凝血因子異常性疾病

2023/2/61血栓與止血檢驗講課人：金艷慧E-mail：單位：檢驗醫(yī)學院血液學檢驗教研室2023/2/62血管的基礎理論、檢驗及疾病

凝血因子的基礎理論、檢驗及疾病血小板的基礎理論、檢驗及疾病

抗凝物質的基礎理論、檢驗及疾病纖溶系統(tǒng)的基礎理論、檢驗及疾病血栓形成的基礎理論、檢驗及疾病第二、七、十章血栓與止血檢驗2023/2/63第二章血栓與止血

第三節(jié)血液凝固(P51-56)一、凝血因子的性質二、凝血因子的功能三、凝血機制2023/2/64一、凝血因子的性質

概述

一般特性

依賴VK的凝血因子

接觸激活因子

凝血酶敏感因子

其他因子2023/2/65血液凝固（BloodCoagulation）

指血液由流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。實質就是血漿中可溶性Fg變成不可溶Fb的過程。

是生理性止血的重要環(huán)節(jié)。凝血過程是一系列凝血因子被相繼酶解激活的過程，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊。2023/2/66

凝血理論的發(fā)展

19世紀初，Thackrah和deBlainville注意到組織損傷會引起血液凝固。

1892年，Schmidt提出凝血活酶可將FⅡ轉變?yōu)镕Ⅱa。

1905年，Morawitz提出凝血的兩步理論：FⅡ的激活和Fb的形成。

1964年，MacFarlane和Davie等提出凝血的瀑布學說。隨后逐漸形成凝血理論的傳統(tǒng)瀑布學說。最近幾年，凝血機制的新模式。2023/2/67凝血因子的一般特性

共14個，12個已編號：FⅠ-FⅩⅢ(缺FⅥ)

2個未編號：激肽釋放酶原(PK)

高分子量激肽原(HMWK)

除FⅣ為Ca2+外，其余均為蛋白質（酶原）除FⅢ(TF)外,其余均存在于新鮮血漿中除FⅣ、TF外，大部分在肝臟合成(FⅧ合成部位不明)

以無活性的酶原形式存在，激活后用a表示,如:FⅡa.2023/2/68

具有結合Ca++的能力，并借助于Ca++

與磷脂膜結合，Ca++起“搭橋”作用。Ca++γ-羧基谷氨酸磷脂膜II、VIIIX、XVK

VK缺乏可導致新生兒出血或獲得性成人出血性疾病。維生素K依賴的凝血因子

包括FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ（PC、PS）。共同特點：氨基N末端有9~12個γ-羧基谷氨酸殘基在肝合成必須依賴VK，否則無凝血活性。2023/2/69參與---共同途徑被凝血酶原酶激活后形成凝血酶激活FⅠ、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ、Ⅺ遺傳性凝血酶原缺陷癥罕見的常染色體隱性遺傳病1.因子Ⅱ---凝血酶原(prothrombin)2023/2/6102.因子Ⅶ---穩(wěn)定因子(stablefactor)

參與---外源途徑，為啟動酶。本身具有水解酶活性通常以FⅦa表示

FⅦ(a)FⅦa

凝血活性增強約100倍。

FⅦa具有雙相蛋白水解酶的功能

即可激活Ⅹ，又可激活Ⅸ。

FⅦ缺陷臨床表現(xiàn)為不同程度的出血。2023/2/611

3.因子Ⅸ---血漿凝血活酶成分

(plasmathromboplastincomponent,PTC)

參與---內源途徑。

FⅨ可被FⅪa或TF-FⅦ(a)復合物激活。

FⅨ缺乏為血友病B，是一種性聯(lián)隱性遺傳性疾病。2023/2/6124.因子X---

stuart-prower因子FXFXaFX酶處于---內源、外源及共同途徑之間

[FⅨa-FⅧa-Ca2+-PF3][TF-FⅦa-Ca2+]

常染色體隱性遺傳性疾病。2023/2/613

接觸激活因子

包括FⅫ、FⅪ、PK、HMWK。共同特點：通過接觸反應啟動內源凝血途經(jīng)，并與激肽、纖溶和補體等系統(tǒng)相聯(lián)系。過程：當血漿暴露在各種帶陰性電荷物質表面或在凝血酶存在時，四個凝血因子相繼被活化,

并能互相接觸激活其他因子。2023/2/6141.因子Ⅻ---接觸因子

(hagemanfactor,HF)

是內源凝血途徑的始動因子。

FⅫ缺陷與其他凝血因子不同，病人無任何出血癥狀，不易被發(fā)現(xiàn)。相反，卻常合并血栓性疾病。

（與纖溶內源激活途徑有關）2023/2/6152.因子Ⅺ---血漿凝血活酶前質

(plasmathromboplastinantecedent,PTA)

