抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

抗生素及抗菌藥臨床應(yīng)用進(jìn)展

第一部分相關(guān)概念一.抗生素與抗菌藥

抗生素由微生物合成能產(chǎn)生抑制或殺滅其它微生物的化學(xué)物質(zhì)稱為抗生素.(antibiotics)?？咕幫耆扇斯ず铣傻目咕幬锓Q為抗菌藥.(antibacterialdrug)。此外，以微生物生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后獲得的新化合物，稱為半合成抗生素

二．血藥濃度-時(shí)間下面積（AUC）

AUC是反映吸收藥量大小的參數(shù)，單位是濃度*時(shí)間。AUC越大表明吸收量越大，反之則吸收藥量越小。

圖：是非靜脈單次給藥后典型的一室模型藥-時(shí)曲線

時(shí)間藥物濃度MIC有三個(gè)重要參數(shù)：達(dá)峰時(shí)間Tmax

峰值

Cmax藥時(shí)曲線下面積

AUCCmaxTmaxAUC三．生物利用度(bioavailability)反映所給藥物進(jìn)入病人體循環(huán)的藥物比例。生物利用度描述口服藥物由胃腸道吸收，及經(jīng)肝臟而達(dá)到體循環(huán)血液中藥量占口服劑量的百分率。生物利用度是以血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）來比較的。生物利用度分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。幾種口服頭孢菌素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表

四．半衰期（血漿半衰期）指血藥濃度降低一半所需時(shí)間

從表可見，經(jīng)過6個(gè)半衰期后，體內(nèi)98.4%的藥物被消除。經(jīng)過10個(gè)半衰期后，體內(nèi)藥物實(shí)際上完全被消除。了解藥物的半衰期對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

五．最低抑菌濃度

（minimuminhibitoryconcentrationMIC）

MIC是指使無菌生長所含最低抗菌藥濃度。MIC90是指90%的細(xì)菌生長繁殖受到抑制的最低藥物濃度?？咕幬锏闹委熥饔萌Q于其在體內(nèi)病灶部位能否達(dá)到有效濃度和接觸時(shí)間。大部分組織，體液內(nèi)藥物濃度低于血液濃度。因此要使感染組織，體液中達(dá)到有效水平，至少血液濃度要達(dá)到所用藥物對(duì)該病原菌MIC的2-10倍以上。同時(shí)還與接觸時(shí)間有關(guān)。如雖達(dá)到有效濃度，但在細(xì)菌被殺滅或抑制之前抗生素就代謝而消失，亦不會(huì)發(fā)生效果。

因而引出了最佳給藥間隔時(shí)間的概念。最佳給藥間隔時(shí)間<血藥濃度在MIC以上持續(xù)時(shí)間+抗生素后效應(yīng)時(shí)間。

七．抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥

（一）抗生現(xiàn)象自然界微生物可以產(chǎn)生抗生素，是細(xì)菌或其他微生物在生長末期產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物。微生物產(chǎn)生抗生素有兩方面的意義：（1）自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)：即抑制自身蛋白質(zhì)合成和酶功能活動(dòng)，從而降低生長期那種迅速、旺盛的代謝過程，節(jié)約能量消耗，為進(jìn)入靜止期作好準(zhǔn)備；（2）殺滅其他微生物來保證自己的生存。為了不被其他微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)侵入與殺滅，細(xì)菌必須加強(qiáng)自身耐受和抵御這些外來抗生物質(zhì)的能力，這就是自然界微生物間存在的抗生現(xiàn)象。

