隊列研究研課件

CohortStudy

隊列研究王波1研究實例

吸煙與肺癌的關(guān)系（doll和hill）研究目的：驗證吸煙是肺癌的病因（一）具體方法確定觀察對象：全英國所有注冊醫(yī)生制定調(diào)查表：包括①一般情況；②研究因素：吸煙（吸煙年限、每日吸煙量、吸煙種類、吸入方式、是否戒煙、是否戒煙后再吸、戒煙年限等）調(diào)查：信訪。從1951年10月開始，以信函（調(diào)查表）訪問為手段，調(diào)查了59600位醫(yī)生，得到滿意應(yīng)答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。2分組：調(diào)查對象按有無吸煙分為暴露組（吸煙）和非暴露組（不吸煙），兩組年齡、性別等基本相同。確定觀察期間和觀察方法：隨訪觀察期為20年，觀察指標(biāo)是肺癌死亡，觀察方法仍為信訪。階段小結(jié)：此研究持續(xù)至1976年，共20余年，觀察期中于1954、1956、1964和1976年多次進(jìn)行了階段小結(jié)，資料以男性為主作了多方面的分析。研究實例

吸煙與肺癌的關(guān)系（doll和hill）3戒煙與肺癌：戒煙可降低肺癌的危險性，隨戒煙時間的延長，肺癌的死亡率也隨之下降，有劑量反應(yīng)關(guān)系。吸煙方式與肺癌：吸紙煙者死亡率最高（1.25‰），吸煙斗者最低(0.38‰)。吸煙深淺與肺癌：吸入肺部的深度愈深，發(fā)生肺癌的危險性愈大等等。研究實例

吸煙與肺癌的關(guān)系（doll和hill）5（一）定義（二）用途（三）種類（四）特點一、概述6（一）概念

隊列研究（CohortStudy

）：定群研究、群組研究選擇一個尚未發(fā)生所研究疾病的人群，根據(jù)研究因素的暴露與否分為兩組(暴露組和非暴露組)，隨訪觀察一定時間后，比較兩組的發(fā)病率或死亡率的差異，以判斷研究因素與疾病之間有無關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度。同義詞：前瞻性研究prospectivestudy隨訪研究follow-upstudy縱向研究longitudinalstudy7隊列（cohort）具有某種共同特征、共同經(jīng)歷、暴露于某事物或某因素的一組人群。根據(jù)特定條件的不同隊列可分為：

固定隊列——在觀察期內(nèi)保持隊列的相對固定。

動態(tài)人群——某隊列確定后，原有的隊列成員可以不斷退出，新的觀察對象可隨時加入。9（二）用途

驗證初步的病因假設(shè)一因一果、一因多果評價保護(hù)因素的自發(fā)的預(yù)防效果描述群體疾病的自然史觀察群體中疾病發(fā)生、發(fā)展直到結(jié)局的全過程10（三）種類

根據(jù)研究對象進(jìn)入隊列時間及研究終止觀察的時間不同，分為：

前瞻性隊列研究歷史性隊列研究雙向性隊列研究11timeExposureStudystartsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudystartsExposuretimeDiseaseoccurrenceStudystarts雙向性隊列研究回顧性隊列研究前瞻性隊列研究13前瞻性隊列研究有明確檢驗假設(shè)；所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應(yīng)低于5‰；有把握獲得觀察人群的暴露資料；有確定發(fā)病或死亡等結(jié)局的簡便而可靠的手段；有把握獲得足夠數(shù)量的觀察人群，并且該人群能被長期隨訪觀察而取得完整可靠的資料；有足夠的人力、物力和財力。14FamousExample

Framinhamheartstudy弗明漢心血管疾病研究In1948,theresearchersrecruited5,209menandwomenbetweentheagesof30and62fromthetownofFramingham,andbeganthefirstroundofextensivephysicalexaminationsandlifestyleinterviews.15FraminhamheartstudyhealthoutcomeStudybegins171948Framinghamheartstudybegins1956Findingsonprogressionofrheumaticheartdiseasereported1957Highbloodpressureandhighcholesterollevelsshowntoincreaselikelihoodofheartdisease1959Someheartattacksdiscoveredtobe“silent”(causingnopain)1961Theterm“riskfactor”introduced1962Cigarettesmokingfoundtoincreaseriskforheartdisease1965Firstframinghamreportonstroke1967Physicalactivityshowntoreduceriskofheartdisease.Obesityfoundtobeassociatedwithincreasedriskofheartdisease1970HighbloodpressureshowntoincreaseriskofstrokeMAJORMOMENTINTHEFRAMINGHAM

