抗生素類藥物

抗生素類藥物1第一頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素第一節(jié)概述第二節(jié)抗生素發(fā)酵工藝條件的控制第三節(jié)慶大霉素抗生素第四節(jié)青霉素2023/2/112第二頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素第一節(jié)概述

1.定義

2.發(fā)展

3.分類

4.抗生素的應用

5.抗生素的生產(chǎn)方法第二節(jié)抗生素發(fā)酵工藝條件的控制第三節(jié)慶大霉素抗生素第四節(jié)青霉素返回目錄2023/2/113第三頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素第一節(jié)概述第二節(jié)抗生素發(fā)酵工藝條件的控制

1.溫度的影響及其控制

2.pH的影響及其控制

3.溶氧的影響及控制

4.基質(zhì)的影響及其控制

5.菌體濃度的影響及其控制

6.CO2的影響及其控制

7.泡沫的影響及其控制第三節(jié)慶大霉素族抗生素第四節(jié)青霉素返回目錄2023/2/114第四頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素第一節(jié)概述第二節(jié)抗生素發(fā)酵工藝條件的控制第三節(jié)慶大霉素抗生素1.慶大霉素概述2.發(fā)酵生產(chǎn)工藝第四節(jié)青霉素返回目錄2023/2/115第五頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素第一節(jié)概述第二節(jié)抗生素發(fā)酵工藝條件的控制第三節(jié)慶大霉素族抗生素第四節(jié)青霉素

1.青霉素的發(fā)酵工藝及過程

2.青霉素的提取與精制返回目錄2023/2/116第六頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的定義由生物（包括微生物、植物和動物）在其生命過程中所產(chǎn)生的一類在微量濃度下就能選擇性地抑制它種生物或細胞生長的次級代謝產(chǎn)物。2023/2/117第七頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的發(fā)展1928年英國細菌學家Fleming發(fā)現(xiàn)并命名青霉素。1940年英國的Florey和Chain制出了干燥的青霉素制品，經(jīng)實驗和臨床試驗證明,對革蘭氏陽性菌所引起的疾病有卓越的療效。返回目錄2023/2/118第八頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的發(fā)展1943年～1945年,以通氣攪拌的深層培養(yǎng)法大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)青霉素，鏈霉素、氯霉素、金霉素等相繼被發(fā)現(xiàn)并投產(chǎn)，新興抗生素工業(yè)建立。70年代，抗生素品種飛躍發(fā)展，從自然界發(fā)現(xiàn)和分離了近5000多種抗生素，通過化學結構的改造共制備了三萬多種半合成抗生素。目前世界實際生產(chǎn)和應用的抗生素有一百多種，連同各種半合成抗生素衍生物及其鹽類約400多種，其中以β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)類、氨基糖苷類及大環(huán)內(nèi)酯類為最常用。2023/2/119第九頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類（一）根據(jù)抗生素的生物來源分類1.放線菌

由它產(chǎn)生的抗生素數(shù)量最多。如鏈霉菌屬產(chǎn)生的鏈霉素，小單孢菌產(chǎn)生的慶大霉素、小諾霉素。2.真菌

青霉菌屬產(chǎn)生的青霉素,頭孢菌屬產(chǎn)生的頭孢菌素。3.細菌

多粘桿菌產(chǎn)生的多粘菌素。4.動、植物

被子植物大蒜中得到的蒜素。魚類（動物）臟器中制得的魚素。2023/2/1110第十頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類（二）根據(jù)抗生素的作用分類1．廣譜抗生素

