真菌感染一線首選

伏立康唑一點小小的改變

從優(yōu)秀到卓越Dataonfile.PfizerInc.,NewYork,NY.伏立康唑說明書。氟康唑化學結(jié)構(gòu)的突破第1頁/共27頁第一頁，共28頁。威凡對念珠菌高度敏感白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.改變一第2頁/共27頁第二頁，共28頁。威凡?對曲霉保持高度敏感99%66-96%100%89-95%100%n=656n=51n=43n=29n=24敏感率*(%)威凡?對煙曲霉的抗菌活性高達99%*敏感標準基于MIC≤1μg/mLScottLJetal.Drugs.2007;67(2):269-298.改變一第3頁/共27頁第三頁，共28頁。威凡?可廣譜覆蓋常見致病真菌煙曲霉土曲霉黃曲霉組織胞漿菌屬足放線病菌屬白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌曲霉菌屬念珠菌屬新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬伏立康唑兩性霉素B脂質(zhì)體*伊曲康唑+卡泊芬凈*在某些資料中，土霉素對兩性霉素B的敏感率為25%-38%+在某些資料中，黑曲霉對伊曲康唑的敏感率為36%-45%參考各產(chǎn)品說明書：汪復(fù)張嬰主編。實用抗感染治療學，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2004。改變一？？第4頁/共27頁第四頁，共28頁。菌株體外敏感性%氟康唑伊曲康唑伏立康唑兩性霉素B卡泊芬凈＊白色念珠菌97%（S）93%（S）99%（S）>95%（S）（S）光滑念珠菌85-90%S-DD50%R92%S-I>95%S-I（S）近平滑念珠菌99%（S）4%S-DD99%（S）>95%（S）S-I熱帶念珠菌98%（S）58%（S）99%（S）>95%（S）（S）克柔念珠菌5%（R）69%R99%S-I>95%S-I（S）季也蒙念珠菌>95%（S）?（S）>95%（S）?R（S）葡萄牙念珠菌>95%（S）?（S）>95%（S）?R（S）2006年熱病手冊（SANFORD）推薦治療指南Guidelines*體外實驗尚未標準化，臨床研究使用卡泊芬凈治療念珠菌感染，卡泊芬凈MIC與臨床治療后果不相符常用抗真菌藥物對念珠菌的敏感性改變一第5頁/共27頁第五頁，共28頁。常用抗真菌藥的抗菌活性微生物抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈兩性霉素-B白色念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋熱帶念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋近平滑念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋＋光滑念珠菌±±＋＋＋＋＋＋＋＋＋克柔念珠菌－±＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋季也蒙念珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑＋＋mic↑＋＋新型隱珠菌＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋＋煙曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋黃曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋mic↑土曲霉－＋＋＋＋＋＋＋＋－結(jié)合菌（毛霉菌、根霉菌）－－－－－＋＋＋尖端孢子菌－±＋＋＋±±±＋有活性，三線用藥；

±可能有活性；－無活性；熱病2007-《抗微生物治療指南》---37版NEW＋﹢有活性，二線用藥；＋﹢﹢療效好，一線用藥；改變一第6頁/共27頁第六頁，共28頁?？拐婢幬镞_到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間*產(chǎn)品說明書

威凡?快速起效，控制病情進展氟康唑伊曲康唑

伏立康唑

24h48-72h24h卡伯芬凈

36-48h兩性霉素B

3-5d

改變二

第7頁/共27頁第七頁，共28頁。威凡?具有強大的組織穿透性威凡?可廣泛滲透入機體組織，分布容積為4.6L/kg51.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.2.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.3.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.4.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-1880.5.威凡?產(chǎn)品說明書。腦組織12–3x血漿濃度玻璃體20.38x血漿濃度房水20.53x血漿濃度腦脊液30.22-1x血漿濃度肺泡/上皮襯液411±8x血漿濃度改變?nèi)?頁/共27頁第八頁，共28頁?？拐婢幬锏慕M織分布藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B肺組織濃度/血藥濃度100%200%1100%NA<5%CSF濃度/血藥濃度60%<5%50%-100%NA<4%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287熱病2007-《抗微生物治療指南》---37版改變?nèi)?頁/共27頁第九頁，共28頁?？拐婢幬锟诜┬捅容^藥物名稱氟康唑伊曲康唑卡泊芬凈伏立康唑生物利用度>90%36％（膠囊）餐后立即給藥55％（口服液），空腹給藥ＮＡ96％餐前或餐后1h達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間第二天15天（膠囊）1－2周（口服液）ＮＡ24h資料來源－產(chǎn)品說明書改變四第10頁/共27頁第十頁，共28頁。實驗背景（循證醫(yī)學A-1）HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.全球最大規(guī)模評價伏立康唑作為侵襲性曲霉菌病初始治療方案的療效及安全性和耐受性研究前瞻性、隨機、開放、對照研究、對照藥物為兩性霉素B全球95個研究中心參加研究、包括270例患者獨立的數(shù)據(jù)審核委員會(DRC)對感染的確定和臨床反應(yīng)等數(shù)據(jù)進行核定主要終點指標第12周時的臨床反應(yīng)總體評價次要終點指標初始隨機治療結(jié)束時的臨床反應(yīng)總體評價在全部84天內(nèi)患者的生存情況安全性和耐受性改變五第11頁/共27頁第十一頁，共28頁。*完全或部分有效病例。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.53%(76/144)32%(42/133)P

