艾可拓鹽酸吡格列酮

艾可拓鹽酸吡格列酮第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日內(nèi)容胰島素抵抗多囊卵巢綜合征非酒精性脂肪肝2第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)“胰島素抵抗”的歷史193119361950’多個研究組給糖尿病人注射相同劑量的胰島素，一些患者血糖明顯下降，而另一些則效果不明顯WilhelmFalta在維也納第一次提出胰島素抵抗是2型糖尿病的潛在原因HaroldPercivalHimsworth爵士第一次明確證實了以上觀點，認為基于“胰島素敏感性”不同將糖尿病分為2型應用放射免疫分析技術(shù)測定血漿胰島素濃度，發(fā)現(xiàn)血漿胰島素水平較低的病人胰島素敏感性較高，而血漿胰島素水平較高的人對胰島素不敏感1930’Yallow等提出胰島素抵抗（insulinresistance）概念第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日糖尿病后備軍從哪里來?——胰島素抵抗人群初訪時胰島素抵抗組6年后糖耐量惡化情況嚴重Q1(n=41)Q2(n=42)Q3(n=42)初訪atbaselineIAI-4.85490.5151-4.16770.0958-3.66530.2819年齡（歲）43.348.1642.648.3340.959.30BMI（Kg/m2）25.293.1222.793.4423.152.56FPG(mmol/L)4.790.464.590.604.560.45PG1h(mmol/L)7.191.096.511.806.600.18PG2h(mmol/L)5.050.884.860.805.090.84FINS(IU/L)26.91.614.21.28.61.3INS1h(IU/L)111.21.575.61.777.81.8INS2h(IU/L)68.152.053.22.242.31.76年后after6-yearPG2h(mmol/L)7.562.666.111.206.341.62IGT14/41(34.15%)5/42(11.9%)4/42(9.52%)中華內(nèi)分泌代謝雜志.2000,16(2):74-77.第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日35030025020015010050血漿葡萄糖(mg/dL)餐后血糖空腹血糖PreDiabetes(IFG、IGT)Diabetesdiagnosis正常糖代謝受損糖尿病血糖失控、多種并發(fā)癥胰島素抵抗是T2DM發(fā)病核心機制5DavidM,etal.Europeanjournalofinternalmedicine20(2009):S329-S339糖尿病進程（年）250200150100500-10-15-5051015252030相關(guān)功能

(%)胰島素抵抗胰島素水平腸促胰素作用β細胞功能絕大多數(shù)T2DM患者伴胰島素抵抗，IR貫穿T2DM自然病程始終第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日T2DM患者面臨IR引起的多重代謝紊亂困境胰島素抵抗超重碳水化合物攝入過量缺少運動的生活方式遺傳因素呼吸睡眠暫停多囊卵巢綜合癥血栓風險增加心肌病神經(jīng)病變：尿頻、頭暈腹脹、燒心便秘、陽痿腹內(nèi)脂肪增加高血糖高血壓低HDL-C（好膽固醇）高甘油三酯肝炎及肝硬化動脈粥樣硬化：引起心臟病發(fā)作、卒中和外周血管病變第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日胰島素抵抗攜T2DM走向不良終點NigroJ,etal.EndocrineReviews27(3):242–259

遺傳因素（敏感性或抵抗）環(huán)境因素--營養(yǎng)--肥胖--體力活動不足

“糖尿病前期”“心血管疾病前期”糖尿病發(fā)生并發(fā)癥胰島素抵抗IFG/IGT胰島素抵抗持續(xù)高血糖并發(fā)癥發(fā)病率死亡率胰島素抵抗高胰島素血癥↓高密度脂蛋白膽固醇↑甘油三酯小而密低密度脂蛋白高血壓動脈粥樣硬化持續(xù)存在高血壓動脈粥樣硬化持續(xù)存在高血壓動脈粥樣硬化加重視網(wǎng)膜病變腎病神經(jīng)病變

冠心病截肢失明腎衰第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日TZDs：

通過減輕胰島素抵抗保護胰島β細胞功能TZDs

PPAR-γ

減輕CampbellIW,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice76(2007)163–176--

胰島素抵抗--第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日ACTNOW研究：

艾可拓?改善胰島素抵抗，延緩IGT進展優(yōu)于其它藥物0-20-40-60-80-100-50%-62%-72%-31%ACTNOW7TRIPOD3

DREAM4二甲雙胍曲格列酮1.NEnglJMed2002;346:393-403.2.Lancet2002;359:2072-2207;3.Diabetes2002;51:2796-2803;4.Lancet2006;368:1096-1105;5.XiangAH,etal.Diabetes2006;55(2):517-522.;

6.Lancet2010;376:103-111;7.NEnglJMed2011;364:1104-1115.艾可拓羅格列酮DPP1阿卡波糖STOP-NIDDM2-25%每年IGT人群發(fā)展為糖尿病事件發(fā)生率下降（%）

N=10731700mg/d2.8年N=714150-300mg/d3.3年N=114400mg/d30月N=26358mg/d3年-62%PIPOD5艾可拓N=8930-45mg/d3年N=30330-45mg/d2.4年CANOE6羅格列酮+二甲雙胍-66%N=103Rosi4mg/dMet1000mg/d3.9年第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日TZDvs.