A菌B菌B抗生素A抗生素抗生現(xiàn)象

（二）耐藥機(jī)制

1）產(chǎn)生滅活酶如β-內(nèi)酰胺酶（BLA），改變抗生素結(jié)構(gòu)。

2）改變靶位蛋白如青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。

3）降低抗生素在菌體內(nèi)積聚。

a改變外膜通透性。

b增強(qiáng)外流（efflux），使進(jìn)入菌體內(nèi)抗生素迅速外流。七．抗生現(xiàn)象與細(xì)菌耐藥

在以上許多β-內(nèi)酰胺酶類別中，與近年來耐藥菌發(fā)展和新抗生素開發(fā)關(guān)系密切，愈來愈受到重視的酶主要有三類，即BJM分組中I組酶，2be組與3組酶。

PBP的改變是革蘭陽性菌耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的最主要的機(jī)制，而在革蘭陰性菌中BLA是最普遍的。通過主動(dòng)流出引起的細(xì)菌耐藥是近20年（1980）發(fā)現(xiàn)的，迄今已報(bào)道的具有主動(dòng)流出機(jī)制的致病菌有大腸桿菌、金葡菌、表葡菌、綠膿桿菌、空腸彎曲桿菌等。能被細(xì)菌流出機(jī)制泵出菌體外引起耐藥的抗菌藥物有四環(huán)素類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、-內(nèi)酰胺類，其中研究較多且較肯定的為四環(huán)素類和氟喹諾酮類。

九．MRSA

(methicillin-resistantstaphylococcusaureus)

即耐甲氧西林金葡菌。其耐藥機(jī)制為PBP改變所致，即由于金葡菌內(nèi)膜上誘導(dǎo)產(chǎn)生了一種特殊的青霉素結(jié)合蛋白。正常情況下，金葡菌含有5個(gè)PBPs，其分子量及功能分別為：

MRSA中多了一個(gè)78KD的PBP2a，這種MRSA特有的PBP2a不但與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力均極低，而且具有其它高親和力的PBPs的功能。當(dāng)其它高親和力PBPs與β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素殺滅。MRSA實(shí)際上早已不是單純對(duì)甲氧西林耐藥的問題。由于PBP2a可被β-內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素類、頭孢菌素類和頭霉素所誘導(dǎo)，可形成對(duì)以上各類β-內(nèi)酰胺類抗生素高度耐藥的菌株。

一、按化學(xué)結(jié)構(gòu)或構(gòu)效關(guān)系分類

1．青霉素類（Penicillins）2．頭孢菌素類（Cephalosporins）3．其他β-內(nèi)酰胺類(Otherβ-lactams)4．氨基糖甙類(Aminoglycosides)5．大環(huán)內(nèi)酯類/林可霉素類/萬古霉素類(Macroliders/Lincosamides/Vancomycins)6．四環(huán)素類（Tetracyclines）7．其他抗生素(Others)8．喹喏酮類(Quinolones)9．磺胺類(Sulphonamides)10．硝基呋喃類(Nitrofurans)11.抗結(jié)核分支桿菌類(Antimycobacterialagents)

二.按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時(shí)間依賴性藥物：包括大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、螺內(nèi)酯類和二性霉素B等；3.時(shí)間依賴且抗菌作用時(shí)間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。

第三部分

各類抗生素特點(diǎn)及其進(jìn)展

青霉素類

屬

β-內(nèi)酰胺類抗生素。作用機(jī)制：影響細(xì)菌細(xì)胞壁合成，為繁殖期殺菌藥。分為三大類：（一）天然青霉素類

（二）耐酶青霉素（三）廣譜青霉素（一）天然青霉素類代表：青霉素G特點(diǎn)：1．殺菌作用強(qiáng)，毒性小；2．除G+球菌外，對(duì)陽性桿菌、陰性球菌及螺旋體有效；3．窄譜，對(duì)腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對(duì)酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對(duì)其不同程度耐藥；6．有過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。

（二）耐酶青霉素

代表：甲氧西林、苯唑西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。特點(diǎn)：耐酶，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，主要應(yīng)用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。

