臨床試驗稽查

稽查定義：指由不直接涉及試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范與法規(guī)要求相持。對外是監(jiān)查研究中心進行下列稽查（audit）,包括l~IV期研究;和監(jiān)查員執(zhí)行的常規(guī)訪視不同,這是由執(zhí)行者工作以外的獨立單位——臨床品質(zhì)保證負責(zé)執(zhí)行。確定臨床研究是依從當?shù)胤ㄒ?guī)和GCP、申辦者特定的SOP進行，和臨床研究一樣，可以委托第三者，例如合同研究者進行稽查工作。目的不是重復(fù)訪視時的數(shù)據(jù)查證工作，而是抽樣驗證整個臨床研究的執(zhí)行是否有效和符合所有要求。（1）??????隨機稽查????在公司內(nèi)隨機挑選研究項目、研究者作稽查。????每一多中心研究，隨機挑選一個/多個中心作稽查；或基于征集受試者數(shù)目（例如招收很多受試者的中心）進行；或在研究開始早期，挑選一二個中心進行稽查（通常是第一次合作的中心），以觀察可能潛在的問題、困難和研究中心的一般工作狀況。????尋因稽查基于問題的出現(xiàn)而進行，例如研究期間某一中心出現(xiàn)了特別多副反應(yīng)或失訪、或出現(xiàn)某些特殊非預(yù)期反應(yīng)、監(jiān)查員進行訪視后報告研究中心可能出現(xiàn)問題；或準備研究者接受政府當局視察等。當然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重點研究或是數(shù)據(jù)將送呈新藥上市注冊等，瘵會獲得優(yōu)先處理。稽查內(nèi)容包括：研究者負責(zé)的工作，申辦者/監(jiān)查咒的負責(zé)的工作、法規(guī)文件、原始資料轉(zhuǎn)錄CRF的準確性（隨機抽查）、適當清點藥物、研究中心工作人員、執(zhí)行研究情況、詳細報告。研究開始前進行的稽查，一般應(yīng)用于委托新研究中心進行和I期臨床研究。其他臨床研究的稽查，如果在研究者開始早期或進行中舉行，稽查報告和建議可以幫助改善研究的進行，即是說，事情可能仍或挽救，因此，所有研究參與者（監(jiān)查員、研究員、數(shù)據(jù)員等）均應(yīng)該持合作態(tài)度，予以協(xié)助，監(jiān)查員更應(yīng)該視為在職培訓(xùn)的一部分，以期提高本身專業(yè)素質(zhì)的水平。也有研究完結(jié)后，數(shù)據(jù)庫凍結(jié)后或報告表前的品質(zhì)確定?；閳蟾婵偨Y(jié)一般如下：??????發(fā)現(xiàn)??????發(fā)現(xiàn)????沒有問題????少許問題但不影響數(shù)據(jù)的有效性和可靠性????需跟進以確定結(jié)果的可靠性；????嚴重影響結(jié)果可靠性。??????結(jié)果??????結(jié)果????不需要跟進改善工作????需要采取改善工作③????需要進行培訓(xùn)或增進專業(yè)知識報告是絕對機密的公司內(nèi)部文件，限量和控制流通，但不能和研究者檔案存放在一起，要分開存放在品質(zhì)保證文件夾內(nèi)。為了保持稽查的獨立性，政府當局視察時也不能查閱稽查報告除非有證據(jù)顯示違反了GCP或牽涉到法律問題。研究者一般不會被獲發(fā)詳細報告，只會發(fā)給稽查證明書，證明該中心曾被稽查，列出被稽查者和研究項目的詳細資料、稽查方法簡介、稽查日期和證書發(fā)出時間?？墒?，稽查員的工作范圍只限于在報告內(nèi)提出改善建議，是否落實執(zhí)行和怎樣落實是由臨床研究者自行決定，所以，最好能同時制訂執(zhí)行跟進改善工作的時間表，確定建議的落實。一般人對稽查的印象主要是批評研究的進行情況，找出方案的偏離，評核受試者依從性等。其實，如發(fā)現(xiàn)方案不切實際、CRF難于填寫、或設(shè)計不良以致大多數(shù)中心需要填寫大量存疑數(shù)據(jù)更正表等，這是有關(guān)統(tǒng)計和標準操作素質(zhì)水平。