二甲雙胍：

吡格列酮較二甲雙胍增敏更強效Pavo等人對比了吡格列酮與二甲雙胍的療效發(fā)現(xiàn)，兩者改善HbA1c及空腹血糖方面的效果相當，但吡格列酮組患者表現(xiàn)出更好的胰島素敏感性FPG：空腹血糖，F(xiàn)SI：空腹血清胰島素，HOMA-S：胰島素敏感指數(shù)PavoI

etal.JClinEndocrinolMetab2003;88:1637-45第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日Diabetes57:24–31,2008吡格列酮較二甲雙胍增敏更強效治療前吡格列酮治療后二甲雙胍治療后吡格列酮二甲雙胍治療前治療后治療前治療后BMI(Kg/m2)32.3±1.533.8±1.731.7±1.332.0±1.3HA1c6.5±0.26.2±0.26.3±0.27.0±0.3*3025201510050-6060120180240300302520151005120-60060180240300治療前后葡萄糖輸注速率比較μmol/kg/minμmol/kg/min吡格列酮二甲雙胍一項納入31名T2DM患者的研究，隨機分為吡格列酮組（n=16人，45mg/天）和二甲雙胍組（n=15人，2000mg/天）治療4個月

P<0.01*P<0.05治療前vs.治療后第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日PCOS病例第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日13第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日病例資料女1986年生，27歲未婚單一病史門診病人初診體重48Kg，身高167cm，BMI18第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日病情介紹多年前已確診PCOS予達英35抗雄激素治療來診前曾用二甲雙胍治療，療效不滿意，后換用羅格列酮，效果理想來診前已停藥1年第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過行OGTT電解質(zhì)，尿酸，腎功能無異常血脂：TC4.96，TG0.68，HDL1.22，LDL3.41162013.2.2空腹餐后1小時餐后2小時血糖4.99.345.31胰島素91.430882105C肽0.6427.366.21第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過處方：吡格列酮15mgqd，阿托伐他汀10mgqd囑1月后復診，考慮吡格列酮加量17第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過復診開單查血脂，糖化蛋白，C肽，血糖18第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過復診取結(jié)果檢查：HbA1c5.3%（Hb124g/L）,FBS4.94停藥囑3月后復診19日期FInsFCPPins-2hPCP-2hTCTGHDLLDL2.291.40.64221056.214.960.681.223.416.2274.10.647278.52.024.051.851.422.35第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過復診檢查：HbA1c5.2%FBS5.1PBS-2h6.14FCP0.688PCP-2h5.11FIns67PIns-2h1060加用艾可拓7.5mgqd20第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日診療經(jīng)過復診檢查FCP0.504PCP2.9721第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日2013年AACE指南提出的《糖尿病前期治療方案》指出：

TZD可用于糖尿病前期人群AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm,EndocrPract.2013;19(2).2013AACE糖尿病前期治療方案IGF（5.6-6.9mmol/L）/IGT（7.8-11.1mmol/L）/代謝綜合征（NCEP2001）其他心血管危險因素減肥治療降糖治療空腹血糖>5.6mmol/L/餐后2小時血糖>7.8mmol/L糖尿病正常血糖心血管危險因素治療血脂紊亂高血壓參照高血糖治療路徑進一步發(fā)展符合1個糖尿病前期的標準符合多個糖尿病前期的標準加強減肥低風險藥物治療二甲雙胍A-GITZDGLP-1激動劑若血糖不正常，謹慎使用生活方式調(diào)節(jié)（包括醫(yī)學輔助減肥）第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日糖尿病并NAFLD病例第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日病例1男性46歲初發(fā)2型糖尿病有脂肪肝病史，高膽固醇血癥不嗜酒曾予甘精胰島素，AGI，DPP等藥物治療體重65Kg，身高1.65m,BMI23.8第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日治療經(jīng)過降糖方案為倍欣0.2mgtid+維格列汀50mgbid檢查肝功能ALT65（15-40），AST33（8-40）,PBS-2h9.5mmol/L在原方案降糖基礎(chǔ)上加用艾可拓30mgqd復查ALT30，AST21，PBS-2h8.9mmol/L第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日病例2女性70歲糖尿病多年，并有脂肪肝、高尿酸血癥、CKD-4及高膽固醇血癥等疾病先后予門冬胰島素、倍欣、瑞易寧等治療第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日檢查ALT50，AST73，PBS-2h12.7mmol/L在原有倍欣0.2mgtid基礎(chǔ)上加用艾可拓15mgqd復診ALT46，AST33，PBS-2h9.4mmol/L第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日胰島素抵抗伴隨FFA升高進而導致NAFLD缺乏體育鍛煉飲食不合理的使用藥物遺傳變異生活方式脂肪細胞因子↑脂肪分解↑炎癥激素:瘦素（+）抵抗素（+）脂聯(lián)素（-）內(nèi)臟脂肪增多

