第九章肝的生物化學(xué)

第九章肝的生物化學(xué)第一頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝總管肝動(dòng)脈門靜脈肝總管肝動(dòng)脈門靜脈門靜脈門靜脈肝動(dòng)脈肝動(dòng)脈肝動(dòng)脈肝總管肝總管肝解剖圖門靜脈門靜脈第二頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝臟的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特點(diǎn)肝動(dòng)脈肝靜脈肝門靜脈膽道即:雙重的血液供應(yīng),兩條輸出途徑.

豐富的血竇,線立體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體

肝臟血竇第三頁，共六十七頁，2022年，8月28日獨(dú)特的組織結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成特點(diǎn)賦予肝復(fù)雜多樣的生物化學(xué)功能肝系多種物質(zhì)代謝之中樞生物轉(zhuǎn)化作用分泌作用（分泌膽汁酸等）排泄作用（排泄膽紅素等）第四頁，共六十七頁，2022年，8月28日

肝臟具有豐富的酶類

肝臟具有豐富的酶類可進(jìn)行多種生化反應(yīng)

肝臟是體內(nèi)物質(zhì)代謝的中樞第五頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝在物質(zhì)代謝中的作用肝是維持血糖水平相對穩(wěn)定的重要器官肝在脂類代謝中占據(jù)中心地位肝在人體蛋白質(zhì)合成、分解和氨基酸代謝中起重要作用肝參與多種維生素和輔酶的代謝主要方式：生物轉(zhuǎn)化作用第六頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)

肝的生物轉(zhuǎn)化作用第七頁，共六十七頁，2022年，8月28日機(jī)體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化的概念第八頁，共六十七頁，2022年，8月28日非營養(yǎng)物質(zhì):

既不作為構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不作為能源物質(zhì)。內(nèi)源性：如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、胺類等外源性：如食品添加劑、藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化的對象第九頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官；腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能。生物轉(zhuǎn)化的主要場所第十頁，共六十七頁，2022年，8月28日生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性:

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化往往同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物。反應(yīng)類型的多樣性:

同一種或同一類物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)。解毒與致毒的雙重性:

一種物質(zhì)經(jīng)過一定的轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒）,也可能增強(qiáng)（致毒）。第十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日二、肝的生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外。有些物質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才能最終排出。第十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日1.氧化反應(yīng)——最多見的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)（1）.加單氧酶系：

存在部位：微粒體內(nèi)催化的基本反應(yīng)RH+O2+NADPH+H+

ROH+NADP++H2O應(yīng)用：多種脂溶性物質(zhì)，如藥物、毒物、類固醇激素（一）第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。第十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日（2）.單胺氧化酶系

存在部位：線粒體內(nèi)

催化的反應(yīng)催化胺類氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日（3）.醇脫氫酶及醛脫氫酶系

存在部位：胞液中

催化的反應(yīng)醇脫氫酶催化醇類氧化成醛。醛脫氫酶催化醛類氧化成酸。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH醇脫氫酶醛脫氫酶第十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日CH3CH2OHCH3CHO醇脫氫酶CH3COOH醛脫氫酶TACATP第十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日2.還原反應(yīng)＊硝基還原酶類

＊偶氮還原酶類

還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類3.水解反應(yīng)＊多種水解酶類第十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日結(jié)合對象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)（二）第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)效果：掩蓋藥物、毒物分子的某些功能基團(tuán)，極性和水溶性增強(qiáng)，便于排泄第十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日1.葡糖醛酸結(jié)合（是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)）葡糖醛酸基的直接供體2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶——尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第二十頁，共六十七頁，2022年，8月28日*催化酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶舉例：+UDPGA苯酚+UDP苯β葡糖醛酸苷第二十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日雌酮2.硫酸結(jié)合反應(yīng)*硫酸供體3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸轉(zhuǎn)移酶

舉例＋PAPS+PAP雌酮硫酸第二十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日主要轉(zhuǎn)化對象：芳香胺類3.?；承┖贩菭I養(yǎng)物質(zhì)的重要轉(zhuǎn)化方式）催化酶：乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase)第二十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日4.甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第二十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日5.谷胱甘肽結(jié)合（細(xì)胞應(yīng)對親電子性異源物的重要防御反應(yīng)）結(jié)合對象：鹵代、環(huán)氧化物催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathioneS-transferase,GST)第二十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日（一）生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化可對體內(nèi)的大部分非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，使其生物學(xué)活性降低或喪失(滅活)，或使有毒物質(zhì)的毒性減低或消除(解毒)。通過生物轉(zhuǎn)化作用可增加這些非營養(yǎng)物質(zhì)的水溶性和極性，從而易于從膽汁或尿液中排出。

肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用（detoxification）三、生物轉(zhuǎn)化的意義與影響因素第二十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日影響因素：年齡、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等（二）、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素第二十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)