（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素，代表：氨芐西林、阿莫西林特點(diǎn)：（1）對(duì)青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對(duì)G-桿菌作用超過青霉素G（但目前耐藥菌株很多，值得注意）；（3）對(duì)腸球菌有效；（4）不耐酶，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對(duì)其天然耐藥。2．羧基青霉素，代表：羧芐西林、替卡西林特點(diǎn)：抗菌譜與氨基青霉素相似，但遜于氨基青霉素，主要對(duì)綠膿桿菌有一定抗菌作用。3．磺基青霉素代表：磺芐西林特點(diǎn)：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對(duì)于綠膿桿菌和金葡菌作用略強(qiáng)于羧芐西林。

4．酰脲類青霉素代表：呋芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前認(rèn)為是臨床應(yīng)用最有價(jià)值的一類青霉素。特點(diǎn)：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強(qiáng)；（3）對(duì)青霉素G敏感的細(xì)菌作用與青霉素G相似，對(duì)肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對(duì)常見的敏感性G-桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強(qiáng)結(jié)合作用；（8）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但相對(duì)穩(wěn)定性超過其他抗生素。目前國內(nèi)/省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）

頭孢菌素類

屬β-內(nèi)酰胺類抗生素。與青霉素類相比，頭孢菌素類抗生素的抗菌譜廣、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、作用強(qiáng)，因而自60年代以來一直是新抗菌藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)，迄今已有四代頭孢菌素。

第一代頭孢菌素

第一代頭孢菌素主要有：頭孢噻吩Cephalothin頭孢噻啶Cephaloridine頭孢來星Cephaloglycin頭孢氨芐Cephalexin頭孢唑啉Cefazolin頭孢拉啶Cefhradine頭孢曲秦Cefatrizine頭孢匹林Cephapirin其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號(hào)）的應(yīng)用價(jià)值最高。

I代特點(diǎn)：1．G+抗菌作用強(qiáng)：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號(hào)）的應(yīng)用價(jià)值最高。優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)G-均抗菌活性相對(duì)最高；（2）等克分子濃度時(shí)血清濃度最高；（3）半衰期最長，約2小時(shí)，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時(shí)）；（4）劑量相對(duì)應(yīng)用較少。缺點(diǎn)：腎毒性相對(duì)較高，但較頭孢II號(hào)為低。

第二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素主要有：頭孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌靈頭孢替安cefotiamPansporln凡斯博林頭孢孟多cefamandole頭孢西丁cefoxitin頭孢尼西cefonicid頭孢替坦cefotetan頭孢美唑cefmetazole頭孢克洛cefaclor

Ⅱ代特點(diǎn)：1．提高了對(duì)陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強(qiáng)，但不如第三代3．對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強(qiáng)，但不如第一代4．對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種有較強(qiáng)作用5．對(duì)綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低

頭孢美唑(先鋒美他醇，屬二代頭霉烯類)特點(diǎn)：（1）對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（包括ESBLs），抗菌譜廣；（2）對(duì)厭氧菌有一定效果；（3）對(duì)MRSA有一定作用；（4）對(duì)腸桿菌科的常見菌有良好的抗菌作用；（5）具有較好的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，血濃度高，組織滲透性好，半衰期較長約1.4小時(shí)。

二代口服頭孢菌素

常用有兩種：頭孢呋辛（西力欣片）和頭孢克洛（?？虅冢Ｋ鼈儗?duì)于常見的G-菌作用強(qiáng)于第一代頭孢菌素，對(duì)G+菌作用亦強(qiáng)于口服的一代頭孢。其中頭孢克洛的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)優(yōu)于頭孢呋辛（達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、生物利用度均好于前者）。

第三代頭孢菌素

Ⅲ代特點(diǎn)：1.對(duì)G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強(qiáng)大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)綠膿與厭氧菌有不同程度作用4．對(duì)Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代，Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好第四代頭孢

