API實(shí)施GMP的常見問(wèn)題及分析 課件

API實(shí)施GMP的常見問(wèn)題及分析

主要內(nèi)容原料藥概述API生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP常見問(wèn)題及分析新法規(guī)的對(duì)應(yīng)（新版GMP、2010版藥典）API的特點(diǎn)原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無(wú)菌原料藥和無(wú)菌原料藥之分。API與制劑生產(chǎn)的主要區(qū)別過(guò)程復(fù)雜化學(xué)變化、生物變化中間控制復(fù)雜產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要純化過(guò)程(潔凈區(qū)控制同普通制劑，無(wú)菌保證控制同粉針類注射劑）認(rèn)知限制不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝差別很大同一品種的合成路線和生產(chǎn)工藝也不相同有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒(méi)有徹底搞清GMP認(rèn)證API按品種認(rèn)證，制劑按生產(chǎn)線認(rèn)證API的共性原料藥的工藝復(fù)雜，多樣一些工藝過(guò)程很長(zhǎng)，如甾體激素；一些則比較短，如提取一般來(lái)講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過(guò)程，該過(guò)程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。原料藥的生產(chǎn)過(guò)程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化一般來(lái)講，在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化常見問(wèn)題及分析機(jī)構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料衛(wèi)生驗(yàn)證文件生產(chǎn)管理質(zhì)量管理產(chǎn)品銷售與收回投訴自檢機(jī)構(gòu)與人員不合理的組織機(jī)構(gòu)圖企業(yè)負(fù)責(zé)人張三副總李四生產(chǎn)部長(zhǎng)張三質(zhì)量部長(zhǎng)李四機(jī)構(gòu)與人員崗位培訓(xùn)水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)操作人員培訓(xùn)不到位檢驗(yàn)人員培訓(xùn)不到位進(jìn)入潔凈區(qū)的人員未進(jìn)行衛(wèi)生和微生物知識(shí)培訓(xùn)培訓(xùn)文件管理培訓(xùn)內(nèi)容千篇一律，不對(duì)外部環(huán)境進(jìn)行識(shí)別培訓(xùn)計(jì)劃不合理培訓(xùn)檔案中未收載培訓(xùn)記錄和考核試卷廠房與設(shè)施特殊藥品的共線生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品與普通藥品共線驗(yàn)證不完善，沒(méi)有充足數(shù)據(jù)證明可靠的防污染措施風(fēng)險(xiǎn)排列復(fù)方<單方；外用<口服<API制定預(yù)防措施應(yīng)考慮通過(guò)清潔驗(yàn)證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、消毒程序考察清潔后活性物質(zhì)殘留時(shí)，應(yīng)充分考慮取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率殘留中是否有API生產(chǎn)過(guò)程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)廠房與設(shè)施交叉污染頭孢車間空調(diào)機(jī)組與其他制劑車間空調(diào)機(jī)組位于同一房間內(nèi)內(nèi)包以后周轉(zhuǎn)箱進(jìn)出潔凈區(qū)的防污染的管理被忽略微生物限度檢測(cè)室、陽(yáng)性對(duì)照室、效價(jià)測(cè)定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用廠房與設(shè)施無(wú)菌原料藥生產(chǎn)區(qū)域控制盲點(diǎn)未區(qū)分無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)與非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)直接接觸藥品的工器具僅進(jìn)行消毒而不滅菌地漏