如氨芐青霉素（半合成青霉素）2．抗革蘭氏陽性細菌

如青霉素G。3．抗革蘭氏陰性細菌

如鏈霉素。4．抗真菌

如制霉菌素、灰黃霉素。5．抗腫瘤

如阿霉素。6．抗病毒、抗原蟲

如魚素。2023/2/1111第十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類（三）根據(jù)化學結構分類1.β-內(nèi)酰胺類它們都包含一個四元內(nèi)酰胺環(huán)。如青霉素類、頭孢菌素類（先鋒霉素類）。2023/2/1112第十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類（三）根據(jù)化學結構分類(p185)2．氨基糖苷類（氨基環(huán)醇類）以糖苷鍵與氨基糖（或戊糖）連接的抗生素，如鏈霉素、慶大霉素等。2023/2/1113第十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類3.大環(huán)內(nèi)酯類含有一個大環(huán)內(nèi)酯作配糖體，以苷鍵和1-3個分子的糖相連，如紅霉素、麥迪（加）霉素。2023/2/1114第十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類4．四環(huán)類以四并苯為母核。如四環(huán)素、土霉素、金霉素。2023/2/1115第十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類5．多肽類由氨基酸組成的抗生素，如多粘菌素、桿菌肽。2023/2/1116第十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的分類6.其他抗生素凡不屬于上述5類的抗生素，如林肯霉素、氯霉素、阿霉素等2023/2/1117第十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用（一）醫(yī)療上的應用

抗生素在醫(yī)療臨床上的應用已有六十年的歷史?？股卦卺t(yī)療藥物方面的應用是20世紀醫(yī)藥上最偉大的成就，它的出現(xiàn)和應用使過去許多不能治療或很難治療的傳染病（如細菌性心內(nèi)膜炎，流行性腦膜炎等）得到了治療。返回目錄2023/2/1118第十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用（一）醫(yī)療上的應用但是抗生素的廣泛使用，也帶來許多不良后果，例如細菌耐藥性逐漸普遍，有的抗生素會產(chǎn)生過敏反應，或由于抗生素的使用不當造成體內(nèi)菌群失調(diào)而引起二重感染等。因此，應嚴防濫用，應嚴格掌握抗生素的適應癥和劑量，并注意用藥時的配伍禁忌2023/2/1119第十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用對醫(yī)用抗生素的評價應包括以下要求：（1）它應有較大的差異毒力，即對宿主人體組織和或正常細胞只是輕微毒性而對某些致病菌或突變腫瘤細胞有強大的毒害。（2）它能在人體內(nèi)發(fā)揮其抗生效能、而不被人體中血液、腦脊液等所破壞，同時它不應大量與體內(nèi)血清蛋白產(chǎn)生不可逆的結合。（3）在給藥后應較快地被吸收，并迅速分布至被感染的器官或組織中。2023/2/1120第二十頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用對醫(yī)用抗生素的評價應包括以下要求：（4）致病菌在體內(nèi)對該抗生素不易產(chǎn)生耐藥性。（5）不易引起過敏反應。（6）具備較好的理化性質(zhì)和穩(wěn)定性，以利于提取、制劑和貯藏。2023/2/1121第二十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用（二）在農(nóng)牧業(yè)中的應用抗生素在農(nóng)牧業(yè)上的應用，主要用以防治農(nóng)作物、禽畜、蠶蜂的病害，有些還有利于動植物的生長2023/2/1122第二十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的應用（三）在食品保藏等方面的應用在食品工業(yè)中，抗生素可以用作防腐劑。用抗生素作食品防腐劑，比冰凍、干燥、鹽漬、酸漬等方法手續(xù)簡便，抑菌面廣，抑制能力強。在發(fā)酵工業(yè)上也有廣泛的應用，如在谷氨酸發(fā)酵工業(yè)中應用青霉素提高谷氨酸的產(chǎn)酸率，國內(nèi)外均用于生產(chǎn)。2023/2/1123第二十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的生產(chǎn)方法（一）生物合成法（微生物發(fā)酵法）工藝過程：2023/2/1124第二十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的生產(chǎn)方法（二）全化學合成法氯霉素：第一個應用全化學合成法生產(chǎn)的抗生素。