第IV代頭孢菌素主要包括：頭孢吡肟（cefepime）頭孢達(dá)羅（cefpirome）尚未上市IV代特點(diǎn)：1、對(duì)G+菌包括產(chǎn)酶金葡菌有較高活性；2、對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌相當(dāng)于第三代頭孢；3、穿透細(xì)胞膜能力強(qiáng)；4、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定，對(duì)ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。

單環(huán)β-內(nèi)酰胺類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類主要有：1、氨曲南Azireonam與抗G+球菌藥聯(lián)用，或與氨基甙類聯(lián)用（對(duì)綠膿桿菌）均產(chǎn)生協(xié)同作用2、卡蘆莫南Carumonam對(duì)腸桿菌，沙雷氏菌，作用較強(qiáng)3、奧西莫南Oxlmonam抗菌活性較青霉素，頭孢菌素強(qiáng)10-100倍特點(diǎn)：1、對(duì)G-桿菌有較強(qiáng)殺菌作用2、對(duì)厭氧菌無效3、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定4、可與其他β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)用5、毒性低，目前有取代氨基甙類抗生素趨勢6、有良好的藥代動(dòng)力學(xué)碳青霉烯類特點(diǎn)1、易進(jìn)入細(xì)菌外膜，具有特殊通道，對(duì)敏感菌不存在外膜屏障。2、具有極強(qiáng)的PBPs親合力和極強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。3、廣譜高效快速殺菌。4、明顯的抗生素后效應(yīng)（PAE）。5、與β-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。

β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林+棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦邦達(dá)、特治星、他唑仙

氨基甙類抗生素

抗菌作用機(jī)制

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用于蛋白質(zhì)合成的多個(gè)重要環(huán)節(jié)。氨基甙類共同特點(diǎn)：1、以抗G-菌和金葡菌為特點(diǎn)的靜止期殺菌劑，鏈球菌對(duì)該類抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好，缺氧情況下難發(fā)揮效果。3、被細(xì)菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以丁胺卡那穩(wěn)定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙?；福?、不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

乙基西梭霉素

Netilmicin（力克菌星）藥理特性均同慶大霉素，但對(duì)耳腎毒性低于慶大。對(duì)綠膿不如妥布、沙雷氏菌不如慶大、厭氧菌無效，但副作用較小。一組254例報(bào)告：腎毒性0%，妥布為15%，耳毒性分別為3%、10%。耐藥菌株如對(duì)慶大耐藥者不如丁胺、與苯唑青聯(lián)用對(duì)金葡，與青G聯(lián)合對(duì)腸球菌，與羧芐聯(lián)合對(duì)綠膿均有協(xié)同作用。丁胺卡那

amikacin對(duì)G-桿菌和G+桿菌均有較強(qiáng)抗菌活性，與卡那霉素相似，突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶穩(wěn)定，僅為其中一種酶純化，因而對(duì)慶大等耐藥者用藥仍敏感；其次它的血峰濃度較高；第三，耳腎毒性均較低。

大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類：目前臨床應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為以下三類

特點(diǎn)：

1、屬窄譜抗生素；

2、本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；

3、堿性環(huán)境內(nèi)作用強(qiáng)；

4、組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用；

5、多由膽汁排泄；

6、毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

幾種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)常見致病菌MIC比較

其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性：阿奇霉素對(duì)下列病原菌具有體外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細(xì)胞內(nèi)微生物

糖肽類抗菌作用機(jī)制作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，從而抑制細(xì)胞壁的蛋白質(zhì)合成；同時(shí)對(duì)胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。特點(diǎn)：1．對(duì)所有革蘭氏陽性球菌和桿菌均有效；2．對(duì)腸球菌有抑制作用；3．對(duì)厭氧菌有效，是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗厭氧菌抗生素之一4．對(duì)革蘭氏陰性桿菌無效；5.有耳腎毒性。萬古霉素