用滅菌注射用水液封風(fēng)險(xiǎn)控制要求無(wú)菌產(chǎn)品直接暴露的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)相對(duì)獨(dú)立與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)工器具和潔具必須經(jīng)過(guò)滅菌后使用，消毒不能有效消滅污染菌設(shè)備純化水系統(tǒng)消毒活性炭過(guò)濾器未配置消毒設(shè)施增加后續(xù)反滲透設(shè)備的負(fù)擔(dān)并縮短其使用壽命存在制備的工藝用水不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險(xiǎn)純化水系統(tǒng)維護(hù)水系統(tǒng)停止運(yùn)行后管路中殘存的工藝用水未采取任何的控制措施極易滋生微生物，產(chǎn)生極難清除的生物膜導(dǎo)致產(chǎn)品微生物限度超標(biāo)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)設(shè)備設(shè)備精度與校驗(yàn)生產(chǎn)用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差指示裝置未校驗(yàn)個(gè)別玻璃儀器（移液管）未進(jìn)行校驗(yàn)765P-紫外分光光度計(jì)的精密度滿足不了檢驗(yàn)需求用于監(jiān)測(cè)空氣凈化系統(tǒng)送風(fēng)口、回風(fēng)口溫濕度的儀表未進(jìn)行校驗(yàn)檢驗(yàn)用個(gè)別架盤天平未定期校驗(yàn)空氣凈化系統(tǒng)壓差表已損壞物料供應(yīng)商審計(jì)供應(yīng)商審計(jì)資料不全未對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)貨位卡（記錄）失真物料發(fā)放后的退庫(kù)過(guò)程在貨位卡上未能體現(xiàn)未記錄取樣數(shù)量，造成貨、卡數(shù)量不符過(guò)篩工序產(chǎn)生的篩上料的具體量和去向無(wú)記錄物料回收料的使用丙酮結(jié)晶過(guò)程中回收的物料在縮合工序重新投產(chǎn)丙酮回收料和成品中均未進(jìn)行“丙酮”限度檢測(cè)不合格物料直接使用碳酸鈣含量測(cè)定不合格、淀粉干燥失重不合格，經(jīng)質(zhì)量部同意，投料使用未進(jìn)行任何質(zhì)量評(píng)估與分析物料電子化物料管理系統(tǒng)的使用maps生產(chǎn)過(guò)程計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，成品入出庫(kù)計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)等其稱量配料過(guò)程中，稱量用電子秤與maps系統(tǒng)終端相連，物料稱量順序和數(shù)量發(fā)生偏差時(shí)系統(tǒng)能夠自動(dòng)報(bào)警，能夠嚴(yán)格控制批投料量衛(wèi)生潔凈服的管理忽略實(shí)驗(yàn)室用潔凈服的清洗和滅菌記錄缺少工作鞋的清洗規(guī)定和記錄潔凈工作服未制定清洗周期，未進(jìn)行編號(hào)潔凈區(qū)工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，無(wú)晾鞋設(shè)施衛(wèi)生消毒劑的管理混合分裝間清潔用消毒劑未按規(guī)定定期更換裝消毒劑的容器無(wú)物料標(biāo)識(shí)0.1%新潔爾滅消毒液標(biāo)簽缺少配制人、配制時(shí)間和有效期等內(nèi)容驗(yàn)證驗(yàn)證周期設(shè)置不合理工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、公用系統(tǒng)等驗(yàn)證周期過(guò)長(zhǎng)工藝驗(yàn)證采用回顧性驗(yàn)證的未對(duì)不常年生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證周期進(jìn)行合理規(guī)定工藝驗(yàn)證中未確定固定批量未對(duì)實(shí)際生產(chǎn)各個(gè)批量分別進(jìn)行工藝數(shù)據(jù)考察生產(chǎn)的工藝控制參數(shù)會(huì)隨著批量的改變而發(fā)生變化僅依靠操作工人的經(jīng)驗(yàn)和檢驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行控制，難以確定變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證水系統(tǒng)驗(yàn)證《純化水系統(tǒng)再驗(yàn)證》中各監(jiān)測(cè)點(diǎn)未按純