糖尿病的口服藥物

糖尿病的口服藥物1第一頁，共七十一頁，2022年，8月28日藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)

容2第二頁，共七十一頁，2022年，8月28日2型糖尿病隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險(xiǎn)因素糖代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)β細(xì)胞功能診斷糖尿病3第三頁，共七十一頁，2022年，8月28日糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程4第四頁，共七十一頁，2022年，8月28日糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑

192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑5第五頁，共七十一頁，2022年，8月28日2型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時(shí)單純飲食運(yùn)動(dòng)療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥?？诜堤撬帉?duì)糖尿病治療的意義.上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.6第六頁，共七十一頁，2022年，8月28日藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)

容7第七頁，共七十一頁，2022年，8月28日口服降糖藥的分類.中國(guó)2型糖尿病防治指南.2010.8磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑第八頁，共七十一頁，2022年，8月28日2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平9第九頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑10第十頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程

歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能糖尿病學(xué)》第14版1942年發(fā)現(xiàn)1954年fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時(shí)能導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年MarcelJanbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatières發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺β細(xì)胞分泌起降糖作用1942法國(guó)故事1954

德國(guó)故事11第十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日第一代磺脲的問世1954年人工合成第一個(gè)磺脲類--甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……1954年問世第一類口服的降糖藥降糖效果顯著作用時(shí)間過長(zhǎng)受體親和力小,通透性差服用劑量大(200-3000mg/d)嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多藥物相互作用多優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)12第十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日第二代磺脲的改進(jìn)糖尿病學(xué)》第14版1966年改進(jìn)醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲……格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲……1966年格列苯脲低較高脂溶性細(xì)胞膜通透性差較好藥物互相作用多少服用劑量數(shù)百-千mg/d幾十mg/d受體親和力一代二代改良13第十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的降血糖機(jī)制——胰腺內(nèi)作用.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004;

24(3):附錄4a.RenstromE,etal.Diabetes,2002;51:S33-S36.14Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖[ATP][ADP](-)Ca2+Ca2+胰島素釋放K+Glut2K+依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑不依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑——磺脲藥物直接加強(qiáng)Ca2+依賴的促胰島素分泌作用模式第十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的降血糖機(jī)制——胰腺外作用.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004;

24(3):附錄4a.15第十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲的特點(diǎn)與缺陷、國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2004年7月第24卷第4期2、《Joslin糖尿病學(xué)》第14版缺陷

NA92~4#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%~42~31~3*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時(shí)間(h)11.2-1.9%療效(HbA1c)2格列美脲不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加16第十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)17第十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個(gè)月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有所改善。原發(fā)性失效指糖尿病患者接受磺脲類藥物治療后有明顯的降血糖效果，但經(jīng)過1段時(shí)間（1個(gè)月以上，多數(shù)1年以上）后療效逐漸減弱，需要加大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小時(shí)血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。繼發(fā)性失效磺脲類藥物的失效.科學(xué)出版社.1999.18第十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類的適應(yīng)證19第十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開始第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時(shí)服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲qd最大量第二代除達(dá)美康外均為6片/日格列美脲不超過8mg/日腎功能較差者使用格列喹酮較安全對(duì)年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲20第二十頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個(gè)體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等.上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.21第二十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類禁忌癥1型糖尿病12型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)22型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴肝腎功能不全時(shí)3哺乳期糖尿病患者422第二十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑23第二十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類的作用機(jī)制——關(guān)閉β細(xì)胞膜的KATP去極化Ca++K+140KdCa++65Kd格列奈類Kir6.2SUR1磺脲類SUR1Kir6.2胰島素與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)；與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；24第二十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類的特點(diǎn)快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小；口服后迅速吸收，15min起效，45～50分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，3～4小時(shí)后作用基本消失。不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；對(duì)功能受損的胰島β細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；25第二十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類與二代磺脲比較JAMA2002;287:360–72.給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動(dòng)低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主2–5kg第二代磺脲類藥物每日1-2次去除此禁忌癥0.5-4mgac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時(shí)服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mgac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時(shí)服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈26第二十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類的適應(yīng)證27第二十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日那格列奈的起效快速達(dá)峰時(shí)間為1小時(shí)，半衰期為1.5小時(shí)口服絕對(duì)生物利用度:72%蛋白結(jié)合率：97-99%排泄：83%尿液排泄，10%糞便排泄；6-16%以原形從尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延遲口服15分鐘即起效。食物影響吸收（特別是脂肪餐），餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過30分鐘服用易引起低血糖。與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長(zhǎng)時(shí)間的胰島素釋放。28第二十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日瑞格列奈達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度

(mg/l)2520151050300400起效時(shí)間：<30分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期：1小時(shí)4-6小時(shí)被清除與人血漿蛋白的結(jié)合大于98％代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，<8％經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1％29第二十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類改善早相胰島素分泌504030201000123456給藥后時(shí)間(h)那格列奈120mgtid安慰劑組鉗夾給藥瑞格列奈2mgtidP<0.05血漿胰島素濃度（uU/ml）****n=830第三十頁，共七十一頁，2022年，8月28日格列奈類改善早相優(yōu)于磺脲類.《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年：21（3）206-21031第三十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日小