HEARTSTUDY18歷史性隊列研究有足夠數(shù)量完整可靠的有關(guān)暴露的記錄或檔案材料；有可靠的的疾病診斷資料；可獲得有關(guān)暴露與疾病關(guān)系的混雜因素的資料19根據(jù)1921～1949年英國男子膀胱癌死亡率算出預(yù)期死亡數(shù)（E），與實際死亡數(shù)（O）比較，接觸2-苯胺者、1-萘胺，聯(lián)苯胺的標(biāo)化死亡比（SMR）分別為86.67，8.57和13.89。提示這3種染料有致膀胱癌作用。以后，英國和一些國家禁止生產(chǎn)2-萘胺與聯(lián)苯胺，并被國際癌癥研究中心（LARC）列入人類致癌物名單（1982），1-萘胺對人類致癌的證據(jù)尚不充分。21（四）特點

研究對象在設(shè)計時根據(jù)暴露分組。人群的暴露及其變化是自然存在的，不是人為干預(yù)的，屬于觀察性研究。追蹤觀察的是兩組間的結(jié)局發(fā)生情況（發(fā)病、死亡和其他健康狀況）的差異。是由因推果。其論證強(qiáng)度優(yōu)于病例對照研究。22（一）確定暴露因素（二）確定結(jié)局（三）確定研究人群（四）確定樣本大?。ㄎ澹┵Y料收集與隨訪二、研究設(shè)計23（二）確定結(jié)局結(jié)局(outcome)：指研究者預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局不僅限于發(fā)病，還有死亡和各種化驗指標(biāo)，如血清抗體的滴度，血脂、血糖達(dá)到一定水平等。判斷結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。需考慮到疾病的不同類型，不同臨床表現(xiàn)等，應(yīng)注意記錄下其他可疑的癥狀或現(xiàn)象供以后詳細(xì)分析。25在判斷結(jié)局時應(yīng)注意：

①終點判斷的疾病診斷要準(zhǔn)確，必須有明確

的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，也可以從人口

統(tǒng)計資料中獲取。

②發(fā)生或死于非終點觀察疾病不應(yīng)作為終點，

發(fā)病時應(yīng)繼續(xù)觀察，死亡應(yīng)作為失訪。

26指對某因素有高的暴露水平的人群。在研究暴露與疾病的關(guān)聯(lián)時，首先選擇特殊暴露人群。某些職業(yè)中常存在特殊暴露因素，可能與某些疾病有關(guān)。所以某些職業(yè)人群也是特殊暴露人群。常用于歷史性隊列研究。例如：

特殊暴露人群聯(lián)苯胺致膀胱癌——染料廠工人石棉致肺癌——石棉作業(yè)工人射線與白血病——放射科醫(yī)生或接受過放射線治療的人原子彈爆炸的受害者29指某行政區(qū)劃或地理區(qū)域內(nèi)的人群中暴露于所研究因素的人作為研究人群。選擇指征：所研究的因素與疾病是人群中常見的；計劃觀察一般人群的發(fā)病情況。

一般人群30指作為一般人群的特殊形式，如醫(yī)學(xué)會會員、工會會員等某些群眾組織或?qū)I(yè)團(tuán)體成員，參加人壽保險或醫(yī)療保險的人員等。

優(yōu)點：便于有效率地收集隨訪資料。

缺點：研究結(jié)果有一定局限性。

有組織的人群團(tuán)體31選擇原則：對照人群除未暴露于所研究的因素外，其它因素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度等構(gòu)成）應(yīng)盡可能地與暴露人群相同。類型：非暴露組（對照）的選擇內(nèi)對照外對照一般人群對照多重對照32內(nèi)對照：同一隊列無暴露或暴露水平低者如Framingham心臟病研究外對照：在特殊暴露人群以外的特設(shè)對照放射科醫(yī)師——五官科醫(yī)師一般人群對照：發(fā)病或死亡率易得且穩(wěn)定缺點：資料粗糙，項目不全注意：時間和地區(qū)應(yīng)同暴露人群多重對照：多種對照方式33(四)確定樣本大小相關(guān)參數(shù)一般人群的發(fā)病率水平：P0

暴露人群的發(fā)病率P1

或RR值（P1=RR×P0）顯著性水平：α把握度(power)：即1-β34p0為非暴露組的發(fā)病率；p1為暴露組的發(fā)病率，q1=1-p1，q0=1-p0

若按10%失訪率計算，則：n=N+10%N計算公式：35（五）資料收集與隨訪基線資料：暴露因素的暴露狀況，疾病與健康狀況，年齡、性別、職業(yè)、文化、婚姻等個人狀況，家庭環(huán)境、個人生活習(xí)慣及家族疾病史等。隨訪資料：與獲取的基線資料內(nèi)容一致，但收集的重點是結(jié)局變量。

