藥物不良反應(yīng)及處理

藥物不良反應(yīng)及處理第一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展的歷史

始于二十世紀(jì)四十年代：氮芥治療淋巴瘤；氨喋呤治療急性淋巴細(xì)胞性白血病五十年代：氟尿嘧啶（5-Fu）、6巰基嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、放線菌素D等。甲氨喋呤治療絨毛膜上皮細(xì)胞癌取得成功。六十年代：長(zhǎng)春花堿、阿霉素、阿糖胞苷、博萊霉素、順鉑；細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究；兒童急淋、霍奇金病通過(guò)聯(lián)合化療已能治愈，開始了其他實(shí)體瘤的化療。證明了聯(lián)合化療優(yōu)于單藥。第二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日七十年代：一些腫瘤的聯(lián)合化療方案更趨成熟八十年代，異長(zhǎng)春花堿、紫杉醇，進(jìn)行耐藥機(jī)制研究、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑提高化療療效的研究、免疫治療與化療合用的研究。九十年代：粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），大劑量化療加G-CSF支持的外周血干細(xì)胞移植技術(shù)（淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤，部分化療敏感的實(shí)體瘤）。近年研究的新熱點(diǎn)：靶向治療（利妥昔單抗和曲妥珠單抗，酪氨酸激酶抑制劑，腫瘤血管生成抑制劑）第三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌

靶向第四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)

吸收生物利用度臨床上用來(lái)反映藥物吸收的程度吸收不良或首過(guò)代謝增強(qiáng)均可降低藥物的生物利用度腫瘤病人通常存在各種改變藥物吸收的因素吉非替尼和拉帕替尼第五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)

分布藥物從體循環(huán)分散到不同組織的過(guò)程，即從中央室向周邊室運(yùn)動(dòng)這一過(guò)程是可逆的，即結(jié)合型與游離型藥物保持一定的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)病人發(fā)生低白蛋白血癥時(shí)，可引起藥物血漿蛋白結(jié)合的變化，使游離藥物濃度增加，藥理效應(yīng)增強(qiáng)。5-FU和卡培他濱毒性不一紫杉醇和白蛋白紫杉醇適應(yīng)證不一樣第六頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)

代謝大部分藥物進(jìn)入人體后主要在肝臟經(jīng)微粒的催化而代謝細(xì)胞色素P450酶（CYP）在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用。CYP3A和CYP2C常與臨床重要藥物的代謝有關(guān)。大多抗腫瘤藥物代謝與CYP3A有關(guān)。不良反應(yīng)預(yù)測(cè)療效沒(méi)有AE的患者往往能夠堅(jiān)持5年在多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的過(guò)程中可能產(chǎn)生酶誘導(dǎo)而致藥物作用減弱或酶抑制引起藥物代謝減少作用延長(zhǎng)、毒副作用增加。代謝的結(jié)果通常是解毒，但某些藥物經(jīng)過(guò)代謝也可以產(chǎn)生活性循環(huán)代謝第七頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日CytochromeP4502D6ActivityPredictsAdherencetoTamoxifenTherapy

J.Raeetal–Abstract#77CYP4502D6isaliverenzymeresponsibleforconvertingtamoxifentoitsmoreactivemetaboliteendoxifenCaucasiansandWesternEuropeans%populationCYP2D6activity1–2Ultrametabolizer70Extensivemetabolizer20Intermediatemetabolizer~8PoormetabolizerNCCTGtrial89-30-52results:womenwithlessactive2D6alleleshadashortertimetorelapse,suggestingthehypothesisthat2D6activitydecreasesadherencetotherapybyincreasingadverseeffectssuchashotflashes11.Goetzetal.JCinOncol2005;23:9312-9318第八頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)

排泄腎和膽汁是藥物排泄主要途徑。如果某藥主要是從腎清除的話，腎功能降低的患者要考慮減少其劑量。腎小管的重吸收和分泌作用在藥物排泄過(guò)程中也很重要。膽汁排泄涉及一些傳遞系統(tǒng)，其中包括P-糖蛋白。第九頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物藥代動(dòng)力學(xué)

