第十二章異常免疫應答匯總

第十二章異常免疫應答第一節(jié)自身免疫應答

概述自身免疫（autoimmuneresponse)是指機體針對自身抗原產生的免疫應答。自身免疫疾病(autoimmunedisease)由于自身免疫引起自身組織損傷并表現(xiàn)出臨床癥狀的疾病。發(fā)生原因存在自身抗體和自身應答性T細胞。清除衰老和蛻變的細胞。存在耐受盲區(qū)。天然生理屏障或免疫系統(tǒng)隔離。機體產生自身抗體和（或）致敏淋巴細胞，導致自身免疫疾病發(fā)生。一、免疫細胞的因素自身反應性淋巴細胞逃逸

發(fā)育過程中，胸腺(或骨髓)內自身反應性T細胞(或B細胞)未發(fā)生調亡。淋巴細胞突變理化、生物或某些原發(fā)因素的影響，導致淋巴細胞突變，導致其抗原識別能力異常，可對自身抗原產生免疫應答。二、自身抗原的因素隱蔽抗原的釋放自身抗原的改變交叉反應抗體既對外來抗原，對自身抗原發(fā)生反應。人與病毒抗原的同源序列1、隱蔽的自身抗原

體內某些自身抗原成分（如甲狀腺球蛋白、眼的晶體和葡萄膜、腦脊髓、腎上腺和精子等）被稱為隱蔽抗原（sequesteredantigen）。它們在胚胎期被某些解剖屏障隔絕（或尚未分化和發(fā)育），未與免疫系統(tǒng)接觸，故針對這些抗原的特異性自身反應性克隆處于無應答狀態(tài)。在外傷或感染等情況下，隱蔽抗原可被釋放入血，從而激活相應淋巴細胞克隆，產生自身免疫和自身免疫病。2、修飾的自身抗原：感染、輻射、藥物機體是一個精密免疫調節(jié)系統(tǒng)。若該調控系統(tǒng)發(fā)生紊亂，則可能發(fā)生AID。三、免疫調節(jié)機制紊亂1、中樞耐受機制障礙*中樞耐受：克隆選擇學說*胸腺功能障礙→陰性選擇障礙→自身反應性T細胞存活→自身免疫病*舉例：重癥肌無力、SLE、RA、橋本氏甲狀腺炎等。免疫系統(tǒng)的異常改變2、外周耐受機制障礙

⑴多克隆刺激劑的旁路激活

*超抗原→自身反應性T細胞活化*TI抗原→自身反應性B細胞活化

T細胞免疫耐受

B細胞免疫耐受T-B細胞之間的旁路活化（1/3）

BBCRTCRT-B細胞經典活化途徑

外來抗原MHCIITh輔助BBCRTCRT-B細胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封閉T細胞T-B細胞之間的旁路活化（2/3）BBCRTh--b輔助T-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修飾物T-B細胞之間的旁路活化（3/3）超抗原激活T細胞示意圖⑵協(xié)同刺激分子表達異常B7分子異常表達→提供活化信號2→自身反應性淋巴細胞激活→自身免疫病

⑶Th1和Th2細胞功能失衡*Th1功能亢進→某些器官特異型自身免疫?。↖DDM、MS）*Th2功能亢進→某些器官非特異型自身免疫?。⊿LE）⑷MHC-II類分子異常表達→提呈自身抗原→自身反應性淋巴細胞激活→自身免疫病MHC-II類抗原表達異常

大多數(shù)組織器官僅表達MHC-I類抗原，而不表達MHC-II類抗原。在某些因素(如IFN-γ)作用下，組織細胞表面可異常表達MHC-II類抗原。將自身抗原提呈給TH細胞，導致自身免疫病。如甲狀腺毒癥的甲狀腺上皮細胞，原發(fā)性膽汁性肝硬化的膽管上皮、糖尿病的胰腺內皮細胞和R細胞表面均異常表達MHC-II類抗原。⑸Fas/FasL表達異常(遺傳缺陷）*表達過少→AICD(激活誘導的細胞凋亡）機制障礙→自身反應性T細胞清除障礙→自身免疫病*表達過多（胰島細胞）→CTL通過Fas/FasL途徑殺傷靶細胞（如胰島β細胞）→自身免疫病*舉例：IDDM、多發(fā)性硬化、橋本氏甲狀腺炎等。