膽汁與膽汁酸的代謝第二十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽道系統(tǒng)肝膽汁膽囊膽汁(肝細(xì)胞分泌)(肝膽汁經(jīng)膽囊濃縮)膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁膽汁酸鹽(含量最高)膽固醇膽色素多種酶類等膽汁的主要有機(jī)成分：第二十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì)肝膽汁膽囊膽汁比重1.009～1.0131.026～1.032pH7.1～8.55.5～7.7水96～9780～86固體成分3～414～20無機(jī)鹽0.2～0.90.5～1.1粘蛋白0.1～0.91～4粘蛋白0.5～21.5～10膽色素0.05～0.170.2～1.5總脂類0.1～0.51.8～4.7膽固醇0.05～0.170.2～0.9磷脂0.05～0.080.2～0.5第三十頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽汁酸的概念膽汁酸是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽。膽汁酸的分類按結(jié)構(gòu)分游離膽汁酸結(jié)合膽汁酸第三十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日游離膽汁酸例：膽酸COOH例：鵝脫氧膽酸第三十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日結(jié)合膽汁酸CONHCH2CH2SO3H例：?；悄懰崂焊拾蹦懰酑ONHCH2COOH第三十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日

按來源分初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。次級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸7α-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。第三十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日7α-羥基脫氧膽酸脫氧膽酸初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸目錄第三十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日7α-羥基脫氧鵝脫氧膽酸石膽酸次級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸目錄第三十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、膽汁酸的生理功能膽汁酸的立體構(gòu)型——親水與疏水兩個(gè)側(cè)面，賦予膽汁酸很強(qiáng)的界面活性，成為較強(qiáng)的乳化劑。（一）促進(jìn)脂類的消化與吸收第三十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型第三十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)，使之不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄。膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值10︰1）。（二）維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出第三十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日二、膽汁酸的代謝1.初級(jí)膽汁酸的生成﹡部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中﹡原料：膽固醇※膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路﹡限速酶：膽固醇7α-羥化酶

第四十頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽固醇(27C)7α-羥化膽固醇初級(jí)結(jié)合型膽汁酸7α-羥化酶

過程牛磺酸甘氨酸初級(jí)游離型膽汁酸（膽酸、鵝脫氧膽酸）第四十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日2.次級(jí)膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)﹡部位：小腸下段和大腸﹡過程初級(jí)膽汁酸次級(jí)膽汁酸腸菌水解脫羥第四十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日（三）膽汁酸腸肝循環(huán)膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)將游離型膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。第四十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.4~0.6g/d代謝池3~5g/d）膽汁酸腸肝循環(huán)的過程目錄第四十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日

膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要。第四十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)血紅素代謝血紅素的概念:

是一種鐵卟林化合物,主要來自血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化物酶等的輔酶.第四十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、血紅素的生物合成

(一).合成主要部位:

肝臟.骨髓

(二)原料:甘氨酸琥珀酰輔酶A.Fe2+(三)合成過程:

第四十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日合成過程1.氨基-酮戊酸的生成（ALA）2.膽色素原的生成3.尿卟啉原Ⅲ與糞卟啉原Ⅲ的生成4.血紅素的生成第四十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日（三）.血紅素合成的調(diào)節(jié)1.ALA合酶受血紅素的抑制調(diào)節(jié)2.促RBC生成素促進(jìn)血紅素的合成

3.性激素促進(jìn)血紅素合成4.殺蟲劑致癌物藥物誘導(dǎo)ALA合酶的合成第四十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽色素是體內(nèi)血紅素的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽綠素、膽紅素、膽素原(無色)

和膽素等。膽紅素處于膽色素代謝的中心，是人體膽汁中的主要色素。有毒。二、血紅素的分解代謝第五十頁，共六十七頁，2022年，8月28日正常人每天可生成250～350mg膽紅素，其中約80%以上來自衰老紅細(xì)胞破壞所釋放的血紅蛋白的分解。（一）、膽紅素的生成

----主要源于血紅素的降解

膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對大腦具有毒性作用第五十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成

肝、脾、骨髓等單核吞噬細(xì)胞微粒體與胞液中。過程：

血紅蛋白（紅細(xì)胞）血紅素＋珠蛋白氨基酸膽紅素部位：第五十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽紅素的生成過程目錄第五十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日（二）膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)

意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜對腦細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。

競爭結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等

運(yùn)輸形式膽紅素－清蛋白復(fù)合體新生兒高膽紅素血癥第五十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日（三）、膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)變＊1.攝取膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞＊2.轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（轉(zhuǎn)化）在胞漿與載體蛋白（Y.Z)結(jié)合第五十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日＊轉(zhuǎn)化部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素第五十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素葡糖醛酸二酯

+UDP

膽紅素

+UDP-葡糖醛酸膽紅素葡糖醛酸一酯

+UDPUDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

葡糖醛酸膽紅素的生成第五十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日

膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu)目錄第五十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素是一個(gè)逆濃度梯度的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。膽紅素排泄一旦發(fā)生障礙，結(jié)合膽紅素就可返流入血。4.排泄第五十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日（四）、膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變

結(jié)合膽紅素膽素原（無色）腸菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化＊過程﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d-尿膽素原﹡膽素：尿膽素（黃褐色），糞膽素（棕黃色）

游離膽紅素第六十頁，共六十七頁，2022年，8月28日＊膽素原的腸肝循環(huán)膽素原腸肝循環(huán)的概念腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)(bilinogenenterohepaticcirculation)。第六十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日膽素原腸肝循環(huán)的過程目錄第六十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日三、血清膽紅素與黃疸結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。