API實施GMP的常見問題及分析 課件

API實施GMP的常見問題及分析

主要內(nèi)容原料藥概述API生產(chǎn)企業(yè)實施GMP常見問題及分析新法規(guī)的對應(yīng)（新版GMP、2010版藥典）API的特點原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)，是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或從天然物質(zhì)提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。API與制劑生產(chǎn)的主要區(qū)別過程復(fù)雜化學(xué)變化、生物變化中間控制復(fù)雜產(chǎn)生副產(chǎn)物，需要純化過程(潔凈區(qū)控制同普通制劑，無菌保證控制同粉針類注射劑）認知限制不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝差別很大同一品種的合成路線和生產(chǎn)工藝也不相同有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚沒有徹底搞清GMP認證API按品種認證，制劑按生產(chǎn)線認證API的共性原料藥的工藝復(fù)雜，多樣一些工藝過程很長，如甾體激素；一些則比較短，如提取一般來講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質(zhì)。原料藥的生產(chǎn)過程是基于一個個的化學(xué)單元反應(yīng)，以及一個個的單元化工操作進行的物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化常見問題及分析機構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料衛(wèi)生驗證文件生產(chǎn)管理質(zhì)量管理產(chǎn)品銷售與收回投訴自檢機構(gòu)與人員不合理的組織機構(gòu)圖企業(yè)負責(zé)人張三副總李四生產(chǎn)部長張三質(zhì)量部長李四機構(gòu)與人員崗位培訓(xùn)水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)操作人員培訓(xùn)不到位檢驗人員培訓(xùn)不到位進入潔凈區(qū)的人員未進行衛(wèi)生和微生物知識培訓(xùn)培訓(xùn)文件管理培訓(xùn)內(nèi)容千篇一律，不對外部環(huán)境進行識別培訓(xùn)計劃不合理培訓(xùn)檔案中未收載培訓(xùn)記錄和考核試卷廠房與設(shè)施特殊藥品的共線生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品與普通藥品共線驗證不完善，沒有充足數(shù)據(jù)證明可靠的防污染措施風(fēng)險排列復(fù)方<單方；外用<口服<API制定預(yù)防措施應(yīng)考慮通過清潔驗證確定清洗劑、消毒劑的種類和用量以及清洗、消毒程序考察清潔后活性物質(zhì)殘留時，應(yīng)充分考慮取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率殘留中是否有API生產(chǎn)過程中的副反應(yīng)物質(zhì)和降解物質(zhì)廠房與設(shè)施交叉污染頭孢車間空調(diào)機組與其他制劑車間空調(diào)機組位于同一房間內(nèi)內(nèi)包以后周轉(zhuǎn)箱進出潔凈區(qū)的防污染的管理被忽略微生物限度檢測室、陽性對照室、效價測定室等操作室共用物流通道、或人流和物流通道共用廠房與設(shè)施無菌原料藥生產(chǎn)區(qū)域控制盲點未區(qū)分無菌萬級區(qū)與非無菌萬級區(qū)直接接觸藥品的工器具僅進行消毒而不滅菌地漏用滅菌注射用水液封風(fēng)險控制要求無菌產(chǎn)品直接暴露的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)相對獨立與產(chǎn)品直接接觸的生產(chǎn)工器具和潔具必須經(jīng)過滅菌后使用，消毒不能有效消滅污染菌設(shè)備純化水系統(tǒng)消毒活性炭過濾器未配置消毒設(shè)施增加后續(xù)反滲透設(shè)備的負擔(dān)并縮短其使用壽命存在制備的工藝用水不符合質(zhì)量要求的風(fēng)險純化水系統(tǒng)維護水系統(tǒng)停止運行后管路中殘存的工藝用水未采取任何的控制措施極易滋生微生物，產(chǎn)生極難清除的生物膜導(dǎo)致產(chǎn)品微生物限度超標(biāo)的質(zhì)量風(fēng)險設(shè)備設(shè)備精度與校驗生產(chǎn)用稱量器具精密度不符合要求；人流入口處壓差指示裝置未校驗個別玻璃儀器（移液管）未進行校驗765P-紫外分光光度計的精密度滿足不了檢驗需求用于監(jiān)測空氣凈化系統(tǒng)送風(fēng)口、回風(fēng)口溫濕度的儀表未進行校驗檢驗用個別架盤天平未定期校驗空氣凈化系統(tǒng)