第五章藥物制劑的穩(wěn)定性22

本章要求1.掌握制劑穩(wěn)定性化學動力學公式及計算2.掌握藥物穩(wěn)定性試驗方法3.掌握影響制劑降解因素及穩(wěn)定化方法4.熟悉穩(wěn)定性重點考察項目5.熟悉經典恒溫法1第一頁，共八十六頁。第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎第三節(jié)制劑中藥物的化學穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性本章內容2第二頁，共八十六頁?！?.1概述（1）化學穩(wěn)定性（2）物理穩(wěn)定性（3）生物學穩(wěn)定性（4）藥效學穩(wěn)定性（5）毒理學穩(wěn)定性3第三頁，共八十六頁。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質藥效降低產生毒副反應造成經濟損失

保證產品質量，新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料合理地進行劑型設計，提高制劑質量，保證藥品療效與安全，提高經濟效益4第四頁，共八十六頁。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務探討影響藥物制劑穩(wěn)定性因素與提高制劑穩(wěn)定化措施研究制劑穩(wěn)定性試驗方法，制訂藥物產品有效期，保證藥物產品的質量，為新產品提供穩(wěn)定性依據。篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。5第五頁，共八十六頁。第二節(jié)

藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎反應級數多數藥物及其制劑可按零級、一級、偽一級處理（一）零級反應C=C0–k0t-dC/dt=k01952年應用于藥物穩(wěn)定性考察6第六頁，共八十六頁。1.反應級數

（二）一級反應-dC/dt=kClgC=-kt/2.303+lgC0t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k（三）二級反應7第七頁，共八十六頁?；瘜W動力學基本概念半衰期(t1/2）、有效期（t0.9）

半衰期是指藥物分解一半時所需時間有效期是指制劑中的藥物分解10％所需時間8第八頁，共八十六頁。獲得預期結果的辦法：精心設計實驗對實驗數據進行正確的處理

化學動力學參數（如反應級數n、k

、E、t1/2）的計算，有圖解法和統(tǒng)計學方法，后一種方法比較準確、合理。9第九頁，共八十六頁。第三節(jié)

制劑中藥物的化學穩(wěn)定性降解反應水解氧化其他異構化聚合脫羧主要途徑10第十頁，共八十六頁。一.水解1.酯類藥物的水解鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因、鹽酸可卡因、普魯苯辛、阿托品、氫溴酸后馬托品、硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉p6811第十一頁，共八十六頁。2.酰胺類藥物的水解（1）氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。青霉素、氯霉素、頭孢菌素類、巴比妥類、利多卡因、對乙酰氨基酚等。酰脲和內酰脲、酰肼類藥物、肟類藥物也能被水解。12第十二頁，共八十六頁。（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素類藥物分子中存在-內酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為-氨芐青霉酰胺酸。頭孢菌素類藥物-內酰胺環(huán)，易水解如頭孢唑啉在酸與堿中都易水解失效13第十三頁，共八十六頁。（2）青霉素和頭孢菌素類青霉素-內酰胺環(huán)在H+或OH-影響下，易開環(huán)失效。氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產物為-氨芐青霉酰胺酸。NH214第十四頁，共八十六頁。頭孢菌素類藥物-內酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉15第十五頁，共八十六頁。頭孢菌素類藥物-內酰胺環(huán)頭孢唑啉鈉16第十六頁，共八十六頁。二.氧化藥物的氧化過程與化學結構有關酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物等易被氧化藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉淀，嚴重影響藥品的質量，甚至成為廢品。17第十七頁，共八十六頁。1.酚類藥物18第十八頁，共八十六頁。維生素C（抗壞血酸）2.烯醇類去氫抗壞血酸19第十九頁，共八十六頁。維生素C的氧化20第二十頁，共八十六頁。維C的氧化21第二十一頁，共八十六頁。5.其他類藥物芳胺類吡唑酮類磺胺嘧啶鈉安乃近氨基比林22第二十二頁，共八十六頁。鹽酸異丙嗪噻嗪類鹽酸氯丙嗪冬眠靈

