肝膽系統(tǒng)疾病及用藥

肝膽系統(tǒng)疾病的診斷與藥物治療藥物性肝病DrugInducedLiver

InjuryDILI藥物性肝病是指使用一種或多種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷發(fā)病率逐年上升，年發(fā)病率1-10/10萬人臨床可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化，甚至肝癌定義分類相關(guān)藥物舉例急性肝細(xì)胞性損傷氟烷、對乙酰氨基酚、四環(huán)素膽汁淤積性損傷同化激素、甾體類避孕藥、氯霉素、紅霉素酯混合性損傷異煙肼、環(huán)氟拉嗪亞急性辛可芬、異煙肼、甲基多巴慢性肝實(shí)質(zhì)損傷慢性肝炎甲基多巴、磺胺藥、對乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪變性丙基戊酸磷脂沉積癥胺碘酮、己烷雌酚胺肝纖維化和肝硬化甲氨蝶呤膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積有機(jī)砷、氯丙嗪膽管硬化氟去氧尿苷、福爾馬林血管病變肝靜脈血栓甾體類避孕藥靜脈閉塞性疾病吡咯雙烷生物堿、烏拉坦紫癜性肝病同化激素、甾體類避孕藥非肝硬化性門脈高壓化療藥、免疫抑制劑、無機(jī)砷腫瘤甾體類避孕藥分類可預(yù)測性：藥物的直接毒性作用所致，毒性與劑量成正比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損傷之間潛伏期通常較短，診斷相對容易不可預(yù)測性：大多數(shù)藥物肝損傷為不可預(yù)測性，與劑量無關(guān)，潛伏期不定，診斷較為困難代謝特異體質(zhì)：與個體細(xì)胞色素P450酶遺傳多態(tài)性密切相關(guān)過敏特異體質(zhì)：通過激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞發(fā)病機(jī)制局灶性邊界較為明顯的壞死和脂肪變性匯管區(qū)炎癥程度較輕，可有膽管破壞性改變多數(shù)為嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤可見類上皮肉芽腫形成微泡性脂肪變和脂肪性肝炎肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征病理表現(xiàn)臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病急性肝細(xì)胞性損傷病理表現(xiàn)為壞死、脂肪變或兩者均有生化表現(xiàn)為ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP輕度升高（低于3倍ULN），膽固醇正常或降低臨床表現(xiàn)為乏力、全身不適、惡心和黃疸，嚴(yán)重者表現(xiàn)為急性或亞急性肝衰竭（深度黃疸、出血傾向、腹水、昏迷等）臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病急性膽汁淤積性損傷通常不發(fā)生肝衰竭，急性期預(yù)后良好單純性膽汁淤積：主要病變?yōu)槟懝軗p傷，臨床表現(xiàn)為黃疸明顯和瘙癢，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（低于5倍ULN），ALP升高（不超過2倍ULN），膽固醇水平正常炎癥性膽汁淤積：主要病變?yōu)槊?xì)膽管損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高（不超過8倍ULN），ALP升高（超過3倍ULN），膽固醇升高臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病混合性損傷：主要是肝細(xì)胞性損傷伴膽汁淤積，在藥物撤除后，部分膽汁淤積性損傷可持續(xù)1年之久，偶可發(fā)生膽管消失綜合征亞臨床肝損傷：僅表現(xiàn)為血清肝酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和ALP輕微升高（小于3倍ULN），通常不會進(jìn)展或在繼續(xù)服藥情況下自行緩解臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病全身表現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多假性單核細(xì)胞增多癥：淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多和異型淋巴細(xì)胞抗核抗體抗微粒體抗體造血系統(tǒng)損傷：再生障礙性貧血、血小板減少癥、溶血性貧血其他臟器損傷亞急性藥物性肝損傷：亞急性肝壞死綜合征的特點(diǎn)是嚴(yán)重的進(jìn)行性肝損害，伴深度黃疸和肝硬化表現(xiàn)慢性藥物性肝?。喊ǜ螌?shí)質(zhì)損傷、膽汁淤積、血管病變、腫瘤、肉芽腫性病變和間質(zhì)病變等臨床表現(xiàn)明確的用藥史（用藥后發(fā)病）肝細(xì)胞損害和/或膽汁淤積的生化特征停藥后肝損害減輕排除其他病因必要時肝活檢診斷急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價1.服藥至發(fā)病時間不相關(guān)反應(yīng)前已開始服藥或停藥后超過15天反應(yīng)前已開始服藥或停藥后超過30天無相關(guān)性未知無法計算服藥至發(fā)病時間無法計算服藥至發(fā)病時間無法評價初次治療后續(xù)治療初次治療后續(xù)治療從服藥開始提示5-90天1-15天5-90天1-90天＋2可疑＜5天或＞90天＞15天＜5天或＞90天＞90天＋1從停藥開始可疑≤15天≤15天≤30天≤30天＋1診斷肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價2.病程ALT峰值與ALT正常上限之間差值A(chǔ)LP或TB峰值與正常上限之間差值停藥后高度提示8天內(nèi)降低＞50%不適用＋3提示30天內(nèi)降低≥50%180天內(nèi)下降≥50%＋2可疑在30天后不適用180天內(nèi)下降＜50%＋1無結(jié)論沒有相關(guān)資料或在30天后下降≥50%不變、上升或沒有資料0與藥物作用相反30天后下降＜50%或再升高不適用-2藥物仍在使用無結(jié)論所有情況所有情況0急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價診斷肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價3.危險因素酒精酒精或懷孕有＋1無0年齡≥55歲＋1年齡＜55歲04.伴隨用藥無或伴隨用藥至發(fā)病時間不合適0伴隨用藥至發(fā)病時間合適或提示-1伴隨用藥已知有肝毒性且至發(fā)病時間合適或提示-2有證據(jù)支持伴隨藥物致肝損傷（如再用藥反應(yīng)等）-3急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價診斷肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價5.除外其他原因（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景的證據(jù)；膽道梗阻（B超）；酗酒（AST/ALT≥2）；近期有急性高血壓史（特別有重要的心臟疾病）。（2）重要疾病并發(fā)癥：臨床和/或?qū)嶒炇姨崾綜MV、EBV或皰疹病毒感染。所有原因，包括（1）和（2）完全排除＋2（1）中5個原因排除＋1（1）中4個原因排除0（1）中少于4個原因被排除-2非藥物原因高度可能性-3急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價診斷肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價6.

