeAg陽性表示HBV活動性復制，抗-HBe陽性表示HBV無明顯活動性復制，傳染性弱；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；

抗-HBcIgG陽性提示感染過HBV，無論病毒是否清除，此抗體多為陽性。第十九頁，共四十七頁。慢性(mànxìng)乙型肝炎治療總體目標最大限度地長期抑制HBV的敏殖；減輕肝細胞炎癥性壞死和肝纖維化；延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生改善生活質量和延長(yáncháng)存活時間。第二十頁，共四十七頁。慢乙肝的主要(zhǔyào)治療措施

抗病毒治療(zhìliáo)抗炎、抗氧化保肝治療抗纖維化治療免疫調節(jié)治療抗病毒治療是關健，只要有適應癥，

且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。第二十一頁，共四十七頁。CHB治療(zhìliáo)策略的演變（1）對癥治療策略：抗炎保肝（九十年代以前(yǐqián)）

有效原因：炎癥發(fā)作通常為數(shù)周～數(shù)月的自然過程單藥治療策略：LAM與IFN-α類（九十年代～2005年）

依據(jù)：拉米夫定耐藥后改用其他藥治療有效；單藥優(yōu)化策略（2005年～現(xiàn)在）

NUCs單藥耐藥后序貫：指南已經(jīng)否定

NUCs單藥耐藥后加藥：指南推薦。第二十二頁，共四十七頁。CHB治療(zhìliáo)策略的演變（2）初始聯(lián)合策略（2009年～現(xiàn)在）

-NUCs+IFN-α類：仍處于探索階段

-核苷類+核苷酸類：大多主張限定(xiàndìng)特殊人群（如可疑耐藥史）廣義優(yōu)化（“大優(yōu)化”）策略（2011年～現(xiàn)在）

-將單藥優(yōu)化與初始聯(lián)合均納入廣義優(yōu)化策略范疇第二十三頁，共四十七頁。乙肝抗病毒治療(zhìliáo)適應癥1.HBeAg+CHBHBVDNA≥105拷貝(kǎobèi)/ml(204IU/ml),HBeAg-CHBHBVDNA≥104拷貝/ml(203IU/ml)；2.ALT≥2×UIN,如用干攏素治療，ALT應≤10×UIN，血清總膽紅素＜2×ULN；3.ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示炎癥活動度KnodeHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第二十四頁，共四十七頁。慢乙肝抗病毒治療(zhìliáo)適應癥4.對持續(xù)HBVDNA陽性，達不到上述治療標準，但有以下情形之一者，亦應考慮抗病毒治療：（1）對ALT大于ULN且年齡＞40歲者，也應考慮抗病毒治療。（2）對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應密切隨訪，最好進行肝活動檢查：肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療。（3）動態(tài)觀察病情發(fā)現(xiàn)脾臟增大(zēnɡdà)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療。第二十五頁，共四十七頁。乙肝肝硬化抗病毒治療(zhìliáo)適應癥代償(dàichánɡ)期乙型肝炎肝硬化（1）HBeAg陽性，HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）HBeAg陰性，HBVDNA≥103拷貝/ml；（3）ALT正?；蛏?。失代償乙型肝炎肝硬化（1）不論ALT或AST是否升高；（2）只要能檢出HBVDNA；建議在知情同意的基礎上及時應用核甘（酸）類似物抗病毒治療。第二十六頁，共四十七頁。抗HBV的主要(zhǔyào)藥物普通干攏素

IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNα2a

PEG-IFNα2b

應避免(bìmiǎn)替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應用，因為可導致外周神經(jīng)肌肉病癥。

核甘（酸）類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替米夫定替諾福韋酯第二十七頁，共四十七頁。藥物劑量(jìliàng)與療程干擾素普通干擾素3~5MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月；如有應答，療程可延長至1年或更長。

PEG-IFNα2a：180μg，每周1次,皮下注射,

療程一年核甘酸類藥物拉米夫定100mg、阿德福韋酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韋0.5mg。療程：HBeAg(+)CHB患者至少(zhìshǎo)2年;HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至更長，失代償期肝硬化可能終生服藥。第二十八頁，共四十七頁?？笻BV治療(zhìliáo)監(jiān)測生物化學指標(zhǐbiāo)：ALT、AST、膽紅素、白蛋白、腎功、CK；病毒學標志物：：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗體；肝臟、脾臟、門靜脈；第二十九頁，共四十七頁。干擾素的不良反應流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛；一過性外周血細胞減少：白細胞（中性(zhōngxìng)粒細胞）和血小板減少；精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀自身免疫性疾病：甲狀腺疾病、糖尿病、銀屑病、白斑及類風濕關節(jié)炎；其他少見的不良反應：腎臟損害、心律失常、心肌病、缺血性心臟病第三十頁，共四十七頁。干擾素治療(zhìliáo)的禁忌證

妊娠、精神病史、嚴重(yánzhòng)的抑郁癥，癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒者、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、心臟病、甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、白細胞及血小板減少。第三十一頁，共四十七頁。核甘(酸)類藥物治療(zhìliáo)副作用