壓差表已損壞物料供應(yīng)商審計供應(yīng)商審計資料不全未對關(guān)鍵物料供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計貨位卡（記錄）失真物料發(fā)放后的退庫過程在貨位卡上未能體現(xiàn)未記錄取樣數(shù)量，造成貨、卡數(shù)量不符過篩工序產(chǎn)生的篩上料的具體量和去向無記錄物料回收料的使用丙酮結(jié)晶過程中回收的物料在縮合工序重新投產(chǎn)丙酮回收料和成品中均未進行“丙酮”限度檢測不合格物料直接使用碳酸鈣含量測定不合格、淀粉干燥失重不合格，經(jīng)質(zhì)量部同意，投料使用未進行任何質(zhì)量評估與分析物料電子化物料管理系統(tǒng)的使用maps生產(chǎn)過程計算機管理系統(tǒng)，成品入出庫計算機管理系統(tǒng)等其稱量配料過程中，稱量用電子秤與maps系統(tǒng)終端相連，物料稱量順序和數(shù)量發(fā)生偏差時系統(tǒng)能夠自動報警，能夠嚴(yán)格控制批投料量衛(wèi)生潔凈服的管理忽略實驗室用潔凈服的清洗和滅菌記錄缺少工作鞋的清洗規(guī)定和記錄潔凈工作服未制定清洗周期，未進行編號潔凈區(qū)工作鞋未在洗衣房清洗，在工具清洗室清洗，無晾鞋設(shè)施衛(wèi)生消毒劑的管理混合分裝間清潔用消毒劑未按規(guī)定定期更換裝消毒劑的容器無物料標(biāo)識0.1%新潔爾滅消毒液標(biāo)簽缺少配制人、配制時間和有效期等內(nèi)容驗證驗證周期設(shè)置不合理工藝驗證、設(shè)備驗證、公用系統(tǒng)等驗證周期過長工藝驗證采用回顧性驗證的未對不常年生產(chǎn)品種的工藝驗證周期進行合理規(guī)定工藝驗證中未確定固定批量未對實際生產(chǎn)各個批量分別進行工藝數(shù)據(jù)考察生產(chǎn)的工藝控制參數(shù)會隨著批量的改變而發(fā)生變化僅依靠操作工人的經(jīng)驗和檢驗對產(chǎn)品質(zhì)量進行控制，難以確定變更對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的風(fēng)險驗證水系統(tǒng)驗證《純化水系統(tǒng)再驗證》中各監(jiān)測點未按純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進行微生物限度檢查水系統(tǒng)再驗證經(jīng)歷時間不夠未對新增設(shè)備對水系統(tǒng)的影響進行驗證水質(zhì)監(jiān)測各使用點分布示意圖未納入水系統(tǒng)驗證報告中空調(diào)系統(tǒng)驗證空調(diào)系統(tǒng)驗證中未對塵埃粒子和沉降菌監(jiān)測點進行考察和規(guī)定《空氣凈化系統(tǒng)再驗證報告》中，儀器儀表校驗情況未歸檔文件文件內(nèi)容與實際運行“兩層皮”企業(yè)目前純化水系統(tǒng)除長時間停產(chǎn)外，不停止運行，但相應(yīng)的管理文件并未變更微生物監(jiān)測記錄與《潔凈區(qū)衛(wèi)生管理標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程》（SMP06-00400）規(guī)定不一致，文件要求進行浮游菌監(jiān)測，實際不進行監(jiān)測文件中規(guī)定將供應(yīng)商分為A、B、C三級進行管理，實際中沒有進行區(qū)分，現(xiàn)場檢查中提供不出分級管理登記表文件文件內(nèi)容不完整個別崗位操作法無異常情況處理和報告規(guī)定《玻璃儀器管理規(guī)程》內(nèi)容不詳細，如缺少唯一性標(biāo)識、有效期等內(nèi)容不合格品銷毀記錄項目設(shè)置不全生產(chǎn)管理物料平衡未區(qū)分收率與物料平衡不理解包裝材料進行物料平衡計算的意義月見草油工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中均未將取樣量計算到物料平衡中原料藥車間包裝崗位物料平衡計算未納入批包裝記錄中清場分離室結(jié)晶罐放料口清潔不徹底車間清場后無狀態(tài)標(biāo)識，清場合格證無有效期鹽酸異丙嗪（批號*****）混粉工序清場記錄未納入批生產(chǎn)記錄中門冬氨酸鉀批生產(chǎn)記錄中濃縮崗位清場合格證日期為2008年9月27日，實際重新清場時間為2009年5月17日生產(chǎn)管理批生產(chǎn)記錄批生產(chǎn)記錄中未記錄取樣量生產(chǎn)記錄中缺少內(nèi)包材的相關(guān)內(nèi)容批生產(chǎn)記錄中API精品淋洗過程與實際情況不一致現(xiàn)場檢查中，干燥間狀態(tài)標(biāo)識記錄的生產(chǎn)時間與批生產(chǎn)記錄中的生產(chǎn)時間不一致過篩、混合記錄缺少該工序生產(chǎn)前后的產(chǎn)品數(shù)量內(nèi)包裝記錄中未體現(xiàn)雙層包裝袋的情況缺少崗位操作工的簽字任意涂改