萬古霉素是治療耐青霉素和耐頭孢菌素革蘭氏陽性菌（包括MRSA和MRSE）引起的各種嚴(yán)重感染的首選藥物；亦可用于治療嚴(yán)重的葡萄球菌感染和草綠色鏈球菌或腸球菌引起的心內(nèi)膜炎。目前臨床上此類藥物主要有萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信），和去甲萬古霉素，后者為國產(chǎn)產(chǎn)品。替考拉寧

替考拉寧（壁霉素）的分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點(diǎn)均與萬古霉素相似，作用限于G(+)細(xì)菌,對(duì)多數(shù)金葡菌(MSSA,MRSA)和鏈球菌屬(包括肺炎球菌)和腸球菌(VS,VR)的體外抗菌作用與萬古相仿或略優(yōu),約1/3溶血葡萄球菌耐藥。凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)替考拉寧的敏感性范圍比對(duì)萬古霉素的敏感性范圍大，在副作用方面，常用劑量時(shí)耳腎毒性較萬古霉素低，不需常規(guī)監(jiān)測血濃度，紅人綜合癥少見。目前臨床上使用的替考拉寧商品名為他格適。

氟喹諾酮類

抗菌作用機(jī)制：抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的。特點(diǎn)：1、菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2、某些品種對(duì)細(xì)胞內(nèi)生長的病原體（軍團(tuán)菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3、細(xì)菌突變耐藥發(fā)生率低，無質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性。4、體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達(dá)有效濃度。5、口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便。6、常用的幾種，同時(shí)具有抗結(jié)核菌作用。

氟喹諾酮類主要有：氟啶酸依諾沙星enoxacin氟哌酸諾氟沙星norfloxacin氟嗪酸氧氟沙星ofloxacin

左氟沙星levofloxacin環(huán)丙氟哌酸環(huán)丙沙星ciprofloxacin甲氟哌酸培氟沙星pefloxacin妥氟啶酸妥舒沙星toxufloxacin氨氟哌酸氨氟沙星amifloxacin氟吡酸伊洛沙星irloxacin

蘆氟沙星rufloxacin羅氟哌酸羅美沙星lomefloxacin多氟哌酸氟羅沙星fleroxacin特氟酸替馬沙星temafloxacin

司帕沙星

spafoxacin

氟喹諾酮的抗分支桿菌的活性引起了人們的極大興趣，已成為抗結(jié)核新藥研究中的一個(gè)主要?jiǎng)酉?。其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究較多且已部分用于臨床。環(huán)丙沙星、氧氟沙星對(duì)結(jié)核桿菌均具有良好的抗菌活性，它們的MIC分別是0.125~2ug/ml和0.25~2ug/ml，均遠(yuǎn)低于各自在血清及組織中所獲得的濃度，且明顯低于諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、氟羅沙星等，后者對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC都大于4ug/ml。左氟沙星的MIC較氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星對(duì)結(jié)核分支桿菌的MIC低于環(huán)丙沙星的2~4倍，顯示更強(qiáng)的抗菌活性。新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物有的具有更強(qiáng)的抗菌活性，如Du-6859a對(duì)結(jié)核桿菌的MIC90為0.2ug/ml，低于氧氟沙星的4~8倍，強(qiáng)于司巴沙星。

應(yīng)該指出的是國內(nèi)外廠家正在中國市場上展開沙星大戰(zhàn)，致使有些醫(yī)療單位盲目應(yīng)用而形成“沙星熱”，應(yīng)正確評(píng)價(jià)其利弊，合理應(yīng)用。應(yīng)注意以下問題：1、血藥濃度2、抗菌譜3、毒副作用4、耐藥性5、藥物相互作用6、對(duì)生態(tài)環(huán)境的影響

氟喹諾酮類與第三代頭孢菌素比較

氟喹諾酮類的不良反應(yīng)（10000余例）

抗生素臨床應(yīng)用中的有關(guān)問題

一、經(jīng)驗(yàn)用藥

1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實(shí)驗(yàn)室檢查2、參考用藥史，從而評(píng)估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對(duì)MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對(duì)ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5、一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用針對(duì)性更強(qiáng)的抗生素。譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯類，萬古霉素。疑有MRSA感染，須選用萬古霉素。