藥物既往肝損傷的報道藥物反應(yīng)在產(chǎn)品介紹中已標(biāo)明+2曾有報道但未標(biāo)明+1未報道過有反應(yīng)07.再用藥反應(yīng)陽性單用該藥ALT升高≥2ULN單用該藥ALP或TB升高≥2ULN+3可疑再用同樣藥ALT升高≥2ULN再用同樣藥ALP或TB升高≥2ULN+1陰性再用同樣藥ALT升高仍在正常范圍再用同樣藥ALP或TB升高仍在正常范圍-2未做或不可判斷其他狀況其他狀況0最后判斷：＞8

非?？赡埽?-8

很可能；3-5

可能；1-2

不像；≤0

無關(guān)急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價診斷最主要措施：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物對癥支持治療嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，及時發(fā)現(xiàn)肝衰竭征象治療非特異解毒劑：還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓制劑等肝細(xì)胞損傷為主者：甘草酸制劑、多不飽和卵磷脂制劑等膽汁淤積為主者：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等糖皮質(zhì)激素：謹(jǐn)慎用于有明顯過敏特異質(zhì)征象或肝內(nèi)膽汁淤積者治療還原型谷胱甘肽作用機(jī)理：通過巰基與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，對抗氧化劑對巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶常用劑量：口服：每次400mg，每日3次靜脈：每日1200-1800mg治療甘草酸二銨作用機(jī)理：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜與改善肝功能的作用常用劑量：口服：每次150mg，每日3次靜脈：每日150mg治療多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)理：是細(xì)胞膜的重要組分，促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生；增加磷脂依賴性酶類的活性；提供能量；分泌入膽汁，改善膽汁中膽固醇和磷脂的比例，增加膽汁成分的水溶性常用劑量：口服：每次456mg，每日3次靜脈：每日465-930mg治療熊去氧膽酸作用機(jī)理：增加膽汁分泌，抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度常用劑量：口服：每次250mg，每日3次治療腺苷蛋氨酸作用機(jī)理：是人體普遍存在的活性分子，作為甲基供體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)，在肝內(nèi)有助于防止膽汁淤積常用劑量：口服：每次500-1000mg，每日2次靜脈：每日500-1000mg治療根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性臨床分型：急性、亞急性、慢性急性藥物性肝病最常見，分為肝細(xì)胞性、膽汁淤積性、混合性、亞臨床性診斷要點(diǎn)：用藥史，肝細(xì)胞損害和膽汁淤積，停藥后肝損害減輕診斷困難時，可采用急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價國際標(biāo)準(zhǔn)最主要治療措施是立即停用有關(guān)藥物，同時予對癥支持治療知識要點(diǎn)非酒精性脂肪肝Non-alcoholicFattyLiver

DiseaseNAFLD非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確的損肝傷因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征。定義臨床分型單純性脂肪肝（Simple