特點：原材料利用度高，但易引起三廢。2023/2/1125第二十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素的生產(chǎn)方法（三）半化學合成法(p194)在天然抗生素基礎上進行結構修飾。2023/2/1126第二十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)酵生產(chǎn)的特點1．菌體的生長和產(chǎn)物的形成不平行把抗生素發(fā)酵劃分為二個不同的代謝期：生長期和生產(chǎn)期?？股匕l(fā)酵的目標是縮短生長期，延長生產(chǎn)期2023/2/1127第二十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)酵生產(chǎn)的特點2．產(chǎn)量很難用物料平衡來計算這是由生產(chǎn)的復雜機制所決定的。2023/2/1128第二十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)酵生產(chǎn)的特點3．生產(chǎn)穩(wěn)定性差一般波動幅度在10%左右，主要受菌種的生產(chǎn)能力、培養(yǎng)基成分、原材料質(zhì)量、中間代謝的控制、設備條件、操作條件及抗生素本身的穩(wěn)定性等因素影響。2023/2/1129第二十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)酵工藝條件的控制抗生素產(chǎn)生菌在一定條件下吸取營養(yǎng)物質(zhì)，合成其自身菌體細胞，同時產(chǎn)生抗生素和其他代謝產(chǎn)物的過程，稱為抗生素發(fā)酵。發(fā)酵過程是抗生素生產(chǎn)中決定抗生素產(chǎn)量的主要過程。發(fā)酵過程由于各種酶系統(tǒng)的作用發(fā)生一系列生化反應，各種酶系統(tǒng)的活性受各種因素影響而相互作用。2023/2/1130第三十頁，共八十五頁，2022年，8月28日抗生素發(fā)酵工藝條件的控制發(fā)酵水平的高低，首先受菌種這個內(nèi)因的限制，但是發(fā)酵過程的控制也有著極為重要的作用。只有良好的外界環(huán)境因素，才能使菌種固有的優(yōu)良性能得到充分的發(fā)揮。下面討論發(fā)酵工藝條件及控制對產(chǎn)生菌的生長代謝及抗生素生物合成的影響，包括溫度、pH、溶氧、基質(zhì)、壓力、攪拌、通氣等因素的影響與控制。2023/2/1131第三十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制1．溫度的影響抗生素產(chǎn)生菌大多數(shù)是中溫菌，它們的最適生長溫度一般是20-40℃。在發(fā)酵過程中，需要維持適當?shù)臏囟龋拍苁咕w生長和代謝產(chǎn)物的合成順利地進行。2023/2/1132第三十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制1．溫度的影響（1）溫度影響酶反應的速率和蛋白質(zhì)性質(zhì)溫度每增加10℃，反應速率增加2倍。但溫度升高，容易引起蛋白質(zhì)變性。2023/2/1133第三十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制1．溫度的影響（2）溫度影響發(fā)酵液的性質(zhì)，從而影響產(chǎn)物的合成。如發(fā)酵液的粘度，基質(zhì)和氧在發(fā)酵液中的溶解度和傳遞速率，某些基質(zhì)的分解和吸收速率等，都受溫度變化的影響。進而影響發(fā)酵的動力學特性和產(chǎn)物的生物合成。2023/2/1134第三十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制1．溫度的影響（3）溫度影響產(chǎn)物的合成方向如四環(huán)素發(fā)酵中，隨著發(fā)酵溫度的提高，有利于四環(huán)素的合成，30℃以下多合成金霉素，達35℃時就只產(chǎn)四環(huán)素。2023/2/1135第三十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制2．引起溫度變化的原因發(fā)酵過程中，既有產(chǎn)生熱能的因素，又有散失熱能的因素，因而引起發(fā)酵溫度的變化。2023/2/1136第三十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制3．溫度的選擇及控制（1）最適溫度的選擇