資料收集方法：

資料收集查閱記錄或檔案調(diào)查詢問體格檢查和實驗室檢查環(huán)境調(diào)查與檢測36隨訪對象與方法：對暴露組和對照組應(yīng)采取相同的隨訪方法，且在整個隨訪過程中，隨訪方法應(yīng)保持不變。隨訪內(nèi)容：

研究因素的暴露情況、與發(fā)病或死亡相關(guān)的情況整個人群人口變動情況隨訪37觀察終點和終止時間：觀察終點（end-point）：指研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，達(dá)到了這個觀察終點，就不再對該研究對象繼續(xù)隨訪。終止時間：是指整個研究工作截止的時間。隨訪隨訪時間取決于：暴露因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度疾病的潛伏期

38（一）率的計算（二）暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的估計（三）劑量效應(yīng)關(guān)系的分析三、資料整理和分析39隊列研究資料整理的基本格式組別病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系。40（一）率的計算1.累積發(fā)病率（cumulativeincidence,CI）累積死亡率（cumulativemortalityrate,CM）n：觀察期內(nèi)被研究疾病的發(fā)病或死亡人數(shù)Ｎ：觀察開始時的研究對象人數(shù)適用于：人群比較穩(wěn)定412.發(fā)病密度（incidencedensity,ID）n：觀察期內(nèi)被研究疾病的發(fā)病或死亡人數(shù)PT：觀察人時數(shù)（persontime）；PT=觀察人數(shù)×觀察時間人年：一個人觀察一年即為一人年適用于：人群不穩(wěn)定，存在失訪42人時（persontime）計算

動態(tài)人群：不知道每個成員進(jìn)入和退出的準(zhǔn)確時間，只有每年橫斷面調(diào)查的資料。以平均人數(shù)乘觀察年數(shù)得總?cè)四陻?shù)；平均人數(shù)為相鄰兩時段人口平均數(shù)或年中人數(shù)。年齡（歲）存活的人數(shù)人年數(shù)51.11.152.11.153.11.154.11.155.11.156.535~8836914992899414971097964121145~7117725773817351721571913215655~6440944212437546015057524319909合計20097206182104321366219822223093276例：35~歲組人年數(shù)=(8836+9149)/2+(9149+9287)/2+(9287+9414)/2+(9414+9710)/2+(9710+9796)/2×5/12=41211(人年)43

壽命表法：

Lx=Ix＋1/2(Nx－Dx－Wx)

Ix+1=Ix＋Nx－Dx－Wx其中：Lx為x時間內(nèi)暴露人年數(shù)；Ix為x時間開始時的人數(shù)；Nx為x時間內(nèi)進(jìn)入隊列的人數(shù)；Dx為x時間內(nèi)出現(xiàn)終點結(jié)局的人數(shù)；

Wx為x時間內(nèi)失訪的人數(shù)

觀察時間(年)（X）年初人數(shù)（Ix）年內(nèi)進(jìn)入人數(shù)（Nx）年內(nèi)發(fā)病人數(shù)（Dx）年內(nèi)失訪人數(shù)（Wx）暴露人年數(shù)（Lx）11403794301425.521448452111464.03148060381504.5合計94394第1年暴露人年數(shù)為：L1=I1+1/2(N1-D1-W1)=1403+1/2(79-4-30)=1425.5第2年年初人數(shù)為：

I2=I1+N1-D1-W1=1403+79-4-30=1448第2年暴露人年數(shù)為：L2=1448+1/2(45-2-11)=1464以此類推，計算總?cè)四辍?43.標(biāo)化比（standardizedincidenceratio,SIR）（standardizedmortalityratio,SMR）研究對象數(shù)目較少，結(jié)局事件的發(fā)生率較低時以全人口發(fā)病（死亡）率作為標(biāo)準(zhǔn)人群理論發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)=暴露人口數(shù)×

全人口發(fā)病（死亡）率45例：已知某廠20～24歲組工人500名，某年內(nèi)其中2人死于肺癌，該年全人口該年齡組工人肺癌死亡率為1.8％，求SMR。

意義：該廠20～24歲組工人死于肺癌的危險是一般人群的2.22倍464、標(biāo)化比例死亡比（standardproportionalmortalityrate,SPMR)：

用于得不到人群歷年得人口資料，而僅有死亡數(shù)、日期和年齡時。

例：某廠20-40歲工人死亡總數(shù)為292，其中因結(jié)核病死亡100人，全人口該年該年齡組因結(jié)核病死亡者占全死因死亡數(shù)的比例為6.28%，求：SPMR=？說明該廠該年20-24歲組結(jié)核病死亡的危險是一般人群的5.45倍。47（二）暴露與疾病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的估計1.相對危險度（relativerisk,rateratio,RR）