AID發(fā)病率隨年齡增長而升高。這可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而有利于AID的發(fā)生。AID可能與性激素有關。例如:某些AID在女性和雌性實驗動物的發(fā)病率較高，女性和男性患者之比，在類風濕性關節(jié)炎為4：1，SLE為10：1，Sjogren綜合征為3：1。另外，AID的發(fā)病率與體內激素水平的波動相關。四、生理因素年齡激素AID發(fā)病的家族性傾向

發(fā)病與遺傳因素密切相關。

MHC與AID易感性關聯(lián)

攜帶某些HLA等位基因個體患特定AID的頻率遠高于正常人群。五、遺傳因素

HLA基因與自身免疫病相關性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關系數(shù) 男/女比例

強直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風濕性關節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 1

年輕雄激素無易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習慣好運氣

高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學污染等）不良飲食習慣組織損傷運氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素自身免疫病組織損傷機制自身免疫病組織損傷大多由II、III、IV型超敏反應所致：1自身抗體的作用；2免疫復合物的作用；3T細胞的作用；4巨噬細胞、NK細胞的作用

自身免疫病患者可針對自身組織抗原細胞核、胞漿內容物、細胞器甚至體內的抗體物質產生自身抗體，通過對這些自身抗體的檢測可為自身免疫病的診斷、病情及療效的評價提供幫助。自身免疫病患者檢出的主要自身抗體

抗核抗體（ANA）

抗變性IgG、抗體（類風濕因子，RF）

抗磷脂抗體（APL抗體）抗中性粒細胞胞漿抗體（ANAC）自身免疫性疾病免疫損傷機制（一）由II型超敏反應引起的自身免疫性疾病抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病重癥肌無力（二）自身抗體-免疫復合物引起的自身免疫性疾病感謝上帝給了我一雙好用的手?。ㄈ㏕細胞對自身抗原應答引起的炎癥性傷害CD8+CTL和Th1細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病胰島素依賴性糖尿?。↖DDM），髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性TH1細胞可引起小鼠實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎（EAE）炎癥反應和組織損傷

*由CD4+Th1、CD8+CTL細胞介導*CD4+Th1細胞再次與APC表面相應抗原作用→釋放趨化因子、IFN-γ、IL-2、IL-3和GM-CSF等→以單核細胞及淋巴細胞浸潤為主的免疫損傷*CD8+CTL細胞介導的細胞毒作用→釋放穿孔素和顆粒酶殺傷靶細胞→通過Fas/FasL途徑→靶細胞凋亡

自身免疫病治療原則常規(guī)治療選擇性或特異性免疫抑制的實驗治療常規(guī)治療對癥治療-抗炎療法、替代療法、胸腺切除和血漿置換非特異性免疫抑制治療-抑制細胞代謝、免疫抑制劑選擇性或特異性免疫抑制的實驗治療T細胞疫苗阻斷TCR與自身抗原肽-MHC分子特異性結合的多肽單克隆抗體治療阻斷共刺激信號細胞因子治療口服自身抗原誘導耐受思考題名詞解釋自身免疫、自身免疫病、隱蔽抗原移植免疫TransplantationImmunology將來自一個個體的細胞、組織或器官移植于另一個個體的過程稱為組織或器官移植。供體（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個體受體（recipient）：接受移植物者。Transplantation（移植）一、概念二、器官移植的種類（一）自體移植(autologoustransplantation)：皮膚移植等;（二）同種異體移植(allogeneictransplantation)：包括同種同型移植和同種異型移植，器官移植的主要方式;（三）異種移植(Xenogeneictransplantation)。自體移植同種同型移植同種異型移植異種移植三、器官和組織移植的一般規(guī)律自體移植物（autograft）成活率可達100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接受移植物；宿主和供者之間血緣關系越近，移植物被排斥的可能性越??；無血緣關系成員之間的器官移植一般難以成功；來自他人的植皮通常在兩周之內被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天四、臨床同種異型移植排斥反應的類型移植排斥反應包括宿主抗移植物反應和移植物抗宿主反應。前者主要見于一般器官移植，后者主要發(fā)生在骨髓移植或其他免疫細胞移植。習慣上將其分為四種類型。1、超急性排斥反應2、急性排斥反應3、慢性排斥反應4、移植物抗宿主反應（1）超急性排斥反應（Hyperacuterejection）