2323第二十三頁，共八十六頁。24第二十四頁，共八十六頁。三.其他反應1.異構化（光學異構、幾何異構）光學異構(opticalisomerization)：可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(epimerization)左旋腎上腺素水溶液在pH4左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。25第二十五頁，共八十六頁。制劑中藥物的化學降解途徑水解酯類、酰胺類、糖苷類氧化酚類、烯醇類、芳胺類、其他類藥物其他異構化、聚合、脫羧、脫水，與其它藥物或輔料作用26第二十六頁，共八十六頁。影響制劑中藥物降解的因素pH值酸堿催化溶劑離子強度表面活性劑基質或賦形劑一、處方因素27第二十七頁，共八十六頁。1.pH對藥物氧化的影響pH值的調節(jié)●兼顧穩(wěn)定性溶解度藥效●盡量用藥物同離子的酸/堿28第二十八頁，共八十六頁。2.廣義酸堿催化有些藥物也可被廣義酸堿催化水解，該作用叫廣義酸堿催化(Generalacid-basecatalysis)緩沖體系中較常見廣義酸\堿催化考察方法:增加緩沖劑濃度但鹽與酸比例不變解決方法:盡量使用低濃度緩沖體系29第二十九頁，共八十六頁。3.溶劑的影響lgk=lgk∞-k’ZAZB/e說明非水溶劑對易水解藥物的穩(wěn)定化作用。速度常數介電常數；溶劑=時的速度常數離子或藥物所帶電荷藥物離子與攻擊離子電荷相同，lgk對1/作圖,直線斜率將？在處方中采用低的溶劑將?藥物離子與進攻離子電荷相反，采取低的溶劑?30第三十頁，共八十六頁。4.離子強度的影響Lgk=lgk0+1.02ZAZBlgk-lgk0k——降解速度常數；k0——溶液無限稀(=0)以lgk對μ1/2

作圖得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。相同電荷,，k相反電荷,，k31第三十一頁，共八十六頁。5.表面活性劑的影響易水解藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性。如苯佐卡因易受堿催化水解，5%SDS溶液中，30℃時t1/2增加到1150min（不加時則為64min）但表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80可使VD穩(wěn)定性下降。32第三十二頁，共八十六頁。6.處方中基質或賦形劑的影響聚氧乙二醇能促進氫化可的松分解，有效期6個月聚氧乙二醇可使乙酰水楊酸分解硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應鹽，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。33第三十三頁，共八十六頁。潤滑劑pH每小時產生的水楊酸mg數硬脂酸滑石粉硬脂酸鈣硬脂酸鎂2.622.715.754.140.1330.1330.9861.31430℃時一些潤滑劑對乙酰水楊酸水解的影響34第三十四頁，共八十六頁。影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素表面活性劑離子強度（μ）溶劑廣義酸堿催化pH（一）處方因素處方中的輔料lgklgk0√μZAZB＞

0ZAZB＜

0ZAZB＝

035第三十五頁，共八十六頁。二、外界因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素溫度光線空氣（氧）金屬離子濕度和水分包裝材料各種降解途徑（如水解、氧化等）易氧化物固體藥物穩(wěn)定性各種產品36第三十六頁，共八十六頁。（1）溫度的影響Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2~4倍。溫度對于反應速度常數的影響，Arrhenius方程37第三十七頁，共八十六頁。2.溫度對反應速率的影響與藥物穩(wěn)定性預測（熟練掌握：根據Arrhenius方程計算活化能E）

lnA(熟練掌握，p73)38第三十八頁，共八十六頁。具體實驗方法設計好實驗溫度與取樣時間樣品放入不同溫度恒溫水浴定時取樣測濃度或含量求各T下不同t時藥物濃度C對t作圖得反應級數由斜率求各溫度速度常數求出活化能E39第三十九頁，共八十六頁。例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數，結果見下表.將上述數據（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64求：25℃時的k值和t0.9由Arrhenius方程計算活化能E(熟練掌握，p73)40第四十頁，共八十六頁。t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.24841第四十一頁，共八十六頁。將上述數據（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年lgk=-(E/2.303RT)+lgA42第四十二頁，共八十六頁。（1）溫度的影響解決方法有些產品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。對熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，設計合適的劑型生產中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時產品要低溫貯存。

43第四十三頁，共八十六頁。（2）光線的影響光是輻射能,可催化某些藥物分子降解,其速度與系統(tǒng)溫度無關。易被光降解的物質叫光敏感物質。硝普鈉：強效速效降壓藥，2%水溶液用100℃或115℃滅菌20min，穩(wěn)定，對光極為敏感，陽光下照射10min分解15.5%，顏色開始變化，同時pH，室內光線條件下，本品半衰期為4h。有人認為是由于硝普鈉水溶液經光照后，先生成激發(fā)態(tài)的硝普鈉，然后再分解為水合鐵氰化物和氧化氮。水合鐵氰化物還進一步分解，最后產物是有毒的氫氰酸及普魯士藍、NO2-、NO3-等。44第四十四頁，共八十六頁。氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等光敏感藥物酚類和分子中有雙鍵藥物，一般對光敏感。解決方法:避光操作，特殊包裝棕色玻璃瓶包裝或容器內襯墊黑紙45第四十五頁，共八十六頁。（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定溶解度。②藥物容器空間空氣中。解決方法:惰性氣體驅出空氣真空包裝加抗氧劑液體制劑：溶液中和容器空間充分通惰性氣體固體藥物：除通惰性氣體外，也可真空包裝46第四十六頁，共八十六頁?？寡鮿╝ntioxidants)強還原劑逐漸被消耗多水溶性阻化劑本身不消耗油溶性