結(jié)32第三十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑33第三十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍通過激活A(yù)MPK降低血糖二甲雙胍↓肝脂肪化↑肝胰島素敏感性磷?；?激活A(yù)MPK↓SREBP-1表達(dá)↓SREBP-1活性↓肝基因表達(dá)：FAS,L-PK,S14↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝糖輸出↑肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)↓血糖↓甘油三酯↓ACC活性34第三十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日AMPK參與體內(nèi)多種代謝過程脂肪組織降低血糖水平降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性肝臟骨骼肌胰腺提高葡萄糖攝取提高脂質(zhì)氧化提高線立體發(fā)生化降低脂解降低脂肪生成減少胰島素分泌降低循環(huán)中的脂質(zhì)降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性降低胰島素水平降低肝糖輸出降低脂質(zhì)合成提高脂質(zhì)氧化35第三十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍降糖機(jī)制全面針對(duì)病理生理多重干預(yù)FéryFetal.Metabolism,1997Feb;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab,1991Dec;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol,2006Oct10;547(1-3):192-9.36二甲雙胍降低餐后血糖減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低血糖第三十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日雙胍類適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿?。?型或2型）患者的胰島素用量防止IGT發(fā)展為糖尿病二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.372型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方案中。第三十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)吸收攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收達(dá)峰時(shí)間1-2小時(shí)半衰期4-8小時(shí)清除腎臟38第三十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍的劑量—效應(yīng)研究二甲雙胍每日劑量(11周)二甲雙胍每日劑量(11周)2500mg(n=72)安慰劑(n=79)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)?*???(A)平均空腹血糖降低-8-27-39-49-86-70-100-80-60-40-200終點(diǎn)血糖比基線的平均差異(mg/dL)500mg(n=73)1000mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg?(n=73)2500mg(n=72)*****(B)平均HbA1c降低-0.9-1.2-1.7-2-1.6-2.5-2-1.5-1-0.50研究末HbA1C比安慰劑的平均差異(%)?療程7周二甲雙胍降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系，最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，國(guó)外有最大劑量每日3g的報(bào)道39第三十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍的使用特點(diǎn).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.40二甲雙胍胰島素抵抗降血糖心血管肥胖聯(lián)合用藥乳酸性酸中毒即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但對(duì)正常人空腹血糖無影響。治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍誘發(fā)乳酸性酸較少，為其它雙胍類的1/50；不增加體重；可全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素（降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能及預(yù)防或延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展）聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一，在使用胰島素的同時(shí)就服用二甲雙胍，有可能降低大血管事件危險(xiǎn)；可以改善胰島素敏感性第四十頁，共七十一頁，2022年，8月28日雙胍類藥物不良反應(yīng)消化道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）-可發(fā)于老年人-缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意-服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良，出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性貧血。41第四十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日二甲雙胍的禁忌癥中國(guó)2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.42雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡≥80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長(zhǎng)期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見第四十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑43第四十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類（TZD）的作用機(jī)制44PPARγRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACID第四十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類的的代謝與排泄兩者均能被廣泛地代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄吡格列酮羅格列酮45第四十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日噻唑烷二酮類的應(yīng)用特點(diǎn)：可飯后半小時(shí)至1小時(shí)口服，食物對(duì)其影響不大。起效慢，一到兩周起效，一月后達(dá)到最大療效。①主要用于其它降糖藥物療效不佳，特別是有胰島素抵抗的糖尿病患者。②有水鈉潴留作用，可服用小量利尿劑減少水腫，但心功能不全者慎用。③絕經(jīng)期后女性要評(píng)價(jià)其基本狀況，以避免骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。劑量：15－45mg，每天1-2次，處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)。46第四十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日治療時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留-顏面和下肢浮腫可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起、肝功能異常、貧血和紅細(xì)胞減少47第四十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日羅格列酮存在潛在的不良缺血性心血管事件.48羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國(guó)則嚴(yán)格限定其使用范圍中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部發(fā)文，要求加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑的使用管理：對(duì)于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥第四十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日羅格列酮的使用在我國(guó)受到較嚴(yán)格的限制2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.49因羅格列酮的安全性問題尚存爭(zhēng)議，其使用在我國(guó)受到較嚴(yán)格的限制對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于已經(jīng)使用羅格列酮及其復(fù)方制劑者，應(yīng)評(píng)估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥。第四十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑50第五十頁，共七十一頁，2022年，8月28日雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理51第五十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。餐前即刻服用或隨第一口主食同服。特點(diǎn)①基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。②用二甲雙胍或中、長(zhǎng)效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。③1型糖尿病人α－糖苷酶抑制劑要與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，不能單獨(dú)使用。應(yīng)用52第五十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)片劑量達(dá)峰時(shí)間1-1.5小時(shí)半衰期2.7-9.6小時(shí)阿卡波糖50mg伏格列波糖0.2mg53第五十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑適應(yīng)證空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的糖尿病患者，是單獨(dú)使用的最佳適應(yīng)證循證醫(yī)學(xué)證明阿卡波糖治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少2型糖尿病的發(fā)生，并獲SFDA批準(zhǔn)用于治療IGT的餐后高血糖。治療空腹、餐后血糖均升高的患者與其它口服降糖藥或胰島素合用2型糖尿病餐后高血糖IGT治療54第五十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)適用以碳水化合物為主的飲食（>50%），對(duì)于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。55第五十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)

主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。56第五十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日α-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥.上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.57有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）1肝、腎功能損害者慎用2妊娠期和哺乳期3對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者418歲以下糖尿病患者慎用5嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用6第五十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑58第五十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版權(quán)所有?1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.經(jīng)允許引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版權(quán)所有?1979Springer-Verlag.59胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)

葡萄糖激素信號(hào)GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）

胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)α細(xì)胞β細(xì)胞注GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽第五十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用60由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)β細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)β細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）第六十頁，共七十一頁，2022年，8月28日以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療：

作用機(jī)制AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶

GLP-1類似物DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV61第六十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DPP-4GLP-1無活性產(chǎn)物DPP-4抑制劑目前常見：Januvia–捷諾維（磷酸西格列?。?2第六十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異

DPP-4酶抑制劑GLP-1