術后24-48小時發(fā)生，由ABO血型抗體、抗血管內皮細胞抗體及抗組織相容性抗原的抗體引起，主要為IgM。

由天然抗體介導，被排斥的移植物周圍很少出現(xiàn)炎癥細胞浸潤。宿主體內的天然抗體與被移植物中血管內皮細胞表面抗原結合后激活補體，很快引起凝血與血管栓塞，造成移植器官栓塞、壞死。（2）急性排斥反應（Acuterejectionreaction）術后一個月內發(fā)生，主要由CD4+Th1細胞活化，分泌多種炎性細胞因子，同時CD8＋T細胞活化，殺傷供體靶器官。主要由T細胞介導，被排斥的移植物周圍有大量單核細胞與淋巴細胞浸潤。

避免或者減少急性與加急排斥反應的主要措施之一是HLA配型。供者與宿主HLA的匹配程度對移植物在宿主體內存活的時間明顯相關：吻合度越高，移植物存活時間越長。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天（3）慢性排斥反應（Chronicrejectionreaction）

術后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，機制尚不完全清楚，可能與CD4+Th1細胞間斷性活化有關。慢性排斥反應與移植器官內血管內皮損傷和增生有關，其最終結果是血管內徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。

宿主抗移植物反應（Hostagainstgraftreactin，HVGR）

宿主T細胞識別供者MHC分子并被激活，從而產生針對移植物的排斥反應。移植物抗宿主反應（Graftagainsthostreactin，GVHR）移植物抗宿主反應（GraftVersusHostReaction，GVHR）

發(fā)生條件：1、宿主和移植物之間組織相容性不和；2、移植物中含有足夠數(shù)量的免疫細胞；3、移植受體免疫無功能或免疫功能極度低下。

GVHR多發(fā)生于骨髓移植后。移植排斥反應的一般特點型別反應時間反應機制超急性術后數(shù)分鐘至幾小時受者體內事先存在的天然抗體加急性反應1-5天T淋巴細胞急性7-15天T淋巴細胞慢性數(shù)月至數(shù)年抗體、補體、內皮細胞增生等五、器官移植排斥的本質1943年，Medawar首先證明了器官移植排斥是免疫排斥。移植抗原（transplantationantigen）引起移植免疫應答的抗原稱移植抗原。1、ABO血型抗原；2、主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHC）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；3、次要組織相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen，mHC）Y抗原，Y染色體編碼。六、移植排斥反應的免疫學機制1、針對移植物的細胞免疫應答機制2、針對移植物的體液免疫應答3、NK細胞參與排斥反應機制（一）T細胞介導的移植排斥1、直接識別：受者的T細胞直接識別供者抗原呈遞細胞（APC）上的MHCII類分子＋抗原肽，引起宿主的CD4＋T細胞活化，在急性排斥過程中發(fā)揮重要作用。參與直接識別的T細胞克隆譜廣；直接識別引起的T細胞活化易于被免疫抑制藥物控制。TCR對同種異型MHC分子的直接識別

CTL

CTLTh受者T細胞

供者細胞（2）間接識別：宿主的APC吞噬處理脫落的移植物細胞或脫落的MHC分子后，經處理，以宿主的MHCII類分子＋抗原肽（此處抗原肽是供體MHC分子中的肽段）形式呈遞給宿主的CD4＋的T細胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。

CD4＋T細胞介導的遲發(fā)型超敏反應和CD8＋殺傷性T細胞對供體器官靶細胞的直接殺傷是移植排斥的主要方式。受者APC移植細胞被受者的巨噬細胞吞噬抗原處理與呈遞受體Th細胞識別被自身APC所呈遞的同種異型抗原肽

CTLTh

CTL受者T細胞TCR對同種異型MHC分子的間接識別（二）抗體在移植排斥中的作用

超急性排斥主要由抗體引起，發(fā)生率低，活化補體，在血管內皮細胞處發(fā)生，激活凝血系統(tǒng)等。（1）活化補體參與反應；（2）通過ADCC參與排斥。移植排斥反應的一般特點七、移植排斥的防治（一）供者選擇：１、血型檢查；

２、供者的性別選擇；３、組織配型。（1）HLA配型，供、受體之間HLA相容程度越高，移植物存活的機率就越大。腎移植時，HLA-DR、B、A相同即可；骨髓移植，HLA必須完全相同，但仍有20%發(fā)生排斥。

（2）交叉配型，受者血清+供者PBMC（外周血單核細胞）共孵育，加補體。受者的血清與供者白細胞混合后做間接免疫熒光試驗以排除受者體內有事先產生的抗供者抗體的可能性；4天3H-胸腺嘧啶混合淋巴細胞4小時計量放射性g-射線PBLPBL

