衛(wèi)生毒理學(xué)緒論課件

毒理學(xué)基礎(chǔ)

BasicofToxicology

第一章緒論

（Introduction）一、學(xué)科介紹二、重要的基本概念三、化合物毒作用的生物標志物毒理學(xué)(toxicology)是從醫(yī)學(xué)角度研究化學(xué)物質(zhì)對生物機體的損害作用及其作用機理的科學(xué)。毒理學(xué)的發(fā)展簡史1）.遠古時期和中世紀毒理學(xué)代表人物：神農(nóng)：編輯了有毒植物目錄Ebers：毒物和解毒劑Pathagoras：對植物毒物、金屬毒物和解毒劑有著深入的了解Theophrastus：食品毒理學(xué)的奠基人Mithridates：系統(tǒng)研究人體毒物的第一人Mainodides：《毒物及其解毒劑》2）.啟蒙時代毒理學(xué)代表人物Paracelsus：Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonfromaremedy.為實驗毒理學(xué)研究、毒理學(xué)中靶器官毒性以及劑量-反應(yīng)關(guān)系等基本概念的確定作出了重大的貢獻。Fontana：進一步發(fā)展了靶器官毒性概念，提出中毒癥狀是毒物作用于特殊器官的結(jié)果。2.衛(wèi)生毒理學(xué)

(publichealthtoxicology)

是從預(yù)防醫(yī)學(xué)的角度，研究人類在生產(chǎn)和生活過程中，可能接觸的外來化合物對機體損害作用及其機理的學(xué)科。它是毒理學(xué)的一個重要分支，亦是預(yù)防醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科和重要組成部分，為勞動衛(wèi)生、環(huán)境衛(wèi)生和食品衛(wèi)生等學(xué)科提供毒理學(xué)理論和研究方法。3．衛(wèi)生毒理學(xué)研究任務(wù)主要有：①研究機體與外來化合物相互作用的規(guī)律即中毒機理；②對外來化合物進行安全性評價；③為制訂有關(guān)衛(wèi)生標準和管理方案提供科學(xué)依據(jù)。4．衛(wèi)生毒理學(xué)研究方法⑴、體內(nèi)試驗：也稱為整體動物試驗。⑵、體外試驗：⑶、人體觀察：⑷、流行病學(xué)研究：

二、毒理學(xué)中的重要基本概念（一）、外來化合物、毒物、毒性、毒性作用和中毒

1.外來化合物（xenobiotics）：

是存在于人類的環(huán)境中，通過一定的途徑與機體接觸并進入機體可呈現(xiàn)一定生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)。外來化合物并非人體的組成部分，也非人體所需的營養(yǎng)物質(zhì)，而且也不是維持機體正常生理功能和生命所必需的物質(zhì)。2）、分類：工業(yè)毒物、環(huán)境污染物、食品中有毒成分、農(nóng)用化學(xué)物、嗜好品、生物毒素、醫(yī)用藥物、軍事毒物、放射性核素等。3.毒性(toxicity)：概念：是化學(xué)物質(zhì)能夠?qū)C體造成損害的能力。毒性較高的物質(zhì)，只要相對較小的數(shù)量，即可對機體造成一定的損害；而毒性較低的物質(zhì)，需要較大的數(shù)量，才呈現(xiàn)毒性。

4.選擇毒性(selectivetoxicity)：1）、概念：指一種化學(xué)毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具毒性作用。稱為化學(xué)毒物的選擇毒性。

5.毒性作用(toxiceffect)：1）、概念：是化學(xué)毒物本身或其代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并與組織大分子成分相互作用，對機體產(chǎn)生的不良或有害的生物學(xué)改變，稱為毒作用又稱為毒效應(yīng)或損害作用。2）、分類：

⑴、速發(fā)與遲發(fā)作用⑵、局部與全身作用⑶、可逆與不可逆作用⑷、過敏性反應(yīng)⑸、特異體質(zhì)反應(yīng)6.中毒(poisoning)：概念：是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。

1．劑量(dose)：

劑量是決定外來化合物對機體損害作用的重要因素。劑量可指：①接觸劑量；②吸收劑量；③到達劑量。①接觸劑量(exposuredose)

又稱外劑量(externaldose)：

是指外來化合物與機體接觸時的數(shù)量；可以是一次接觸或在某濃度下一定時間的持續(xù)接觸數(shù)量。

2．效應(yīng)和反應(yīng)

1）、效應(yīng)(effect)：表示一定劑量外來化合物與機體接觸后可引起的生物學(xué)變化，又稱生物效應(yīng)。效應(yīng)可分兩類：①、量效應(yīng)(gradedeffect)；②、質(zhì)效應(yīng)（quantaleffect）。

2）、反應(yīng)(response)：

是一定劑量的外來化合物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或者產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中所占的比率，一般以％或比值表示。

3．劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系1）、劑量—效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship）：表示化學(xué)毒物的劑量與個體或群體中發(fā)生的量效應(yīng)強度之間的關(guān)系。2）、劑量—反應(yīng)關(guān)系（dose-responserelationship）：表示化學(xué)毒物的劑量與某一群體中發(fā)生的質(zhì)效應(yīng)強度之間的關(guān)系。