視查/查核定義：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗文件、設(shè)施、記錄和其他方面進行官方審閱，視查可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進行。視查/查核是政府藥政部門執(zhí)行和“稽查”，是批準上市申請步驟的一部分，目的是評估、檢查和確定呈交的臨床研究數(shù)據(jù)。研究中心、申辦者和合同研究者皆是視查范圍?？梢允轻槍ρ芯空叩碾S機抽查、也可以是針對研究員，例如：重要研究、研究員參與大量研究工作從事研究員專科以外的課題、研究中心問題。一般視查分為以下方面：(1)??????常規(guī)視查定期執(zhí)行，通常是決定批準藥物注冊上市的步驟之一。2)??????尋因視查基于問題的出現(xiàn)而進行，例如懷疑有問題或出現(xiàn)狀況、檢查數(shù)據(jù)后決定進行視查。()??????視查內(nèi)容以FDA為例，視查中心一般包括：????法規(guī)和管理；????????受試者記錄、其他研究者記錄????簽署的受試者知情同意書；????研究者手冊；????申辦者；????研究藥物點算；????研究檔案儲存；????計算機或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)；⑩????標本收集。如研究中心接獲視查通知，該研究中心人員便要作出適當準備，目的不是掩飾過失或疏忽。而是準確掌握和了解所有有關(guān)研究的情況，有助于視查進行時解答疑問、避免誤解?？墒?，這些視查可能是在研究者結(jié)束一段時間才執(zhí)行，人事變更，當時真正參與工作的人員已經(jīng)離開，所有，完善的標準操作規(guī)范和準確依從GCP執(zhí)行研究工作其實是最有效的預(yù)備方法。藥檢部門人員事先會從申辦者/CRO取得：研究者方案和所有修正本、研究者手冊、CRF和存疑表數(shù)據(jù)更正表、不良反應(yīng)、嚴重不良反應(yīng)和死亡的總結(jié)列表作預(yù)先準備。視察當天，申辦者應(yīng)該派遣一特定人員幫助解答有關(guān)問題，視察地點應(yīng)該為準備有桌椅和復(fù)印機、電話、傳真機等設(shè)備的辦公室。視察員可查看受試者檔案和其他原始資料，研究者和申辦者代表盡力協(xié)助視察的進行，亦可作為改進將來研究工作和專業(yè)的培訓(xùn)方法之一。2.3.5.CRF5000盡管不同的稽查類型在內(nèi)容上各有側(cè)重，但其方法和程序是類似的，現(xiàn)以研究項目稽查為例說明如下。準備與計劃稽查的準備階段主要包括選擇臨床試驗項目、明確試驗方案中直接影響試驗結(jié)果的關(guān)鍵因素、確定稽查的試驗中心和時間、制訂稽查方案并通知被除數(shù)稽查的對象?；轫椖康倪x擇主要根據(jù)申辦者的新藥開發(fā)和市場戰(zhàn)略的要求。確定稽查的對象可以是所有承擔臨床試驗的中心，也可以是其中之一。在選擇稽查對象時主要考慮的因素是：第一次承擔本公司項目的四心；承擔病例數(shù)較多的中心；*在過去的稽查中存在較大問題的中心；*已發(fā)現(xiàn)問題跡象的中心。稽查的時間最好在受試者入選人數(shù)在20%左右的時候，這時一方面已能夠根據(jù)入選和病例和試驗開展的情況發(fā)現(xiàn)，另一方面在發(fā)現(xiàn)嚴重質(zhì)量問題時，能夠給予及時的糾正而不至于不可彌補的損失。對研究周期長的項目適當增加稽查的次數(shù)。在必要的時候或者法規(guī)有要求時，應(yīng)當進行終期稽查。啟動會議在開始稽查前召開啟動會議，向臨床試驗機構(gòu)的有關(guān)人員介紹本次稽查的目的、內(nèi)容和程序，并請主要研究者介紹試驗的有關(guān)情況，包括有關(guān)人員的基本情況及和的培訓(xùn)情況、倫理委員會的批準情況、知情同意書的簽署情況、入選病例情況和試驗進展情況等。