混合淋巴細胞反應（3）混合淋巴細胞培養(yǎng)受者供者受者PBMC與經射線照射后的供者PBMC混合培養(yǎng)。PBL：外周血白細胞。p134供者的選擇1直系親屬供者（familialgrafting）：減少HLA配伍的差異；2組織配型（tissuetyping）：用血清學和分子生物學方法對供者和受者進行HLA組織型進行鑒定，以確保他們HLA相似或者相同。同種腎臟移植時，HLA-DR配型最為重要，HLA-B、A次之。肝臟中含有大量未成熟DC，在免疫抑制劑的作用下，容易誘導免疫耐受，故HLA配型意義不大。3交叉配型（cross-matching）：受者的血清與供者白細胞混合后做間接免疫熒光試驗以排除受者體內有事先產生的抗供者抗體的可能性；（二）受者和移植物預處理：

１、去除受者體內的天然抗體；２、抑制受者免疫功能；３、去除移植物中的過路淋巴細胞。（三）抑制受者免疫應答：

為目前的常規(guī)治療：抑制代謝的藥物和激素；抑制T細胞活化的藥物；抗體或其他生物制劑。糖皮質激素、環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和細胞毒性藥物等免疫抑制藥。生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。誘導受者對移植物的免疫耐受移植后的免疫監(jiān)視異種移植異種移植過程中的超急排斥反應（HAR）

HAR是異種移植的首要障礙，是人體內一些天然抗體（naturalantibody）所介導的。這些天然抗體識別豬組織細胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達于血管內皮細胞表面的半乳糖成分a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)。天然抗體與血管內皮細胞結合后激活補體，手術后幾分鐘至數(shù)小時之內就可導致移植器官血管栓塞、壞死。抑制HAR的可能途徑

用含有蔗糖轉移酶的緩沖液術前對器官進行灌流，對Gala-1,3Gal加以修飾使其在結構上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識別；在術前用帶有Gala-1,3Gal糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗體;

抑制補體在被移植組織細胞表面的活化；將豬的a-1,3半乳糖苷轉移酶基因敲除；

由于補體調節(jié)機制具有同源限制性（homologousrestriction），豬組織細胞表面的補體調節(jié)和補體抑制因子難以對人體內的補體發(fā)揮作用。表達人膜型補體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉基因豬。表達于豬組織細胞表面的人補體調節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補體的活化，從而阻斷HAR的發(fā)生。遲發(fā)型異種排斥反應（Delyedxeno-transplantationrejection，DXR）

異種移植物誘導抗體產生，造成補體依賴的細胞毒作用。局部出現(xiàn)單核細胞和NK細胞浸潤與活化。移植物在數(shù)天后被排斥。慢性異種排斥反應

供者MHC及其它異種抗原被宿主T細胞間接識別。反應強烈，不易被免疫抑制劑控制。受精卵DNA表達人CD46、CD55和CD59等敲除a-1,3半乳糖苷轉移酶基因******“基因工程豬”的制備腫瘤免疫第一節(jié)腫瘤抗原是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達的自身抗原的總稱。細胞轉化新蛋白質點突變或基因重組變構隱蔽抗原暴露胚胎/分化抗原異常表達產生分子機制：腫瘤抗原分類：腫瘤抗原：在腫瘤細胞中特異或相對特異表達的抗原，包括腫瘤特異性抗原和腫瘤相關抗原。1.腫瘤特異性抗原（TSA)：只表達于腫瘤細胞而不表達于正常細胞的腫瘤抗原。（誘因特異、個體特異、組織特異）2.腫瘤相關性抗原（TAA）：既表達于正常細胞也表達于腫瘤細胞的抗原，但腫瘤細胞的表達量明顯高于正常細胞的腫瘤抗原。

是腫瘤細胞特有的，即只存在于某種腫瘤細胞而不存在于正常細胞的新抗原。如：黑色素瘤特異性抗原★

1.腫瘤特異性抗原

(tumorspecificantigen,TSA）

2.腫瘤相關性抗原（TAA）(1)致癌病毒抗原：具有交叉現(xiàn)象。多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細胞淋巴瘤人類T淋巴細胞病毒急性T細胞白血病病毒導致腫瘤細胞產生的原因增加細胞突變的機會病毒攜帶的致癌基因整合于宿主細胞基因組某些病毒（如HBV)的蛋白質抑制抑癌基因的表達病毒的致癌基因直接整合導致腫瘤細胞的產生宿主細胞基因正常細胞瘤變細胞病毒基因(2)胚胎抗原：胚胎存在，正常低或沒有。在正常情況下，只在胚胎發(fā)育的某一時期表達，出生后減少或消失，當細胞癌變時含量明顯增高或重新表達的抗原。機制：相應編碼基因去抑制癌胚抗原（CEA）結腸癌血清中及多種癌癥病人的血清中存在。成人后消失。糖蛋白。機制不清。甲胎蛋白（AFP）原發(fā)性肝癌患者明顯增高。也是糖蛋白，早期診斷。不是必然，但有一定聯(lián)系。(3)組織特異性抗原（TSA）