一些藥物能顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時，還應注意主藥是否與此發(fā)生相互作用47第四十七頁，共八十六頁。抗氧劑分子式（結構式）常用濃度/%水溶性抗氧劑

亞硫酸鈉Na2SO3(堿性環(huán)境)0.1~0.2

亞硫酸氫鈉NaHSO3(酸性環(huán)境)0.1~0.2

焦亞硫酸鈉Na2S2O5(酸性環(huán)境)0.1~0.2

甲醛合亞硫酸氫鈉HCHONaHSO3(酸性環(huán)境)0.1

硫代硫酸鈉Na2S2O3(堿性環(huán)境)0.1常用抗氧劑48第四十八頁，共八十六頁。維生素C0.2半胱氨酸HSCH2-CH(NH2)COOH0.00015~0.05蛋氨酸CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH0.05~0.1硫代乙酸HS-CH2-COOH0.005硫代甘油HS-CH-CHOH-CH2OH0.005油溶性抗氧劑

叔丁基對羥基茴香醚(BHA)0.005~0.0249第四十九頁，共八十六頁。（4）金屬離子的影響來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等機理：縮短氧化誘導期，增加游離基生成速度解決辦法：控制原輔料質量，不用金屬器具；加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸、EDTA等附加劑。阿司匹林片劑的制備50第五十頁，共八十六頁。（5）濕度和水分的影響水分是化學反應的媒介，微量水分可加速藥物的水解、氧化來源：原輔料、空氣、用具51第五十一頁，共八十六頁。（5）濕度和水分的影響

藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對濕度（CRH%）的大小。CRH%：水溶性藥物吸濕量迅速增加的相對濕度例：氨芐青霉素極易吸濕，CRH%為47%，如在相對濕度（RH%）75%條件，放置24h，可水解約20%，同時粉末溶化。52第五十二頁，共八十六頁。解決方法控制環(huán)境濕度控制藥物水分含量采用防潮包裝加入吸濕劑53第五十三頁，共八十六頁。（6）包裝材料的影響意義：包裝材料長期與藥物接觸，影響大種類：玻璃、塑料、橡膠、金屬等指標：水汽透過性、透光性、化學惰性、毒性解決方法：選擇適當包裝材料54第五十四頁，共八十六頁。總結：影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素金屬離子空氣濕度與水分光線溫度外界因素包裝材料微生物55第五十五頁，共八十六頁。藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法（一）改進藥物劑型或生產工藝1.制成固體劑型

水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成固體制劑。供口服做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等供注射則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。56第五十六頁，共八十六頁。2.制成微囊或包合物如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。5.采用粉末直接壓片或包衣工藝一些對濕熱不穩(wěn)定藥物，直接壓片或干法制粒如氯丙嗪、對氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個別對光、熱、水很敏感藥物如酒石麥角胺，采用聯合式干壓包衣機制成包衣片.57第五十七頁，共八十六頁。（二）制成難溶性鹽

例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長效西林），其溶解度進一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。58第五十八頁，共八十六頁。第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法（p77）穩(wěn)定性試驗的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據通過試驗，建立藥品有效期。59第五十九頁，共八十六頁。穩(wěn)定性試驗的基本要求是：

生產規(guī)模（大）、生產工藝（穩(wěn)定）質量標準包裝分析方法、分析指標穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。（藥物穩(wěn)定性研究內容）（掌握，p77）60第六十頁，共八十六頁。一、藥物穩(wěn)定性試驗方法（掌握，p77）影響因素試驗1加速試驗(acceleratedtesting)2長期試驗3☆高溫試驗☆高濕度試驗☆強光照射試驗經典恒溫法4也稱為強化試驗（stresstesting）