排泄從膽汁分泌的物質(zhì)在小腸可以重吸收，于是形成腸肝循環(huán)。另外，那些代謝成為葡萄糖醛酸苷的藥物，也可有腸肝循環(huán)，因?yàn)樵谀c道內(nèi)有細(xì)菌的B-葡萄醛酸苷酶。血清膽紅素常用與調(diào)整被肝清除的藥物劑量，但血清膽紅素僅是排泄障礙的一種標(biāo)志，與肝代謝障礙關(guān)系不明顯。第十頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抑制DNA聚合酶Ara-c抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶5Fu、FT207、UFT、5’-DFUR、卡培他濱抗嘧啶藥HU抑制核糖核苷酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶MTX烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNU與DNA交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA喜樹堿類、鬼臼毒素類抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶PCB引起DNA碎裂BLM引起DNA單鏈斷裂ACTD、柔紅霉素、ADM、EPI、Mx插入DNA，干擾轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)春堿類、秋水仙堿、紫杉類干擾微管蛋白，抑制有絲分裂三尖杉酯堿干擾核糖體功能，阻止蛋白質(zhì)合成L-ASP分解門冬酰胺抗嘌呤藥抗葉酸藥轉(zhuǎn)錄復(fù)制核苷酸嘌呤合成嘧啶合成DNAmRNADNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)翻譯氨基酸抗癌藥作用機(jī)制第十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物的常見毒性

局部反應(yīng)⑴局部藥物滲漏后的組織反應(yīng)對(duì)于藥物外滲后應(yīng)立即停止輸液，抬高肢體保留針頭，盡量回抽外滲的藥物。局部給予相應(yīng)的解毒劑，并按不同需要局部冷敷或熱敷。外滲部位避免壓迫。及時(shí)報(bào)告和記錄。第十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日抗腫瘤藥物的常見毒性

局部反應(yīng)⑵栓塞性靜脈炎靜脈炎的處理以預(yù)防為主:藥物應(yīng)有一定的稀釋度、合理的滴速。強(qiáng)刺激性藥物宜深靜脈置管給藥。局部熱敷或中藥外敷有助于減輕癥狀和恢復(fù)。第十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日全身反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)局部反應(yīng)沿靜脈出現(xiàn)的風(fēng)團(tuán)、蕁麻疹或紅斑常見于ADM、EPI給藥后，使用氫考、地塞米松后可緩解，反應(yīng)消退后仍可繼續(xù)用藥。全身反應(yīng)顏面發(fā)紅、蕁麻疹、低血壓、紫紺等，嚴(yán)重的可引起休克。易引起過(guò)敏反應(yīng)的抗腫瘤藥物有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）、紫杉醇、鬼臼毒類等。\第十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日靶向藥物HFS1第十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日靶向藥物HFS2第十六頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日化療藥物HFS2第十七頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日皮膚毒性1第十八頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日全身白細(xì)胞減少:以中性粒細(xì)胞減少為主，感染是危及生命的并發(fā)癥

ANC<1000嚴(yán)重感染的危險(xiǎn)性↑

<500更危險(xiǎn)