也稱分化抗原，特定分化的組織細胞上，一般沒有抗原性，可用于檢測原發(fā)性腫瘤的組織。(4)自發(fā)性腫瘤抗原

正常組織沒有，如黑色素瘤抗原（MAGE-1)。

腫瘤抗原的生物學意義腫瘤抗原是腫瘤特異性免疫應答的重要靶抗原病毒相關腫瘤表達的病毒基因編碼蛋白可以成為免疫系統(tǒng)識別此類腫瘤的重要標記抗原腫瘤抗原可以作為腫瘤診斷和治療的輔助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等腫瘤抗原的識別病毒相關腫瘤抗原的識別原發(fā)性腫瘤抗原的識別病毒相關腫瘤抗原的識別三、宿主對腫瘤的的免疫應答1.抗體的免疫應答（1）激活補體的溶細胞作用（2）ADCC（3）抗體的調理作用（4）抗體的封閉作用（5）抗體干擾黏附作用抗體介導的抗腫瘤免疫應答過程

T細胞介導的應答NK細胞的免疫應答（直接殺傷和ADCC）巨噬細胞的免疫應答（ADCC、分泌TNF）2.細胞的免疫應答T細胞介導的抗腫瘤作用

（1）CD4+T細胞*特異性識別腫瘤抗原，輔助其他免疫細胞；*CD4+CTL具有MHC-II類分子限制的殺瘤作用；*釋放多種細胞因子參與抗瘤效應。（2）CD8+T細胞*MHC-I類限制性殺瘤作用。（3）TCRγδ+T細胞*分泌細胞因子殺瘤或抑瘤；*非MHC-I類限制的胞毒活性。腫瘤細胞破碎釋放出腫瘤抗原攻擊腫瘤細胞細胞因子輔助信號CD4+T腫瘤抗原的加工、處理及有效遞呈CD4+T細胞腫瘤抗原特異性CD4+T細胞增殖腫瘤抗原特異化的細胞毒性T細胞（CTL）特異性抗腫瘤細胞免疫應答過程CTL對腫瘤細胞的殺傷作用NK細胞介導的抗腫瘤效應

*非MHC限制性的直接殺瘤作用（表達FasL，分泌顆粒酶）；*ADCC；*在IL-2作用下轉化為LAK；NK細胞抗腫瘤作用巨噬細胞抗腫瘤作用直接ADCC分泌TNF起作用。1高親和力的結合到腫瘤細胞的膜受體上直接殺傷。2促進各種免疫應答，特別是血管形成血栓，使腫瘤缺血壞死。四、腫瘤細胞免疫逃逸機制腫瘤發(fā)生的部位在監(jiān)視之外（甲狀腺濾泡，中樞神經）腫瘤抗原變異與表達抗原的調變腫瘤細胞的“漏逸”腫瘤細胞低表達MHC分子腫瘤細胞缺乏共刺激分子腫瘤細胞產生大量抑制因子腫瘤抗原的變異和免疫耐受

1．腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調變(antigenmodulation)2．MHC抗原表達異常3．腫瘤細胞表面“抗原覆蓋”或被封閉（如唾液粘多糖或封閉因子）4．腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙（LMP、TAP表達↓）5．協(xié)同刺激分子及粘附分子表達下降(一)腫瘤細胞缺乏激發(fā)機體免疫應答所必需的成分腫瘤抗原：免疫原性弱