氧自由基脂質(zhì)過氧化

肝線粒體功能障礙

腸道菌群內(nèi)毒素內(nèi)源性乙醇↑甘油三酯合成↑游離脂肪酸β氧化

↑氧化應激

↓抗氧化作用脂肪變性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纖維化肝癌胰島素抵抗超重/肥胖骨骼肌KrawczykMetal.BestPractResClinGastroenterol.2010;24(5):695-708.第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日NAFLD的自然轉(zhuǎn)歸非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）。中華肝臟病雜志，2010；18（3）：163-166FarrellGC,etal.Hepatology,

2006;43(2suppl1):S99-S112肝硬化動脈硬化性心血管疾病惡性腫瘤NAFLD患者主要死亡原因第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日2型糖尿病治療

兼顧改善NAFLD的兩全方案

第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日權(quán)威推薦：中國NAFLD診療最新指南

非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)根據(jù)臨床需要，可采用藥物治療代謝危險因素及其合并癥（I）。NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮）和他汀類等藥物，以降低血壓、防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化(III)。非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）。中華肝臟病雜志，2010；18（3）：163-166第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日增敏治療NAFLD：二甲雙胍吡格列酮2012AGANAFLD管理指南：

明確推薦吡格列酮用于NAFLD的治療TheDiagnosisandManagementofNon-alcoholicFattyLiverDisease:PracticeGuidelinebytheAGA.GASTROENTEROLOGY2012;142:1592–1609第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日2012AGANAFLD管理指南：

吡格列酮可以改善肝組織學，推薦用于NASHTheDiagnosisandManagementofNon-alcoholicFattyLiverDisease:PracticeGuidelinebytheAGA.GASTROENTEROLOGY2012;142:1592–1609雖然二甲雙胍對NAFLD的改善有一定作用，但其不能改善肝組織學，對于NAFLD中的NASH不推薦使用二甲雙胍注：AGA美國消化學會

基于研究證實吡格列酮可以改善肝組織學，指南推薦吡格列酮用于活檢證實的NASH第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日血漿AST(U/L)血漿ALT(U/L)周艾可拓顯著改善肝功能指標吡格列酮安慰劑7565554535250-440812162024285045403530250-44081216202428**P=0.04吡格列酮vs.安慰劑

**P<0.01吡格列酮vs.安慰劑

*************周一項納入55例活檢證實NASH的T2DM/IGT患者，均予飲食改善(減少500卡/天)，隨機分為兩組：安慰劑組和吡格列酮

組（45mg/天）治療24周（圖中灰色陰影部分為干預治療），并觀察療效至第28周

NEnglJMed2006;355:2297-307.******第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日肝毒性問題Hepatotoxicityofthiazolidinedionesisunpredictableasfarastimeordoseisconcerned,andcannotbereproducedinanimalsReviewarticle:thetreatmentofnon-alcoholicsteatohepatitiswiththiazolidinediones.AlimentPharmacolTher2005;22:897–905.第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日吡格列酮與膀胱癌事件最新研究結(jié)果39第三十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日吡格列酮風險與獲益的最新研究結(jié)果40PROactive延長期研究膀胱癌事件大血管事件第四十頁，共四十四頁，2022年，8月28日PROactive6-年觀察性隨訪

研究方法3599例患者(PROactive研究總?cè)虢M患者數(shù)的74%)進入為期10年的非干預性觀察研究。本次分析距患者接受治療共9.5年（平均8.7年）6年時進行中期分析，比較原隨機接受吡格列酮或安慰劑的兩組患者間所有惡性腫瘤及膀胱癌的發(fā)生率。41ErdmannE,etal.Presentedat:72ndScientificSessionsoftheAmericanDiabetesAssociation.Philadelphia,PA.June8-12,2012.Abstract928-P.ErdmannE,etal.Presentedat:72ndScie