最適發(fā)酵溫度是既適合菌體的生長，又適合代謝產(chǎn)物合成的溫度，但最適生長溫度與最適生產(chǎn)溫度往往不一致。因此根據(jù)發(fā)酵的不同階段，選擇不同的培養(yǎng)溫度。即變溫發(fā)酵

但在工業(yè)發(fā)酵中，由于發(fā)酵液的體積很大，升降溫度比較因難，所以往往在整個發(fā)酵過程中，采用一個比較適合的培養(yǎng)溫度使得到的產(chǎn)物產(chǎn)量最高?；蛘咴诳赡軛l件下進行適當?shù)恼{(diào)整。2023/2/1137第三十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日溫度的影響及其控制3．溫度的選擇及控制（2）溫度的控制工業(yè)生產(chǎn)中，大多數(shù)發(fā)酵不需要加熱，需要冷卻的情況較多，通過熱交換冷卻（冷卻水通入發(fā)酵罐的夾層或蛇形管、列管）。2023/2/1138第三十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日pH的影響及其控制1.pH對發(fā)酵的影響（1）影響酶的結構和活性。細胞內(nèi)的H+或OH-離子能夠影響酶蛋白的解離度和電荷情況，從而改變酶的結構和功能，引起酶活性的改變。（2）影響菌體對基質(zhì)的吸收及產(chǎn)物的形成（3）影響發(fā)酵液及產(chǎn)物的性質(zhì)。2023/2/1139第三十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日pH的影響及其控制2.引起pH變化的因素（1）菌種：菌本身具有一定的調(diào)整周圍pH的能力。（2）培養(yǎng)基：其中的營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，是引起pH變化的重要原因。碳源種類不同，pH變化不同。（3）培養(yǎng)條件2023/2/1140第四十頁，共八十五頁，2022年，8月28日pH的影響及其控制3.pH的選擇及控制（1）選擇：微生物發(fā)酵的合適pH范圍一般是在5～8。但生長最適PH與產(chǎn)物合成的最適pH是不一致的。按發(fā)酵過程的不同階段，分別控制不同的pH范圍。2023/2/1141第四十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日pH的影響及其控制3.pH的選擇及控制（2）控制：①選擇合適的培養(yǎng)基的基礎配方②補加酸或堿加入(NH4)2SO4，NH4OH即可調(diào)節(jié)pH，又補充了N源，亦可加NaOH。③補料例如青霉素發(fā)酵，可通過控制葡萄糖的補加速率，以控制pH的變化，同時實現(xiàn)補充營養(yǎng)，延長發(fā)酵周期，調(diào)節(jié)pH和培養(yǎng)液的特性等幾個目的。2023/2/1142第四十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制1.溶氧的影響

溶氧是需氧發(fā)酵控制的最重要參數(shù)之一。

抗生素發(fā)酵一般都是需氧發(fā)酵，因此它們必須在有氧的條件下，才能獲得大量的能量來滿足菌體生長、繁殖和分泌抗生素的需要。但也并不是溶氧愈大愈好，因為溶氧太大有時反而抑制產(chǎn)物的形成。2023/2/1143第四十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制2.影響需氧和供氧的因素（1）影響需氧的因素①微生物的種類和生長階段

微生物種類不同，其生理特性不同，代謝活動中的需氧量也不同，同一種菌種的不同生長階段，其需氧量也不同。對數(shù)生長階段的需氧量最大。②培養(yǎng)基的組成和濃度

尤其是碳源的種類和濃度對微生物的需氧量的影響最為顯著，一般說，碳源濃度在一定范圍內(nèi)，需氧量隨碳源濃度的增加而增加，葡萄糖需氧量最大，蔗糖、乳糖少得多，阿拉伯糖最少。2023/2/1144第四十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制2.影響需氧和供氧的因素（1）影響需氧的因素③CO2

在工業(yè)發(fā)酵中，CO2是菌體代謝產(chǎn)生的氣態(tài)終產(chǎn)物，它的生成與菌體的呼吸作用密切相關，已知CO2在水中的溶解度，在相同壓力條件下是氧溶解度的30倍，因而發(fā)酵過程中如不及時將培養(yǎng)液中的CO2除去時，勢必影響菌體的呼吸，進而影響菌體的代謝活動。2023/2/1145第四十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制（2）影響供氧的因素①攪拌

增加攪拌功率（即增加攪拌器轉(zhuǎn)速），有利于提高發(fā)酵罐的供氧能力。②空氣流速

空氣流速過大，不利于空氣在罐內(nèi)的分散與停留，同時導致發(fā)酵液濃縮，影響氧的傳遞。但空氣流速過低，也會影響氧的傳遞，因此空氣流速要適中。2023/2/1146第四十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制③發(fā)酵液的物理性質(zhì)

如粘度，發(fā)酵液的表觀粘度與供氧能力成反比。④泡沫

在發(fā)酵過程中，由于通氣和攪拌而引起發(fā)酵液出現(xiàn)泡沫，泡沫過多，就會影響氣液體的充分混合，降低氧的傳遞速率，所以要進行消泡。可采用消泡劑，但要控制用量2023/2/1147第四十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日溶氧的影響及控制3.溶氧的控制（1）通過控制補料速度來控制菌體濃度，從而控制發(fā)酵液的攝氧率。補料可以使發(fā)酵過程最佳化。（2）調(diào)節(jié)溫度，降低培養(yǎng)溫度可提高溶氧濃度。（3）適當增加攪拌速度，可提高供氧能力，并及時排除CO2.2023/2/1148第四十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制基質(zhì)：即培養(yǎng)微生物的營養(yǎng)物質(zhì).包括：①碳源（糖類、淀粉、脂肪、有機酸和醇、碳氫化合物）;②氮源（有機氮源：黃豆餅粉、玉米漿、蛋白胨、酵母粉；無機氮源:氨水、硫酸銨、氯化銨、硝酸鹽）;2023/2/1149第四十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制③無機鹽;