Fatty

Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver

Cirrhosis）肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma,

HCC）分型引起NAFLD的常見的危險因素疾病肥胖癥高脂血癥2

型糖尿病在相關(guān)疾病患者中NAFLD的患病率(%)30~9821~6021~78流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制肝損傷相關(guān)表現(xiàn)大多數(shù)無癥狀乏力、食欲不振、惡心、嘔吐肝區(qū)或右上腹部不適臨床表現(xiàn)原發(fā)疾病的表現(xiàn)肥胖糖耐量異常/T2DM高血壓血脂異常微量白蛋白尿高尿酸血癥/痛風(fēng)臨床表現(xiàn)人體學(xué)指標(biāo)身高、體重、腰圍、血壓肝功能、HBV、HCV

、血糖、血脂、尿酸、24小時尿蛋白影像學(xué)檢查：首選Ｂ超肝活檢輔助檢查臨床診斷無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g除外病毒性、藥物性、全胃腸外營養(yǎng)等可致脂肪肝的疾病肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)無其他原因可以解釋的肝酶持續(xù)異常肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)可有體重超重和/或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征具備上述第1-2項和第3及第4項中任一項可能為NAFLD具備上述第1項+第2項+第5項者可確診為NAFLD治療非藥物性基礎(chǔ)治療飲食控制加強(qiáng)運(yùn)動防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素避免加重肝臟損害因素減肥藥物治療（1）胰島素增敏劑雙胍類（二甲雙胍）：增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNF-α，減少肝臟脂肪沉積噻唑烷二酮（羅格列酮）：提高組織對胰島素的敏感性，減少游離脂肪酸的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化及TNF-α活性治療藥物治療（2）他汀類降脂藥物不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和NAFLD患者可安全應(yīng)用他汀所致孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（＜120U/L）無需停用合并慢性活動性肝炎以及不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高和NAFLD的高脂血癥患者亦可在保肝藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用常規(guī)劑量治療藥物治療（3）抗氧化及抗炎治療維生素E或維生素C還原型谷光甘肽等熊去氧膽酸針對TNF-α的藥物益生元和益生菌治療以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣骺蓪?dǎo)致單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等與肥胖癥、高脂血癥、2

型糖尿病等密切相關(guān)腹部超聲為首選影像學(xué)診斷方法控制飲食、減體重、防治相關(guān)疾病是重要的非藥物治療手段藥物治療主要包括胰島素增敏劑（如二甲雙胍、羅格列酮）、他汀類降脂藥、抗氧化和抗炎制劑等知識要點(diǎn)膽石癥Cholelithiasis膽道系統(tǒng)解剖膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)膽管、肝外膽管、膽囊及Oddi括約肌等膽囊三角是由膽囊管、肝總管、肝臟下緣所構(gòu)成的三角區(qū)分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁膽道系統(tǒng)生理膽石癥定義膽石癥是指發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石膽囊結(jié)石肝外膽管結(jié)石肝內(nèi)膽管結(jié)石膽石癥分型膽固醇結(jié)石或以膽固醇為主的混合結(jié)石男女發(fā)病比例膽囊結(jié)石男男男女女女青年中年老年發(fā)病機(jī)制膽汁成分及理化性質(zhì)改變—膽固醇過飽和促成核因子—分泌大量粘液糖蛋白膽囊收縮能力減低—膽汁瘀滯膽囊結(jié)石臨床表現(xiàn)無癥狀靜止性膽囊結(jié)石消化不良等胃腸道癥狀膽絞痛膽囊積液其他繼發(fā)表現(xiàn)：繼發(fā)膽管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽石性腸梗阻、膽囊癌變膽囊結(jié)石膽囊結(jié)石輔助檢查B超—首選膽囊造影CTMRI膽囊結(jié)石診斷病史體征影像學(xué)證據(jù)膽囊結(jié)石治療膽囊切除手術(shù)腹腔鏡開腹手術(shù)體外碎石溶石肝外膽管結(jié)石原發(fā)性膽管結(jié)石繼發(fā)性膽管結(jié)石肝外膽管結(jié)石病理生理改變膽管梗阻繼發(fā)感染肝細(xì)胞損傷膽源性胰腺炎肝外膽管結(jié)石臨床表現(xiàn)：取決于有無膽道梗阻及感染癥狀：Charcot三聯(lián)征—痛、燒、黃體征：劍突下及右上腹壓痛、叩擊痛實(shí)驗室檢查：血膽紅素↑、白細(xì)胞↑影像學(xué)檢查：膽管內(nèi)結(jié)石及膽管擴(kuò)張影像肝外膽管結(jié)石輔助檢查B超—首選CT、MRCPERCP內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）ERCP診斷膽總管結(jié)石的敏感度及特異度超過95%ERCP乳頭括約肌切開取石成功率大于90%ERCP總并發(fā)癥的發(fā)生率5%，死亡率小于1%，均優(yōu)于手術(shù)治療肝外膽管結(jié)石肝外膽管結(jié)石治療手術(shù)原則：盡可能取凈結(jié)石解除膽道梗阻，去除感染病灶術(shù)后保持膽汁引流通暢肝外膽管結(jié)石術(shù)式選擇