61第六十一頁，共八十六頁。1.影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物供試品可以用一批原料藥。62第六十二頁，共八十六頁。1.影響因素試驗1.高溫試驗供試品開口置適宜的潔凈容器中，60℃溫度下放置十天，于第五、十天取樣若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。63第六十三頁，共八十六頁。2.高濕度試驗供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度905%條件下放置10d，于第五、十天取樣.若吸濕增重5%以上，則在相對濕度755%條件下；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液64第六十四頁，共八十六頁。5.強光照射試驗

供試品開口放置，照度為4500500Lx放置十天（總照度量為120萬Lx·h），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時還應采用紫外光照射（200whr/m2）65第六十五頁，共八十六頁。光照強度簡稱：照度單位：勒克斯，英文lux的音譯，也可寫為lx。定義：被光均勻照射的物體，在1平方米面積上所得的光通量是1流明時，它的照度是1勒克斯。66第六十六頁，共八十六頁。2.加速試驗加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常條件下進行原料藥物與藥物制劑供試品三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置6個月。67第六十七頁，共八十六頁。試驗樣品：三批、擬上市包裝（帶包裝）試驗條件：一般制劑

402℃；75±5%RH混懸劑、乳劑：

302℃；605%RH塑料袋、塑料瓶包裝：252℃；6010%RH考查時間：1、2、3、6個月2.加速試驗68第六十八頁，共八十六頁。3.長期試驗試驗樣品：三批、市售包裝試驗條件：一般252℃；60±5%RH特別不穩(wěn)定的：62℃；605%RH考查時間：3、6、9、12、18、24、36個月

69第六十九頁，共八十六頁。穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質、吸濕性以及根據品種性質選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關物質、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關物質。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質，如乳膏還應檢查有分層現象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關物質。70第七十頁，共八十六頁。滴眼劑如為澄清液，應考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質。乳劑性狀、含量、分層速度、有關物質。混懸劑性狀、含量、再懸性、顆粒細度、有關物質。71第七十一頁，共八十六頁。酊劑

性狀、含量、有關物質、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關物質。計量吸入氣霧劑容器嚴密性、含量、有關物質、每撳動一次的釋放劑量，有效部位藥物沉積量。膜劑性狀、含量、溶化時限、有關物質。顆粒劑性狀、含量、粒度、有關物質、溶化性。透皮貼片

性狀、含量、有關物質、釋放度。搽劑性狀、含量、有關物質。72第七十二頁，共八十六頁。（1）經典恒溫法k=Ae-E/RT1.預試驗確定實驗溫度和取樣時間

2.測定各溫度各時間點藥物的濃度

3.以同一溫度的lgC對t作圖，求kT。

4.以k對1/T作圖，求回歸方程，求出E。

5.將T=298代入回歸方程，求出室溫下的反應速率常數t0.9=0.1054/k，求得藥物的有效期lgk=-E/2.303RT+lgA二.藥物穩(wěn)定性的加速試驗研究方法73第七十三頁，共八十六頁。例題：某藥物制劑，在40℃、50℃、60℃、70℃四個溫度下進行加速實驗，測得各個時間的濃度，確定為一級反應，用線性回歸法求出各溫度的速度常數，結果見下表.t/℃1/T×103k×105/h-1lgk405.1922.66-4.575505.0947.94-4.100605.00122.38-5.650702.91356.50-5.248求：25℃時的k值和t0.974第七十四頁，共八十六頁。將上述數據（lgk對1/T）進行一元線性回歸，得回歸方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)×2.303×8.319=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25℃時的k lgk=-4765.98/298+10.64

k25=4.434×10-6h-1

t0.9=年75第七十五頁，共八十六頁。四、熱分析法在研究固體藥物穩(wěn)定性中的應用熱分析法以差示熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示掃描量熱法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)

DTA是在程序控制溫度下，測量試樣與參比物之溫差隨溫度而變化的一種技術

DSC是指在過程控制溫度下測量輸入到參比物和樣品的能量隨溫度變化的一種分析方法,它比DTA反應靈敏、重現性好、分辨率高而較準確。76第七十六頁，共八十六頁。

頭孢環(huán)己烯胺(C)(cephradine)欲制成粉針劑，加入某些試劑使之成鹽而增加其溶解度。該頭孢菌素為有機羧酸，分別選用N-甲基葡胺(N)三羥甲基氨基甲烷(T)、磷酸鈉(Na3PO412H2O)(P)、無水碳酸鈉(S)等堿性物質。先將頭孢環(huán)己烯胺及各種輔料分別進行DTA試驗，得圖11-6的DTA曲線。然后將頭孢環(huán)己烯胺分別與上述堿性物質混合均勻，同樣進行D