④微量元素;

⑤水;⑥前體（在產(chǎn)物的生物合成過程中，被菌體直接用于產(chǎn)物合成而自身結構無顯著改變的物質(zhì)，稱前體。如青霉素G合成時加入苯乙酸，就是一種外源性前體）;⑦消泡劑，其他如一些生長因子。2023/2/1150第五十頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制1.碳源的種類和濃度的影響及控制發(fā)酵前期：碳源迅速下降。發(fā)酵中后期：碳源下降趨向平穩(wěn)。（1）碳源與抗生素產(chǎn)量的關系①迅速利用的C源,如葡萄糖優(yōu)點：有利于菌體的生長缺點：不利于抗生素的合成②緩慢利用的C源,如乳糖、淀粉、脂肪優(yōu)點：有利于延長分泌期有利于抗生素合成缺點：菌體生長緩慢.2023/2/1151第五十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制1.碳源的種類和濃度的影響及控制（2）碳源的控制：在發(fā)酵培養(yǎng)基中常常采用含迅速和緩慢利用的混合碳源來控制菌體的生長和抗生素的合成，并采用中間補料的方法來控制碳源的濃度。方法：中間補料即補糖注意：①補糖時間；②補糖量；③補糖方式,包括小量連續(xù)滴加,小量多次間歇,大量少次。根據(jù)不同的代謝類型來確定補糖時間、量、方式。2023/2/1152第五十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制2.N源的種類和濃度的影響及控制（1）N源的影響迅速利用的氮源：氨態(tài)N，如玉米漿能促進菌體生長但抑制抗生素產(chǎn)生。緩慢利用的氮源：蛋白質(zhì)有利于延長抗生素的分泌期。2023/2/1153第五十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制2.N源的種類和濃度的影響及控制（2）N源的控制選用快速利用和慢速利用的混合N源。①補加有機氮源，如尿素、蛋白胨、酵母粉，可提高發(fā)酵單位。②通NH3H2O,既可作為無機N源，又可控制pH。通氨是提高發(fā)酵產(chǎn)量的有效措施。2023/2/1154第五十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制3.磷酸鹽濃度的影響及控制

磷是微生物菌體生長繁殖所必需的成分，也是合成產(chǎn)物作必需的，是發(fā)酵生產(chǎn)中的一種限制性營養(yǎng)成分。（1）磷酸鹽的影響①促進初級代謝，抑制次級代謝②抑制抗生素前體的合成③抑制（或阻遏）抗生素生物合成。2023/2/1155第五十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日基質(zhì)的影響及其控制3.磷酸鹽濃度的影響及控制（2）磷酸鹽的控制采用生長亞適量（對菌體生長不是最適合但又不影響生長的量）的磷酸鹽濃度。這個亞適量要經(jīng)過實驗來確定。2023/2/1156第五十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日菌體濃度的影響及其控制菌體（細胞）濃度，簡稱菌濃，是指單位體積培養(yǎng)液中菌體的含量。菌濃的大小，在一定條件下，不僅反映菌體細胞的多少，而且反映菌體細胞生理特性不完全相同的分化階段。在生產(chǎn)上，常常根據(jù)菌濃來決定合適的補料量和供氧量，以保證生產(chǎn)達到預期的水平。返回目錄2023/2/1157第五十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日菌體濃度的影響及其控制（一）影響菌體生長的因素。1.菌濃的大小與菌體生長速率有密切關系菌體的生長速率與微生物的種類和自身的遺傳特性有關，不同種類的微生物的生長速率是不一樣的。2.菌體生長與營養(yǎng)物質(zhì)有密切關系在一定限度以內(nèi)，菌體比生長速率則隨濃度增加而增加，但超過此上限，濃度繼續(xù)增加，反而會引起生長速率下降。3.菌體生長與環(huán)境條件（包括溫度、pH、滲透壓和水的活度）有密切關系。