生產(chǎn)管理捕塵設(shè)施干燥室同時進行分裝，無捕塵設(shè)施硫糖鋁內(nèi)包裝工序無防止塵埃擴散的措施投料脫色崗位藥用炭稱量無防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施原料藥粉碎、稱量等工序沒有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施狀態(tài)標(biāo)識生產(chǎn)操作間無狀態(tài)標(biāo)識鹽酸異丙嗪（批號090803）溶解過濾崗位生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識無生產(chǎn)數(shù)量信息頭孢噻肟鈉混料前的中間產(chǎn)品存放在混料間，無狀態(tài)標(biāo)志種子培養(yǎng)室中培養(yǎng)基配制桶的已清潔標(biāo)識無品名、日期、清潔人等記錄質(zhì)量管理未按規(guī)定進行留樣觀察應(yīng)制定取樣、留樣管理制度對每批成品進行取樣、留樣，并定期對留樣進行觀察API模擬包裝對照品（標(biāo)準(zhǔn)品）、培養(yǎng)基的管理自制工作對照品（自檢結(jié)果與市售抽驗的差別）標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄未體現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)品批號，可追溯性差培養(yǎng)基未陰涼貯存培養(yǎng)基未按滅菌批進行靈敏度實驗質(zhì)量管理中間品的穩(wěn)定性考察未對中間產(chǎn)品（粗品）進行質(zhì)量穩(wěn)定性評價，以確定貯存期企業(yè)未嚴(yán)格執(zhí)行《留樣觀察和穩(wěn)定性考察規(guī)程》，未提供水飛薊干膏穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)質(zhì)量穩(wěn)定性評價報告不完整穩(wěn)定性考察的要求在現(xiàn)行貯存條件下，對中間體的穩(wěn)定性進行考察適宜的考察計劃輸出中間體的貯存條件與貯存期限用數(shù)據(jù)支持實際管理行為質(zhì)量管理檢驗儀器、設(shè)施設(shè)置放置紅外分光光度計的精密儀器室無除濕設(shè)施標(biāo)化室無溫濕度調(diào)控設(shè)施微生物檢查所需培養(yǎng)箱數(shù)量不足（1臺）旋光測定中沒有恒溫控制裝備自檢未形成完整的自檢體系無自檢計劃，未成立自檢小組，未形成自檢報告和自檢結(jié)果評價自檢記錄內(nèi)容不詳細，報告無改進建議自檢記錄不具體（08年自檢記錄第179項未記錄哪臺設(shè)備維護不到位）；未形成09年自檢報告自檢意識不足自檢活動流于形式害怕自檢中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷內(nèi)容沒有CAPA改進意識自檢自檢的意義與要求利用PDCA原則，自我改進，持續(xù)保證質(zhì)量保證體系的有效性確實發(fā)現(xiàn)GMP管理中的漏洞對缺陷內(nèi)容進行糾正利用CAPA管理方法提出預(yù)防措施對糾正預(yù)防措施進行監(jiān)督并評審2010版藥典對應(yīng)殘留有機溶劑的檢測凡例第十七條新增“……如生產(chǎn)過程中引入或產(chǎn)品殘留有機溶劑，均應(yīng)按附錄《殘留溶劑測定法》檢查并應(yīng)符合限度規(guī)定”，無論該溶劑是否列入相應(yīng)的正文檢查項下生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格控制有機溶劑的殘留產(chǎn)品僅僅按照藥典正文質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗已經(jīng)不能滿足法規(guī)要求增加了市售抽驗樣品不合格的風(fēng)險必須結(jié)合生產(chǎn)工藝制定高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)新版GMP生產(chǎn)工藝過程原料藥的生產(chǎn)起始點必須符合注冊批準(zhǔn)要求中間體外購、中間體生產(chǎn)委托需要通過注冊變更來實現(xiàn)對原料藥和中間產(chǎn)品的混合進行了詳細規(guī)定明確了返工與再加工的要求精制潔凈區(qū)要求從原來的30萬級→D級空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計和控制需要進行相應(yīng)的變更新版GMP強調(diào)偏差管理在決定批放行前，所有偏差及調(diào)查報告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核（第二十一條）生產(chǎn)操作中應(yīng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進行調(diào)查，以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響（第三十一條）生產(chǎn)過程中，發(fā)生偏差時，應(yīng)作記錄并進行評價新版GMP