G-桿菌:

氨基甙類，第二、三代青霉素或頭孢菌素，喹喏酮類，碳青霉烯類。疑有ESBLs感染時(shí)，須選用β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，或者碳青霉烯類。

二、綠膿桿菌感染的抗菌藥物的選擇

為假單胞菌屬，條件致病菌，廣泛存在于自然界，近年來對(duì)人致病作用明顯增強(qiáng)，寄生于皮膚，呼吸道、腸道、尿道，具有天然和后天獲得性耐藥性，治療棘手致病主要為外毒素A、內(nèi)毒素、致死毒系、腸毒素、溶血素和胞外酶等，并與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。常發(fā)生于：（1）老年體弱、免疫缺陷等慢性疾??；（2）長期應(yīng)用抗生素，免疫抑制劑、化、放療時(shí)；（3）氣管切開，內(nèi)窺鏡，各種插管，引流管等?？紤]選用藥物：1、青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。2、頭孢菌素族Ⅲ代頭孢：如凱復(fù)啶、先鋒必、舒普深等。3、不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如君刻單；4、碳青霉烯類：如泰能、美平等。5、氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。6、氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。7、外部應(yīng)用：磺胺滅膿，磺胺嘧啶銀鹽。8、生物制劑：抗綠膿血漿、特異性抗綠膿轉(zhuǎn)移因子。

三、產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌感染的抗菌藥物選用

1、即使個(gè)別三代頭孢抗菌素體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果敏感、但體內(nèi)效果不佳，不宜使用。2、四代頭孢菌素比三代頭孢菌素活性更強(qiáng)，但四代頭孢菌素仍未解決ESBLs的問題。因此使用不安全。3、由于攜帶ESBLs的質(zhì)粒上可同時(shí)對(duì)氨基糖甙類和喹諾酮類等多種藥物的耐藥基因，故可表現(xiàn)出對(duì)這兩類藥物的耐受性。4、泰能（伊米配能/西司他?。?duì)ESBLs敏感，可選擇使用。5、建議使用含有β-內(nèi)酰胺酶類抑制劑的聯(lián)合制劑。

四、MRSA感染時(shí)抗菌藥物的選用

MRSA不但對(duì)甲氧西林耐藥，同時(shí)對(duì)多種抗金葡菌的抗生素都耐藥，即多重耐藥。MRSA不僅造成治療困難，而且是一種潛在的醫(yī)院內(nèi)感染甚至暴發(fā)流行的致病原。治療MRSA感染時(shí)具有肯定作用的只有萬古霉素類，如萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。因而它們是首選藥物。體外抗菌試驗(yàn)有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、喹諾酮類等。碳青霉烯類體外抗MRSA有肯定的作用，但β-內(nèi)酰胺類抗生素是MRSA結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)PBP2a的誘導(dǎo)劑，因而原則上避免使用。頭霉烯類也屬于β-內(nèi)酰胺類，也適用于上述原則。

五、最佳給藥間隔時(shí)間（T大于MIC）

最佳給藥間隔時(shí)間<血藥濃度在MIC以上持續(xù)時(shí)間+抗生素后抑制作用（后效應(yīng)）時(shí)間時(shí)間依賴性抗生素，包括β-內(nèi)酰胺類及單環(huán)類該類藥在大約4-5倍MIC時(shí)殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時(shí)間中血藥濃度均高于MIC。因而對(duì)于半衰期短的藥物需多次給藥方能達(dá)到要求。碳青霉烯類（泰能）、萬古霉素類、林可霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類，有PAE，可以在治療間隔的時(shí)間內(nèi)血藥濃度低于MIC。氨基甙類、氟喹喏酮類和甲硝唑：該類藥物的殺菌率與藥物的峰濃度呈線性關(guān)系。有明顯的PAE，故可一日一次給藥，有報(bào)道，療效優(yōu)于分次給藥，同時(shí)腎毒性亦較小。

六、序貫治療(Sequentialtherapy)

是指嚴(yán)重感染時(shí)必須經(jīng)靜脈應(yīng)用抗生素的感染病人，經(jīng)靜脈途徑給藥使病情明顯改善后（通常3~5天），即轉(zhuǎn)換為口服給藥的一種治療程序。序貫療法中所使用的抗生素可能為同一種藥物，劑型不同，如：氧氟沙星靜脈使用后改為口服制劑；也可能為同一類藥物，如：靜脈應(yīng)用I代頭孢，之后改為II代頭孢；也可以不同類藥物，如：靜脈使用III代頭孢菌素，然后改為氟喹諾酮類。序貫療法中所使用的抗生素主要是β-內(nèi)酰胺類及氟喹喏酮類。

七、門診口服抗生素應(yīng)用策略

八.抗菌藥物療效評(píng)價(jià)的新概念(一).使用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)估抗菌藥物療效的指標(biāo)(二).防突變濃度(mutantpreventionconcentration,MPC)和突變選擇窗(mutantselectionwindow,MSW)概念Slideno79（一）使用藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

評(píng)估抗菌藥物療效的指標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)(PK) 描述血漿中藥物濃度感染部位的滲透性藥效學(xué)(PD)敏感性–MIC濃度/時(shí)間依賴性的殺菌力抗生素后效應(yīng)(PAE)抗生素在體內(nèi)作用機(jī)制給藥藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)抗菌作用溶解吸收分布代謝排泄MIC/MBC時(shí)間-濃度依賴殺菌模式抗生素后效應(yīng)細(xì)菌計(jì)數(shù)癥狀、體征改善（臨床療效）病死率時(shí)間濃度MIC主要抗菌藥物在體內(nèi)作用可表達(dá)為藥代動(dòng)力學(xué)與MIC的關(guān)系PK/PD基本概念PK：機(jī)體對(duì)藥物的作用PD：藥物對(duì)機(jī)體的作用PK/PD研究示意圖PK/PD：研究某一給藥劑量相應(yīng)的時(shí) 間-效應(yīng)過程PK/PD

藥時(shí)曲線與抗菌作用模式抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血清濃度大于MIC時(shí)間(T>MIC)大于

MIC:殺菌率接近恒定，與藥物濃度無關(guān)達(dá)到MIC值后開始呈殺菌作用低于MIC:藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌重新開始生長抗生素濃度時(shí)間MICT>

MIC=血藥濃度超過MIC值時(shí)間，以給藥間隔時(shí)間的百分比表達(dá)T>MIC

血清PK/PD與MIC(敏感性)的相關(guān)性藥物AMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時(shí)間的50%藥物BMIC為2μg/ml，T>MIC為給藥間隔時(shí)間的30%T>

MIC時(shí)間抗生素濃度(μg/ml)2藥物A藥物

BAB4680青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類單環(huán)類大環(huán)內(nèi)酯類Slideno85抗生素濃度MIC時(shí)間24-hrAUC/MIC需要達(dá)到一定臨界值方可取得療效，是與感染預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)

24-hrAUC/MIC：

血清PK/PD與MIC(敏感性)的關(guān)系氟喹諾酮類阿奇霉素糖肽類酮內(nèi)酯類四環(huán)素類抗菌活性的作用模式

模式 藥代動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性時(shí)間-依賴性的抗菌活性 T>MIC AUC/MIC

濃度-依賴性的抗菌活性AUC/MIC

或

Cmax/MIC依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC主要參數(shù)

AUC/MIC

(二).防突變濃度(MPC)和突變選擇窗(MSW)概念MPC的概念MPC是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。這一概念是1999年由Drlica等提出,用于評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性、