意義：表示暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR95%CI的計算公式為：480110強(qiáng)

弱無弱

強(qiáng)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度保護(hù)因素

RR

危險因素492.歸因危險度（attributablerisk,AR）也稱歸因危險度

AR=Ie–Io

AR=I0（RR-1）意義：由暴露致的發(fā)病率或死亡率50RR與AR意義的差別RR說明暴露對于個體增加發(fā)生危險的倍數(shù)，AR是對暴露人群來說，暴露增加的超額危險度。疾病吸煙者不吸煙者RRAR(1/10萬人年)(1/10萬人年)(1/10萬人年)肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13

RR具有病因?qū)W的意義。

AR更具有疾病預(yù)防和公共衛(wèi)生上的意義。513.歸因危險度百分比（attributableriskpercent,AR%)

：也稱病因分值（EF）暴露者中由暴露所致的發(fā)病率或死亡率（Ie–Io

）占暴露者發(fā)病率或死亡率（Ie

）的百分比:如吸煙與肺癌關(guān)系研究表明：AR%=90.7%，說明吸煙者中的肺癌90.7%歸因于吸煙。AR%=（Ie–Io

）/Ie=(RR-1)/RR524.人群歸因危險度（PAR）

全人群中由于暴露于某因素所致的發(fā)病或死亡率。PAR=It–Io5.人群特異危險度百分比（PAR%）

全人群中由于暴露于某因素所致發(fā)病或死亡占全人群發(fā)病或死亡的百分比。PAR%=（It–Io）/It×100%53RR=Ie/Io=0.96‰÷0.07‰=13.7某吸煙與肺癌的隊列研究資料中,已知：吸煙者肺癌年死亡率Ie=0.96‰，非吸煙者肺癌年死亡率Io=0.07‰，全人群中肺癌年死亡率It=0.56‰吸煙者發(fā)生肺癌的危險性是非吸煙者的13.7倍。AR=Ie－Io=0.96‰－0.07‰=0.89‰吸煙所致肺癌的發(fā)病率是0.89‰。AR%=(Ie－Io)÷Ie×100%=0.89‰÷0.96‰=92.7%在吸煙者中有92.7%的肺癌死亡是由吸煙引起的。PAR=It－Io=0.56‰－0.07‰=0.49‰人群中吸煙所致的肺癌死亡率為0.049‰PAR%=(It－Io)÷It×100%=0.49‰÷0.56‰=87.5%人群中死于肺癌者有87.5%是由吸煙引起的。54（三）劑量效應(yīng)關(guān)系的分析分析方法：列出不同暴露水平下的發(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和AR必要時，對率的變化作趨勢性檢驗55血清膽固醇（mg/dl）人數(shù)病例數(shù)累積發(fā)病率年平均發(fā)病率RRAR<210454160.03520.00591.000.0000210~455290.06370.01061.810.0285>245424510.12030.02003.390.085140～59歲男子的冠心病6年發(fā)生情況隨著血清膽固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，說明存在劑量效應(yīng)關(guān)系，血清膽固醇水平升高是冠心病的危險因素。56（一）失訪偏倚（二）選擇偏倚（三）信息偏倚（四）混雜偏倚四、常見偏倚及控制57（一）失訪偏倚（losttofollow-up）在研究過程中，無法對研究對象繼續(xù)隨訪而導(dǎo)致的。由于隊列研究人數(shù)多、時間長，失訪是難以避免的。來源：研究對象遷移、外出、不愿合作而退出或死于非終點?？刂疲罕M可能提高研究對象的依從性比較2組間失訪率的差別比較2組間失訪者主要特征的差別若差別不明顯，可認(rèn)為失訪是隨機(jī)的，對研究結(jié)果的影響可能不大。58（二）選擇偏倚（selectionbias）最初選定的研究對象有人不能參加歷史性隊列研究時，有些人的檔案丟失或記錄不全某些早期病人在研究開始時未能發(fā)現(xiàn)，造成錯誤分類暴露與疾病的定義不嚴(yán)格，執(zhí)行不當(dāng)?shù)葋碓矗嚎刂疲簢?yán)格按標(biāo)準(zhǔn)選擇對象盡量選擇隨機(jī)無偏樣本保證研究對象人群無特殊性59（三）信息偏倚（informarionbias）來源：錯分偏倚：暴露錯分、疾病錯分及二者的聯(lián)合錯分控制：選擇精確穩(wěn)定的測量方法明確各項診斷標(biāo)準(zhǔn)，且標(biāo)準(zhǔn)一致提高收集信息的能力60（四）混雜偏倚（confoundin