<0.0001有效率*(%)(病例數(shù))6050403020100伏立康唑組OLAT兩性霉素B組OLAT循證醫(yī)學A1－證實威凡良好療效改變五第12頁/共27頁第十二頁，共28頁。按不同感染部位和基礎(chǔ)疾病分組的臨床有效率HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.有效率(%)有效率(%)有效率(%)伏立康唑兩性霉素B改變五第13頁/共27頁第十三頁，共28頁。結(jié)論3：早期并持續(xù)表現(xiàn)出生存益處*采用對數(shù)秩和檢驗統(tǒng)計。HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.伏立康唑組兩性霉素B組P

=0.02*研究的天數(shù)71%58%生存率(%)100806040200014284256708413%的絕對生存益處Kaplan-Meier生存曲線改變五第14頁/共27頁第十四頁，共28頁。威凡對氟康唑耐藥的念珠菌的敏感性白色念珠菌(n=85)光滑念珠菌(n=78)克柔念珠菌(n=60)伏立康唑伊曲康唑敏感率(%)02040608010057%0%13%0%98%2%PfallerMAetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(6):1723-1727.改變五第15頁/共27頁第十五頁，共28頁。伏立康唑的安全性13臨床試驗中報導(dǎo)最多的(任何原因)不良事件

(N=1493)：視覺障礙*、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛、膿毒血癥、周圍性水腫、腹痛、呼吸系統(tǒng)疾病、急性腎功能衰竭和幻覺最常見導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)性不良事件：肝酶升高、皮疹和視覺障礙*包括視力改變/增強、視力模糊、色覺改變和畏光等.13.伏立康唑說明書.改變六第16頁/共27頁第十六頁，共28頁。特殊人群用藥伏立康唑卡泊芬凈伊曲康唑兒童用藥2歲以上老年用藥（≧65歲）老年臨床資料有限肝損患者急性肝損傷者輕、中度肝硬化負荷量不變，維持劑量減半。重度肝硬化CHILD-PUGH評分：7-9維持劑量減半；>9靜脈：權(quán)衡利弊?？诜嘿Y料有限，使用本品應(yīng)謹慎。腎損患者Ccr<50ml/min可能發(fā)生賦形劑蓄積，宜選用口服。靜脈：臨床資料有限，Ccr<30ml/min禁用?？诜嘿Y料有限，使用本品應(yīng)謹慎。資料來源－產(chǎn)品說明書√√√√不需調(diào)整劑量；無用藥經(jīng)驗；√√改變六第17頁/共27頁第十七頁，共28頁。黑框警告斯皮仁諾膠囊、口服液和注射劑使用說明書：有關(guān)充血性心力衰竭的黑框警告當狗和健康的志愿者經(jīng)脈給予伊曲康唑時，可見到負性肌力作用。如果在使用斯皮仁諾的過程中發(fā)生了充血性心力衰竭的癥狀和體征，對是否繼續(xù)使用斯皮仁諾應(yīng)給予再評價。FDA在2001年5月對使用說明書進行了修訂。其中有94例自發(fā)性不良事件報告發(fā)生了與斯皮仁諾治療有關(guān)的充血性心力衰竭，F(xiàn)DA確信伊曲康唑可能是58例充血性心力衰竭患者的主要原因。第18頁/共27頁第十八頁，共28頁。第19頁/共27頁第十九頁，共28頁。

IDSAGuidelinesforAspergillosis.CID2008:46(1February).331威凡在國外權(quán)威指南中的首選用藥地位NEW感染類型首選抗真菌藥物替代抗真菌藥物侵襲性肺部曲霉菌病伏立康唑兩性霉素-B、卡泊芬凈、米卡芬凈、泊沙康唑、伊曲康唑IDSA-2008Guidelines

《抗真菌治療指南》IDSA－美國感染疾病協(xié)會改變七第20頁/共27頁第二十頁，共28頁?！稛岵　?桑福德抗微生物治療指南

(第37版)推薦感染類型首選抗真菌藥物備選抗真菌藥物侵襲性(IPA)或肺外曲菌病伏立康唑兩性霉素B標準制劑或脂質(zhì)劑型聯(lián)合用藥：伏立康唑

+卡泊芬凈各種方案反應(yīng)良好可在2－3周后改用口服伏立康唑GilbertDN主編。北京：中國醫(yī)藥科技出版社出版，2007。NEW改變七第21頁/共27頁第二十一頁，共28頁。威凡的用法和用量（成人）靜脈口服負荷劑量

(第一個24小時內(nèi))6mg/kgBid體重≥40kg體重<40mg400mg200mgbidbid

維持劑量

(第一個24小時后)4mg/kgbid200mg100mgbidbid負荷劑量的臨床益處：首日給予負荷劑量，24h內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)；如不給予負荷劑量僅給維持量，則6d才能達到穩(wěn)態(tài)濃度給予負荷劑量，可迅速獲得較高的峰濃度血漿藥物水平可超過多數(shù)真菌的MICs，包括曲霉菌。--起效迅速第22頁/共27頁第二十二頁，共28頁。威凡的用法和用量（兒童2-12歲）靜脈口服口服和靜脈用藥都不推薦用負荷劑量同左

維持劑量

(第一個24小時)7mg/kgQ12h

200mgbid注意：若患兒不能耐受,