查看試驗相關(guān)資料和有關(guān)文件文件審查的內(nèi)容包括：試驗方案和研究計劃及其修改是否經(jīng)過倫理委員會批準、 及修改、原始記錄、病例報告表、儀器設(shè)備校準及驗證記錄、計算機系統(tǒng)開發(fā)及驗證文件、總結(jié)報告等等?，F(xiàn)場查看內(nèi)容一般包括：&??????是否存在 所要求的所有檔案資料。包括法規(guī)部門、倫理委員會批涵、試驗方案、研究者說明書、各種合同、研究者簡歷、簽署的知情同意書、原始數(shù)據(jù)檔案、病例報告表、不良事件報告表、有關(guān)通信、電話報告、傳真、藥品簽收、發(fā)放及回收表、監(jiān)查訪視報告等。&??????原始數(shù)據(jù)和 的核對。核對的重點是：是否存在所有的原始數(shù)據(jù)；比較……和原始數(shù)據(jù)的準確性和完整性、可讀性；任何遺漏、不符和修改是否有說明、記錄和存檔。&??????查看儀器設(shè)備。包括就診設(shè)施、實驗室設(shè)施、計算機設(shè)施、儀器保養(yǎng)、維修、…監(jiān)測記錄和檔案等。M??????查看藥品的儲存和管理。包括：藥品的使用、分發(fā)、回收制度和記錄；藥品的儲存條件；清點已用藥、待發(fā)藥、歸還藥和已被銷毀藥；查看所有有關(guān)藥品的入出記錄和檔案、入現(xiàn)出不符的說明、記錄和存檔等。&??????查看監(jiān)查員職責(zé)的履行情況。包括：在試驗啟動前是否有對有關(guān)人員進行了…充分的試驗方案和 的培訓(xùn)；監(jiān)查和時間、頻度和內(nèi)容是否適當；對訪視中發(fā)現(xiàn)的問題的記錄、糾正、跟蹤情況；訪視的文件、電話記錄、傳真等資料是否保存齊全等。?詢問有關(guān)人員對參加臨床試驗的人員進行抽查和詢問是非常重要的稽查手段，臨床試驗的研究者承擔了許多任務(wù)，因此稽查員必須確定誰在真正參與本試驗項目，而且是否真正符合既定的條件，自始至終遵循、 和試驗方案的要求盡職盡責(zé)。根據(jù)研究者提供的研究人員清單來進行有關(guān)人員的詢問是非常有幫助的。在詢問前，稽查員要明確稽查的目的，在詢問前要有針對性且注意一定的談話技巧，以真正得到一手信息。一般需要明確下列幾個方面：必？?????明確試驗項目；/??????盡量使用含義明確的詞匯;/??????避免使用模棱兩可的問題;&??????引導(dǎo)被詢問者就特定的問題進行具體清淅的回答，避免泛泛作答;^??????確定提問的順序，一般從被問者感興趣和容易回答的問題開始;&??????注意問題的邏輯順序，要預(yù)先注意到前一個問題可能會影響到下一個問題的回答的可能。&??????詢問的目的是發(fā)現(xiàn)問題，因此不要輕易對回答的問題作出評價性的結(jié)論，避免影響被許多被詢問者的回答。?結(jié)束會議和答辯在稽查結(jié)束時，要召開研究者、檔案管理人員及其他有關(guān)人員、監(jiān)查員參加的結(jié)束會議，陳述發(fā)現(xiàn)的問題，并允許上述人員對有關(guān)問題進行解釋或答辯。?稽查報告和跟蹤在稽查結(jié)束后，稽查員要向申辦者管理層及臨床試驗研究者提前提交書面報告。在報告中要稽查時同現(xiàn)問題、依據(jù)的標準(、試驗方案、法規(guī)或)，并得出改進和建議。起草稽查報告時應(yīng)當遵循下列原則：必？？？？？？要考慮閱讀者的理解水平。避免采用專業(yè)性太強或容易引起歧義或誤解的語言，盡可能使用大多數(shù)人都熟悉的詞匯。&??????緊扣試驗的目的?；閳蟾鎽?yīng)當只描述事實，摒棄累贅的討論和評述。好的稽查報告必須緊扣試驗的目的，提出的問題一經(jīng)解決就能夠達到稽查的目的。M??????有所選擇。任何報告都江堰市不能包羅萬象，必須突出重點。細節(jié)術(shù)多可能會模糊了重點問題。應(yīng)當去掉所有與稽查目標無關(guān)的話題。還要避免過多注重試驗的細節(jié)而偏離稽查的主要目標。&??????提出的整改建議必須以事實為