→免疫選擇抗原調變表位減少或丟失抗體與腫瘤細胞表面抗原結合，誘導內吞、降解抗原調變腫瘤細胞“抗原覆蓋”：表面被某些非特異性成分覆蓋被“封閉”：封閉因子（血清）→封閉瘤細胞表面的表位/效應細胞的抗原識別受體腫瘤細胞分泌CK，產生相對于免疫系統(tǒng)的物理屏障腫瘤誘導特殊部位腫瘤細胞TT缺乏協(xié)同刺激信號:B7腫瘤細胞APC攝取提呈腫瘤抗原，由于缺乏協(xié)同刺激分子，T細胞耐受腫瘤被作為自身抗原*腫瘤逃逸(sneakingthrough)腫瘤早期瘤細胞量少、腫瘤抗原編碼基因突變→干擾或逃避機體對腫瘤抗原的免疫識別*免疫刺激（immunestimulating)機體對少量腫瘤細胞所產生的免疫應答不足以殺傷腫瘤，反而刺激瘤細胞生長。(二)腫瘤細胞的逃逸和免疫刺激腫瘤細胞的“漏逸”:

由于腫瘤的迅速生長超越了機體抗腫瘤免疫效應的限度，使宿主不能有效的清除大量生長的腫瘤細胞。腫瘤細胞誘導免疫抑制:腫瘤細胞腫瘤細胞分泌CK，直接抑制T細胞腫瘤誘導的免疫抑制腫瘤細胞抗凋亡：FasL瘤細胞Fas↓→抵制FasL（T）

瘤細胞高表達FasL→T（Fas）凋亡無抗原肽：MHC分子復合物無輔助刺激分子無粘附分子腫瘤細胞缺乏激發(fā)免疫應答必需的成分腫瘤細胞腫瘤細胞分泌大量的抑制因子腫瘤抗原特異性CD4+T細胞克隆性丟失抗原遞呈細胞功能和數(shù)量的抑制DCMφ1、2、

*幼稚淋巴細胞接觸腫瘤抗原→誘發(fā)免疫耐受(三)腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受(四)腫瘤細胞誘導效應細胞凋亡*瘤細胞高表達FasL→活化的腫瘤特異性T細胞（高表達Fas）凋亡*瘤細胞內Fas信號傳導分子獲得性缺陷→抵制FasL介導的細胞凋亡1.機體免疫系統(tǒng)功能障礙2.惡性腫瘤直接或間接抑制機體免疫功能(五)免疫抑制作用

五、腫瘤的免疫治療腫瘤治療的新模式-腫瘤生物治療主要包括腫瘤的免疫治療和基因治療。腫瘤生物治療的理想機制：1.誘導腫瘤細胞自身生長停滯或凋亡2.激發(fā)機體產生腫瘤特異性免疫力誘導腫瘤細胞自身生長停滯或凋亡2002年10月7日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院決定把二00二年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予來自英國和美國的三位科學家SydneyBrenner、H.RobertHorvitz，以及JohnE.Sulston以表彰他們發(fā)現(xiàn)在器官發(fā)育和細胞死亡過程中的基因規(guī)則。腫瘤體積1011108完全緩解化療、放療和手術療法免疫療法T淋巴細胞 腫瘤基因治療樹突狀細胞腫瘤特異性淋巴細胞CTL手術復發(fā)免疫治療腫瘤消失另一側新生腫瘤腫瘤組織減少腫瘤的免疫治療策略主動免疫治療細胞疫苗分子疫苗

DNA疫苗被動免疫治療（1）細胞疫苗

1)基因修飾的腫瘤細胞疫苗*基因修飾(MHC分子、協(xié)同刺激分子、CK/CKR、AM、腫瘤抗原)→瘤細胞致瘤性↓，提高其免疫原性↑2)腫瘤抗原肽或基因修飾的APC疫苗*應用腫瘤抗原(肽)刺激APC；*將腫瘤抗原mRNA導入APC；*將腫瘤抗原cDNA轉染APC；*建立DC-瘤細胞嵌合體。（2）分子疫苗

與腫瘤發(fā)生有關的病毒疫苗；重組病毒疫苗：腫瘤抗原肽與滅活病毒的重組疫苗→增強機體對腫瘤抗原的免疫應答。癌基因產物的分子疫苗癌基因點突變(如p21ras)或易位(p210BCR-ABL)→編碼產物具有較強免疫原性?？躬毺匦涂贵w疫苗某些抗獨特型抗體（作為抗原內影像）→模擬抗原（作為疫苗）熱休克蛋白-肽復合物腫瘤疫苗人工合成的腫瘤多肽疫苗

人工合成TAA多肽或構建表達TAA的重組病毒→疫苗。（3）基因工程疫苗

*外源基因靶向導入腫瘤細胞內→腫瘤細胞免疫原性↑腫瘤細胞惡性程度↓*腫瘤核酸疫苗（裸DNA疫苗）編碼腫瘤抗原的DNA(或RNA)質粒直