核甘(酸)類藥物總體安全性和耐受性良好,但少數(shù)(shǎoshù)病人可見嚴重不良反應：腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解和乳酸中毒等，所以在療中要監(jiān)測血清肌酐、CK、和乳酸脫氫酶第三十二頁，共四十七頁。核甘(酸)類似物治療(zhìliáo)乙肝停藥標準HBeAg+CHB:

在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過至少兩次復查,每次間隔(jiàngé)6個月)仍保持不變；總療程至少己達2年者,可考慮停藥,但延長療程可減少復發(fā)。HBeAg-CHB：在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復查，每次間隔6個月）仍保持不變；且總療程至少達到2年半者，可考慮停藥；由于停藥后復發(fā)率較高，可以延長療程。第三十三頁，共四十七頁。母嬰傳播(chuánbō)途徑宮內感染(gǎnrǎn)產(chǎn)時感染(gǎnrǎn)產(chǎn)后感染第三十四頁，共四十七頁。HBV傳播:何時(héshí)發(fā)生?宮內感染少見(<10%);與高HBVDNA水平(shuǐpíng)相關[1]

在羊膜腔穿刺術時罕見;有2例的系列感染報道[2,3]

出生時!HBeAg陽性母親:85%HBeAg陰性母親:31%[4]1.WangZ,etal.JMedVirol.2003;71:360-366.2.AlexanderJM,etal.InfectDisObstetGynecol.1999;7:283-286.3.TowersCV,etal.AmJObstetGynecol.2001;184:1514-1518.4.BeasleyRP,etal.AmJEpidemiol.1977;105:94-98.第三十五頁，共四十七頁。HBVDNA水平(shuǐpíng)與母嬰傳播如果將血清HBVDNA水平降低(jiàngdī)到≤1.0×16IU/ml母嬰傳播率將下降大約30%.ChineseJournalofPediatrics,2002,40(2):84-87.第三十六頁，共四十七頁。HBeAg陽性(yángxìng)患者妊娠時母嬰傳播率高IL0EJEUH，楊懐壹，陳建仁.慢性乙型肝炎病毒(bìngdú)感染的疾病進展：病毒(bìngdú)持續(xù)復制的作用[J].肝臟，2006,11（6）:410-412.15%~20%80%~85%研究顯示，妊娠期在無任何(rènhé)干預措施的情況下，HBeAg陽性的孕婦其HBV母嬰傳播率為80.0%～85.0%第三十七頁，共四十七頁。妊娠(rènshēn)HBV攜帶者如何處理?不干預(gānyù)

-迄今母嬰傳播所致HBV感染居高不下的原因妊娠后期用HBIg-循證醫(yī)學證據(jù)不足（有效性和安全性）

-無任何指南/共識支持使用妊娠B級NAs-計有：LdT、TDF、LAM

-妊娠后期肝功能正?！钄嗄笅雮鞑ィ‵DA未納入

-妊娠早、中期炎癥活化—抗炎及阻斷母嬰傳播第三十八頁，共四十七頁。計劃懷孕的慢性HBV感染患者管理(guǎnlǐ)流程低HBVDNA沒有(méiyǒu)顯著的纖維化基線評估:HBsAg,HBeAg,anti-HBe,HBVDNA水平,評估肝病的嚴重性,評價(píngjià)HIV和HCV合并感染計劃懷孕的CHB患者肝硬化高HBVDNA或顯著纖維化（非肝硬化）計劃懷孕：妊娠期不用抗病毒治療妊娠期內進行監(jiān)測如果持久應答孕前治療計劃懷孕：妊娠期繼續(xù)抗病毒治療妊娠期內進行監(jiān)控如果持久應答孕前治療妊娠期的后三個月:HBVDNA>7logcopies/mL妊娠期后三個月使用安全性為B級的藥物SwatiSinha.HepatologyResearch2010;40:31–48.第三十九頁，共四十七頁。妊娠(rènshēn)后期HBV攜帶者用LAM還是LdT?LAM-有循證醫(yī)學證據(jù)

-安全性記錄良好，不用擔心(dānxīn)CK增高（相當于

LdT的1/3）LdT-是明確的妊娠B級藥物

-更強效快速，耐藥率更低

-CK問題不大：療程短，孕婦活動少，用藥簡單第四十頁，共四十七頁。尚未懷孕者：優(yōu)先考慮選用基于干擾素的治療(IA)，在干擾素治療期間不宜懷孕懷孕需要(xūyào)治療:可以用LdT或TDF*治療(IIA)為了防止母嬰傳播，對于HBVDNA>2x106IU/mL的妊娠婦女在妊娠晚期可以用LdT(IIA)治療，TDF也可作為選擇之一(IIIA)2012APASL建議

10育齡期女性(nǚxìng)患者*妊娠B級藥物：在動物試驗(shìyàn)無風險,人體試驗未知

第四十一頁，共四十七頁。