3）、劑量—效應(yīng)（反應(yīng)）

關(guān)系曲線

①、直線型

②、拋物線型③、S—狀曲線（三）、表示毒性常用的指標

1．致死劑量(letheldose)：致死量即可以造成機體死亡的劑量。①

絕對致死量(absoluteletheldose,LDl00)：指能造成一群個體全部死亡的最低劑量。

②、半數(shù)致死量

(medianletheldose,LD50)：

指能引起一群個體50％死亡所需劑量，也稱致死中量。

LD50常以mg/kg體重表示，LD50數(shù)值越小，表示外來化合物毒性越強；反之，LD50數(shù)值越大，則毒性越低。在報告LD50時，應(yīng)說明試驗動物的種類和接觸途徑。③、最小致死量(minimalletheldose,LD01)：指能造成一群受試對象中的個別個體出現(xiàn)死亡的最低劑量。④、最大耐受量(maximaltolerancedose,LD0)：

指在一群個體中不造成個體死亡的最大劑量。

2．閾劑量（threshholddose）

指在一定時間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸，引起受試對象的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常變化所需的最低劑量，在此劑量下的任何劑量都不應(yīng)產(chǎn)生損害作用，又稱為最小有作用劑量(minimaleffecttlevel)。閾劑量可分為：①、急性閾劑量(acutethresholddose,Limac)；②、慢性閾劑量(chronicthresholddose,Limch)。3．最大無作用劑量

(maximalno-effectlevel，ED0)

指在一定時間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認識水平，用最靈敏的試驗方法和觀察指標，亦未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量?，F(xiàn)常使用：未觀察到作用的劑量(no–observedeffectlevel,NOEL)未觀察到損害作用的劑量(no–observedadverseeffectlevel,NOAEL)來表示最大無作用劑量。

4．毒作用帶

（toxiceffectzone）：

1）、急性毒作用帶(acutetoxiceffectzone,Zac)：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。即Zac=LD50/Limac

意義：Zac值小，說明化學(xué)毒物從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大，Zac值大，說明化學(xué)毒物從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍寬，引起死亡的危險性小。2）、慢性毒作用帶(chronictoxiceffectzone,Zch)

為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。即Zch=Limac/Limch

意義：Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量范圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間的發(fā)展過程較為隱匿，易被忽視，發(fā)生慢性中毒的危險性大；Zch值小，則發(fā)生慢性中毒的危險性小。LimchLimacED0NAOELLD0LD01LD50LD100ZchZac各種毒性指標的關(guān)系MLD（四）、損害作用與非損害作用

非損害作用

（non-adverseeffect）：一般認為非損害作用不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體某種功能容量的降低，也不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。2.損害作用（adverseeffect）：外源化學(xué)物對機體的損害作用①、機體的正常形態(tài)、生長發(fā)育過程受到嚴重影響，壽命亦將縮短。②、機體功能容量或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。③、機體維持穩(wěn)態(tài)能力下降。④、機體對其它某些因素不利影響的易感性增高。三、外源性化合物毒作用的生物標志物（一）生物標志物

（biologicalmarkers,biomarkers)1.定義：生物標記物是指生物材料中與有害因素接觸有關(guān)的機體的各種變化，包括生理、生化、免疫、細胞和遺傳等方面的改變。2.分類：⑴、接觸生物標志物(biomarkersofexposure)⑵、效應(yīng)生物標志物（biomarkersofeffect)⑶、易感性生物標志物（biomarkersofsusceptibility)接觸標志物、效應(yīng)標志物、易感性標志物的相互關(guān)系

個體易感性接觸（外劑量）內(nèi)劑量生物有效劑量早期生物學(xué)效應(yīng)結(jié)構(gòu)/機能改變疾病/死亡（機體易感性標志物）接觸標志物效應(yīng)標志物(1)接觸標志物

(biomarkersofexposoure)

接觸標志物包括：①體內(nèi)劑量標志物外源化合物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)細胞、組織或體液中（如血、尿、糞便、乳汁、羊水、汗液、毛發(fā)、指甲、唾液）可測量到的劑量標志物，是外源化合物進入機體的可靠證據(jù)。②生物有效劑量標志物主要包括：蛋白質(zhì)加合物(proteinadduct)DNA加合物(DNAadduct)

DNA蛋白交聯(lián)物(DNA-proteincrosslink,DPC)表1生物有效劑量標志物

生物有效劑量標志物環(huán)境暴露物質(zhì)生物材料

DNA加合物多種烷化劑、苯并(a)芘外周血淋巴細胞血紅蛋白加合物環(huán)氧乙烷紅細胞黃曲霉毒素N7鳥苷加合物黃曲霉毒素尿液順鉑-DNA加合物各種烷化劑腫瘤化療病人白細胞

O6-甲基脫氧鳥苷亞硝胺胃腸道粘膜細胞

8-羥基脫氧鳥苷輻射等形式的氧化應(yīng)激尿液(2)效應(yīng)生物標志物

(biomarkersofeffect)

效應(yīng)生物標志物可反映出結(jié)合到靶細胞的外源化合物及其代謝產(chǎn)物的持續(xù)作用，進一步引起細胞與組織的生化、生理的變化或者其他病理方面的改變。這些變化主要發(fā)生在細胞的特定部位，尤其是在基因的某些特定序列。早期效應(yīng)生物標志物

主要包括以下幾類：1、大分子氧化損傷及其產(chǎn)物2、分子遺傳學(xué)改變3、癌基因4、金屬硫蛋白5、應(yīng)激蛋白和熱休克蛋白表2效應(yīng)生物標志物效應(yīng)生物標志物環(huán)境暴露物質(zhì)生物材料染色體畸變致突變化學(xué)物白細胞姊妹染色體單體交換致突變化學(xué)物白細胞微核致突變化學(xué)物上皮

HGPRT致突變化學(xué)物白細胞胸苷激酶致突變化學(xué)物白細胞癌基因激活