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行微生物限度檢查水系統(tǒng)再驗(yàn)證經(jīng)歷時(shí)間不夠未對(duì)新增設(shè)備對(duì)水系統(tǒng)的影響進(jìn)行驗(yàn)證水質(zhì)監(jiān)測(cè)各使用點(diǎn)分布示意圖未納入水系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告中空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證中未對(duì)塵埃粒子和沉降菌監(jiān)測(cè)點(diǎn)進(jìn)行考察和規(guī)定《空氣凈化系統(tǒng)再驗(yàn)證報(bào)告》中，儀器儀表校驗(yàn)情況未歸檔文件文件內(nèi)容與實(shí)際運(yùn)行“兩層皮”企業(yè)目前純化水系統(tǒng)除長(zhǎng)時(shí)間停產(chǎn)外，不停止運(yùn)行，但相應(yīng)的管理文件并未變更微生物監(jiān)測(cè)記錄與《潔凈區(qū)衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程》（SMP06-00400）規(guī)定不一致，文件要求進(jìn)行浮游菌監(jiān)測(cè)，實(shí)際不進(jìn)行監(jiān)測(cè)文件中規(guī)定將供應(yīng)商分為A、B、C三級(jí)進(jìn)行管理，實(shí)際中沒(méi)有進(jìn)行區(qū)分，現(xiàn)場(chǎng)檢查中提供不出分級(jí)管理登記表文件文件內(nèi)容不完整個(gè)別崗位操作法無(wú)異常情況處理和報(bào)告規(guī)定《玻璃儀器管理規(guī)程》內(nèi)容不詳細(xì)，如缺少唯一性標(biāo)識(shí)、有效期等內(nèi)容不合格品銷毀記錄項(xiàng)目設(shè)置不全生產(chǎn)管理物料平衡未區(qū)分收率與物料平衡不理解包裝材料進(jìn)行物料平衡計(jì)算的意義月見草油工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中均未將取樣量計(jì)算到物料平衡中原料藥車間包裝崗位物料平衡計(jì)算未納入批包裝記錄中清場(chǎng)分離室結(jié)晶罐放料口清潔不徹底車間清場(chǎng)后無(wú)狀態(tài)標(biāo)識(shí)，清場(chǎng)合格證無(wú)有效期鹽酸異丙嗪（批號(hào)*****）混粉工序清場(chǎng)記錄未納入批生產(chǎn)記錄中門冬氨酸鉀批生產(chǎn)記錄中濃縮崗位清場(chǎng)合格證日期為2008年9月27日，實(shí)際重新清場(chǎng)時(shí)間為2009年5月17日生產(chǎn)管理批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄中未記錄取樣量生產(chǎn)記錄中缺少內(nèi)包材的相關(guān)內(nèi)容批生產(chǎn)記錄中API精品淋洗過(guò)程與實(shí)際情況不一致現(xiàn)場(chǎng)檢查中，干燥間狀態(tài)標(biāo)識(shí)記錄的生產(chǎn)時(shí)間與批生產(chǎn)記錄中的生產(chǎn)時(shí)間不一致過(guò)篩、混合記錄缺少該工序生產(chǎn)前后的產(chǎn)品數(shù)量?jī)?nèi)包裝記錄中未體現(xiàn)雙層包裝袋的情況缺少崗位操作工的簽字任意涂改

生產(chǎn)管理捕塵設(shè)施干燥室同時(shí)進(jìn)行分裝，無(wú)捕塵設(shè)施硫糖鋁內(nèi)包裝工序無(wú)防止塵埃擴(kuò)散的措施投料脫色崗位藥用炭稱量無(wú)防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施原料藥粉碎、稱量等工序沒(méi)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施狀態(tài)標(biāo)識(shí)生產(chǎn)操作間無(wú)狀態(tài)標(biāo)識(shí)鹽酸異丙嗪（批號(hào)090803）溶解過(guò)濾崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)無(wú)生產(chǎn)數(shù)量信息頭孢噻肟鈉混料前的中間產(chǎn)品存放在混料間，無(wú)狀態(tài)標(biāo)志種子培養(yǎng)室中培養(yǎng)基配制桶的已清潔標(biāo)識(shí)無(wú)品名、日期、清潔人等記錄質(zhì)量管理未按規(guī)定進(jìn)行留樣觀察應(yīng)制定取樣、留樣管理制度對(duì)每批成品進(jìn)行取樣、留樣，并定期對(duì)留樣進(jìn)行觀察API模擬包裝對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）、培養(yǎng)基的管理自制工作對(duì)照品（自檢結(jié)果與市售抽驗(yàn)的差別）標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄未體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)品批號(hào)，可追溯性差培養(yǎng)基未陰涼貯存培養(yǎng)基未按滅菌批進(jìn)行靈敏度實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理中間品的穩(wěn)定性考察未對(duì)中間產(chǎn)品（粗品）進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)，以確定貯存期企業(yè)未嚴(yán)格執(zhí)行《留樣觀察和穩(wěn)定性考察規(guī)程》，未提供水飛薊干膏穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià)報(bào)告不完整穩(wěn)定性考察的要求在現(xiàn)行貯存條件下，對(duì)中間體的穩(wěn)定性進(jìn)行考察適宜的考察計(jì)劃輸出中間體的貯存條件與貯存期限用數(shù)據(jù)支持實(shí)際管理行為質(zhì)量管理檢驗(yàn)儀器、設(shè)施設(shè)置放置紅外分光光度計(jì)的精密儀器室無(wú)除濕設(shè)施標(biāo)化室無(wú)溫濕度調(diào)控設(shè)施微生物檢查所需培養(yǎng)箱數(shù)量不足（1臺(tái)）旋光測(cè)定中沒(méi)有恒溫控制裝備自檢未形成完整的自檢體系無(wú)自檢計(jì)劃，未成立自檢小組，未形成自檢報(bào)告和自檢結(jié)果評(píng)價(jià)自檢記錄內(nèi)容不詳細(xì)，報(bào)告無(wú)改進(jìn)建議自檢記錄不具體（08年自檢記錄第179項(xiàng)未記錄哪臺(tái)設(shè)備維護(hù)不到位）；未形成09年自檢報(bào)告自檢意識(shí)不足自檢活動(dòng)流于形式害怕自檢中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷內(nèi)容沒(méi)有CAPA改進(jìn)意識(shí)自檢自檢的意義與要求利用PDCA原則，自我改進(jìn)，持續(xù)保證質(zhì)量保證體系的有效性確實(shí)發(fā)現(xiàn)GMP管理中的漏洞對(duì)缺陷內(nèi)容進(jìn)行糾正利用CAPA管理方法提出預(yù)防措施對(duì)糾正預(yù)防措施進(jìn)行監(jiān)督并評(píng)審2010版藥典對(duì)應(yīng)殘留有機(jī)溶劑的檢測(cè)凡例第十七條新增“……如生產(chǎn)過(guò)程中引入或產(chǎn)品殘留有機(jī)溶劑，均應(yīng)按附錄《殘留溶劑測(cè)定法》檢查并應(yīng)符合限度規(guī)定”，無(wú)論該溶劑是否列入相應(yīng)的正文檢查項(xiàng)下生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑的殘留產(chǎn)品僅僅按照藥典正文質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)已經(jīng)不能滿足法規(guī)要求增加了市售抽驗(yàn)樣品不合格的風(fēng)險(xiǎn)必須結(jié)合生產(chǎn)工藝制定高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)新版GMP生產(chǎn)工藝過(guò)程原料藥的生產(chǎn)起始點(diǎn)必須符合注冊(cè)批準(zhǔn)要求中間體外購(gòu)、中間體生產(chǎn)委托需要通過(guò)注冊(cè)變更來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)原料藥和中間產(chǎn)品的混合進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定明確了返工與再加工的要求精制潔凈區(qū)要求從原來(lái)的30萬(wàn)級(jí)→D級(jí)空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和控制需要進(jìn)行相應(yīng)的變更新版GMP強(qiáng)調(diào)偏差管理在決定批放行前，所有偏差及調(diào)查報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核（第二十一條）生產(chǎn)操作中應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響（第三十一條）生產(chǎn)過(guò)程中，發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)新版GMP