預(yù)防性使用G-CSF指征，發(fā)生時(shí)間血小板減少:出血血小板〈2萬(wàn)/mm3出血危險(xiǎn)很大

〈1萬(wàn)/mm3發(fā)生危及生命的CNS、GI大出血

MMC、CBP、雙氟胞苷紅細(xì)胞減少:貧血，DDP

第十九頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日消化道反應(yīng)食欲不振惡心嘔吐：最常見的毒性反應(yīng)急性嘔吐延遲性嘔吐精神性嘔吐引起重度嘔吐的藥物:DDP、亞硝脲類、HN2、DTIC、ADM、VP16等。止吐藥物5-HT3受體拮抗劑、胃復(fù)安、氯丙嗪、大麻酚、地塞米松等。延遲性嘔吐目前尚缺少有效治療方法5-HT3受體拮抗劑可引起QT間期延長(zhǎng)第二十頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日消化道反應(yīng)黏膜炎嚴(yán)重的可引起消化道潰瘍、出血、出血性或偽膜性腹瀉等。腹瀉常見于FU類（UFT、FT207、氟鐵龍卡培他濱）、MTX、AraC、伊立替康（CPT-11）?；熞鸬母篂a次數(shù)一日超過(guò)5次以上，或有血性腹瀉，應(yīng)立即停用有關(guān)化療藥物。CPT-11引起腹瀉的特點(diǎn)和處理。使用紫杉醇和拉帕替尼發(fā)生腹瀉的處理同上。便秘長(zhǎng)春花生物堿藥物如VCR、VDS、VLB、NVB等可引起便秘。多食富含纖維、新鮮水果和蔬菜，充分?jǐn)z入液體必要時(shí)應(yīng)用緩瀉劑。第二十一頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日心臟毒性以蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性最受重視急性心肌心包炎、亞急性心臟毒性、遲發(fā)性心肌病。當(dāng)累積劑量達(dá)到一定程度時(shí)，可出現(xiàn)心肌壞死，甚至不可逆充血性心力衰竭。ADM累積劑量一般應(yīng)該<550mg/m2。高齡（>70歲）、原有心臟疾病、曾接受縱隔放療，或曾用大劑量CTX治療的患者累積劑量不宜超過(guò)450mg/m2。ADM心肌毒性的檢測(cè)可通過(guò)ECG、心臟血池掃描、超聲心動(dòng)圖以及心肌或心內(nèi)膜活檢。LVEF檢測(cè)，每3個(gè)月1次其他可能引起心臟毒性的藥物：大劑量環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西他賽、5-FU。絲裂霉素和蒽環(huán)類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能增加蒽環(huán)類的心臟毒性。第二十二頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日肺毒性可引起肺毒性藥物：亞硝脲類、植物堿類、烷化劑等BLM最易引起肺毒性病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)性改變。一般BLM累積用量不宜超過(guò)300mg。高齡（>70歲）、慢性肺部疾患、肺功能不良、曾接受肺或縱隔放療均需慎用或不用BLM。MTX可表現(xiàn)為急性自限性過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)春新堿和絲裂霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可出現(xiàn)急性呼吸困難綜合癥，可能是由藥物對(duì)肺血管的直接損傷所引起。第二十三頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日肝毒性可表現(xiàn)為急性化學(xué)性損傷所致的肝細(xì)胞壞死慢性長(zhǎng)期用藥后引起的肝纖維化、肝臟脂肪沉淀。大多數(shù)引起的肝功能損傷是一過(guò)性，停藥及護(hù)肝治療后可迅速恢復(fù)。美羅華和激素等引起的乙肝病毒激活。第二十四頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日泌尿系統(tǒng)反應(yīng)腎損害DDP的腎毒性最為突出大劑量DDP對(duì)腎小管損傷更明顯，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。監(jiān)測(cè)腎功能、充分水化以及采用聯(lián)合化療減少單藥劑量為預(yù)防措施。在DDP化療時(shí)不宜使用氨基糖甙類抗生素、雙膦酸鹽。大劑量MTX使用后血濃度監(jiān)測(cè)及CF解救、水化和堿化尿液等措施可預(yù)防腎毒性發(fā)生。IFO也可引起腎損害。出血性膀胱炎IFO、大劑量CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛可引起出血性膀胱炎。預(yù)防性給予巰乙磺酸鈉可防止化學(xué)性膀胱炎的發(fā)生。第二十五頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日神經(jīng)毒性ab第二十六頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日神經(jīng)毒性作用于微管的抗腫瘤藥物主要引起外周神經(jīng)毒性，如長(zhǎng)春花生物堿類、紫杉類、鉑類。DDP的神經(jīng)毒性包括周圍神經(jīng)炎和高頻區(qū)聽力缺損。奧沙利鉑則表現(xiàn)為遇冷加重的周圍神經(jīng)病變及周圍感覺(jué)異常，并隨累積劑量增加而加重。FU類大劑量用藥可發(fā)生可逆性的小腦共濟(jì)失調(diào)。兒童顱腦放療后全身用MTX可發(fā)生壞死性腦白質(zhì)病。MTX、AraC鞘內(nèi)給藥也可發(fā)生化學(xué)性腦病。IFO引起的中樞神經(jīng)毒性可表現(xiàn)為意識(shí)模糊、人格改變、焦慮失眠，甚至于輕度偏癱、癲癇發(fā)作等第二十七頁(yè)，共二十九頁(yè)，2022年，8月28日TimetoImprovementinPeripheralNeuropathyProportionNotImproved0.000.250.500.751.00Days020406080100nab-paclitaxel300mg/m2q3w(n=13)

nab-paclitaxel100mg/m2weekly(n=7)

nab-paclitaxel150mg/m2weekly(n=12)

Docetaxel100mg/m2(n=8)A)Median,16days,95%CI,12to24

B)