2023/2/1158第五十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日菌體濃度的影響及其控制（二）菌濃的大小對發(fā)酵產(chǎn)物的得率的影響。1.在適當?shù)谋壬L速率下，發(fā)酵產(chǎn)物的產(chǎn)率與菌體濃度成正比關系。2.菌濃過高，會對發(fā)酵產(chǎn)生各種影響。

菌濃過高，使得營養(yǎng)物質(zhì)消耗過快，培養(yǎng)液的營養(yǎng)成分發(fā)生明顯的改變，積累有毒物質(zhì)，就可能改變菌體的代謝途徑，特別是引起溶解氧的減少，從而影響產(chǎn)物的合成。2023/2/1159第五十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日菌體濃度的影響及其控制注意：抗生素發(fā)酵生產(chǎn)中，存在一個臨界菌體濃度。菌體超過此濃度，抗生素的比生產(chǎn)速率和體積產(chǎn)率都會迅速下降。臨界菌體濃度是菌體的遺傳特性和發(fā)酵罐的傳氧特性的綜合反映。2023/2/1160第六十頁，共八十五頁，2022年，8月28日菌體濃度的影響及其控制（三）菌濃的控制

1.首先通過確定基礎培養(yǎng)基配方的適當配比，以控制適當?shù)木鷿狻?/p>

2.通過中間補料來控制適當?shù)木鷿狻?023/2/1161第六十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日CO2

的影響及其控制（一）CO2的來源和影響CO2是微生物在生長繁殖過程中的代謝產(chǎn)物，也是某些合成代謝的基質(zhì)，對微生物生長和發(fā)酵具有刺激或抑制作用。返回目錄2023/2/1162第六十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日CO2

的影響及其控制1.CO2對菌體生長的影響當排氣中CO2濃度高于4%時，菌體的醣代謝和呼吸速率都下降，生長就受到嚴重抑制。并且菌絲形態(tài)也隨CO2含量不同而改變。2.CO2對發(fā)酵產(chǎn)物合成的影響當排氣中CO2濃度高于4%時，青霉素合成受到強烈抑制。2023/2/1163第六十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日CO2

的影響及其控制3.CO2對培養(yǎng)液的酸-堿平衡的影響引起發(fā)酵液pH的下降。4.CO2影響細胞膜的結構當細胞膜的脂質(zhì)相中的CO2濃度達到臨界值時，膜的流動性及表面電荷就發(fā)生改變，使許多基質(zhì)的膜運輸受到阻礙，影響細胞膜的運輸效率，導致細胞處于“麻醉”狀態(tài)，細胞生長受到抑制，形態(tài)發(fā)生改變，同時影響產(chǎn)物的合成。2023/2/1164第六十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日CO2

的影響及其控制（一）CO2的控制1.增加通氣量和攪拌速率，有利于減少CO2在發(fā)酵液中的濃度。2.通入堿中和CO2形成的碳酸，從而降低CO2的濃度。3.調(diào)節(jié)罐壓，控制CO2的濃度。因為CO2的溶解度隨壓力增加而增大。2023/2/1165第六十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日CO2

的影響及其控制（一）CO2的控制4.補料會影響CO2的濃度。

在青霉素生產(chǎn)中，補糖會增加排氣中CO2的濃度和降低培養(yǎng)液中的pH，因此補糖、CO2

、pH三者具有相關性，被用于青霉素補料工藝的控制參數(shù)。

2023/2/1166第六十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日泡沫的影響及其控制在大多數(shù)抗生素發(fā)酵過程中，由于培養(yǎng)基中蛋白類物質(zhì)的存在，在通氣條件下。培養(yǎng)液中就形成了泡沫。1.泡沫的形成對發(fā)酵的影響泡沫影響發(fā)酵罐的裝料系數(shù)，減少氧傳遞系數(shù)，造成逃液、影響補料、增加污染雜菌機會、影響通氣和攪拌的正常運轉(zhuǎn)、阻礙菌體的呼吸，導致代謝異常，產(chǎn)量下降。

返回目錄2023/2/1167第六十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日泡沫的影響及其控制泡沫分二類：1.暫時性泡沫

存在時間以秒計，通常在液面上可用除沫槳打碎；2.持久性泡沫

可存在數(shù)小時、或數(shù)天，這類泡沫分散得很細，很均勻穩(wěn)定，亦稱為流態(tài)性泡沫。2023/2/1168第六十八頁，共八十五頁，2022年，8月28日泡沫的影響及其控制2.泡沫的控制：(1)篩選不產(chǎn)生流態(tài)泡沫的菌種，消除起泡的內(nèi)在因素。(2)調(diào)整培養(yǎng)基中的成分（如少加或緩加易起泡的原材料）。(3)改變某些物理化學參數(shù)（如pH、溫度、通氣和攪拌）。(4)改變發(fā)酵工藝（如采用分次投料）。(5)采用機械消沫或消沫劑消沫。2023/2/1169第六十九頁，共八十五頁，2022年，8月28日泡沫的影響及其控制3.機械消沫：是一種物理消沫的方法，利用機械強烈振動或壓力變化而使泡沫破裂。4.消沫劑消沫(1)消沫劑的作用，或者是降低泡沫液膜的機械強度，或者是降低液膜的表面粘度，或者兼有兩者的作用，從而達到破裂泡沫的目的。(2)常用的消沫劑，主要有天然油脂類和聚醚類。2023/2/1170第七十頁，共八十五頁，2022年，8月28日泡沫的影響及其控制天然油脂類有豆油、玉米油、菜籽油和豬油。天然油脂類不僅用作消沫劑而且可作為碳源和發(fā)酵控制的手段。天然油脂類的種類和質(zhì)量影響消沫的效果。聚醚類消沫劑的品種很多。最常用的是聚氧乙烯氧丙烯甘油（簡稱GPE型），又稱泡敵。泡敵可一次加入發(fā)酵培養(yǎng)基中，在補料時再加入適量，以達到消泡的效果。一般總用量為0.01-0.04%。2023/2/1171第七十一頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的概述慶大霉素族抗生素,是一類由小單孢菌屬產(chǎn)生的化學結構相似的，含有2-脫氧鏈霉胺的4.6位雙取代的氨基糖苷類抗生素。它們是水溶性的堿性抗生素，包括慶大霉素、西索米星、小諾霉素（即慶大霉素C2b）以及相似的化合物。2023/2/1172第七十二頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的概述慶大霉素是由2-脫氧鏈霉胺（環(huán)I）、降紅糖胺（環(huán)II）、加拉糖胺（環(huán)III）組成的多組分混合物包括C族、A族、B族2023/2/1173第七十三頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的概述慶大霉素是1963年發(fā)現(xiàn)，1966年用于臨床。是一種殺菌力較強的廣譜抗生素，對多種革蘭氏陰性菌和陽性菌均有較強抗菌作用，特別是對綠膿桿菌感染而導致的全身疾病有良好療效。因此成為臨床上治療陰性菌感染的首選藥物。但存在一定的毒性反應，主要表現(xiàn)為對腎和耳的毒性2023/2/1174第七十四頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的概述

小諾霉素為慶大霉素的C2b組分，抗菌活性與慶大霉素幾乎相等，而毒性較低。廣泛用于葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白肺炎桿菌、變形桿菌等感染引起的敗血癥、支氣管炎、支氣管擴張癥、肺炎、胸膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎等。2023/2/1175第七十五頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的發(fā)酵工藝流程：2023/2/1176第七十六頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的發(fā)酵工藝2.工藝要點（1）菌種慶大霉素產(chǎn)生菌有絳紅色小單孢菌和棘孢小單孢菌。絳紅色小單孢菌的孢子呈圓形，表面不十分光滑，形狀不規(guī)則。棘孢小單孢菌的孢子呈球形，直徑1～1.5μ，表面有0.1～0.2μ的鈍刺。

2023/2/1177第七十七頁，共八十五頁，2022年，8月28日慶大霉素的發(fā)酵工藝2.工藝要點（2）培養(yǎng)基

C源：淀粉、玉米粉、葡萄糖。

N源：黃豆餅粉、蛋白胨、魚粉（尚含濃P，能促進菌絲分裂）、硫酸銨。

無機鹽：硝酸鉀，有利于細胞膜的滲透。碳酸鈣，緩沖pH。氯化鈷，激發(fā)酶的活力，提高發(fā)酵