血液中FⅪ與HMWK結合成復合物的形式存在。

FⅫa、FⅡa

FⅪFⅪaFⅪ缺陷---血友病C，F(xiàn)XI缺陷癥。（出血癥狀不明顯，通常不會自發(fā)出血）2023/2/616

3.激肽釋放酶原(prekallilarein,PK)

與FⅪ相似，PK在血液中與HMWK結合成復合物的形式存在。

PK缺陷與FⅫ一樣，病人無任何出血癥狀，相反，卻常合并血栓栓塞性疾病。2023/2/617HMWKPKFⅫHMWKPKHMWKFⅫ輔因子4.高分子質量激肽原

(highmolecularwightininogen,HMWK)HMWK缺陷與其他接觸活化因子缺陷病人一樣，

無出血癥狀。2023/2/618凝血酶敏感因子

對凝血酶甚為敏感，包括因子Ⅰ、V、Ⅷ、ⅩⅢ、FⅪ。2023/2/6191.因子Ⅰ--纖維蛋白原

(fibrinogen,Fg,FIB)

為血液凝固的基礎物質是凝血酶作用的底物2023/2/620

是最不穩(wěn)定的凝血因子，是FXa的輔因子，參與FⅡ的激活。

FⅤFⅤaFⅤ缺陷又稱副血友病，有輕度出血癥狀。FⅩa在FⅤa參與下其活性增強30萬倍FⅡa、FⅩa2.因子Ⅴ--易變因子(labilefactor)

2023/2/6213.因子Ⅷ復合物--抗血友病球蛋白

(antihemophilciglobulin,AHG)

由FⅧ促凝活性與VWF形成復合物形式(1:99)存在，合成部位不明。

是FIXa的輔因子，

FⅧ

FⅧ缺乏為血友病A，是最常見的出血性疾病。

VWF:是一個不屬于14個凝血因子范疇重要的參與凝血過程的蛋白質，其巨大的分子結構多聚體，作為FⅧ的載體，保護FⅧ不被破壞而順利完成凝血作用。

FⅡaFⅧa2023/2/622

具有轉谷酰胺酶的作用，

FⅡa、Ca++FⅩⅢFⅩⅢaFⅩⅢaFM交聯(lián)Fb。4.因子XIII---纖維蛋白穩(wěn)定因子

(fibrinstabilizingfactor,FSF)2023/2/623

FⅢ

FⅣvWF其他凝血因子2023/2/624

廣泛存在于各組織細胞中，特別在腦、胎盤、肺中含量豐富，正常血中不含TF。內皮細胞單核細胞

(含低TF活性)

刺激下

可以合成和表現(xiàn)TF

FⅢ(輔因子)與FⅦ或FⅦa形成復合物內毒素、免疫復合物IL-1、TNF等1.FⅢ---組織因子,組織凝血活酶

(tissuefactor,TF)內毒素、免疫復合物IL-1、TNF等內毒素、免疫復合物IL-1、TNF等內毒素、免疫復合物IL-1、TNF等內毒素、免疫復合物IL-1、TNF等2023/2/625

Ca++參與：FXI和FXIII的活化。

FIXa與FVIIIa(內源)

FVIIa與FIII(外源)

FXa與FVa(共同)

等復合物的活化。

在凝血反應中，Ca++主要促使活化的凝血因子與磷脂表面形成復合物。

Ca++對血液凝固起關鍵作用，無Ca++血液不能凝固。Ca++磷脂膜2.因子IV--鈣離子(calcium,Ca++)2023/2/626

凝血因子特性（常用）

絲氨酸蛋白酶：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ

酶活性、Ⅺ、Ⅻ、PK

輔因子：TF、V、Ⅷ、HMWK、Ca++

依賴VK：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩBaSO4吸附血漿：Fg、V、Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、

PK、HMWK（缺VK依賴因子）

血清中有：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、PK、HMWK（缺Fg、V、Ⅷ、ⅩⅢ）2023/2/627

穩(wěn)定:FⅠ、FⅡ、FⅦ、FⅩ、FⅪ、

FⅫ、FⅩⅢ、PK、HMWK

儲存穩(wěn)定性

不穩(wěn)定:FV、FⅧ

內源:FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ、PK、HMWK

參與凝血途徑共同:Fg、FⅡ、FV、FⅩ、FⅩⅢ

FⅣ3個途徑都有參與凝血因子特性（常用）較穩(wěn)定:FⅨ外源:TF、FⅦ2023/2/628二、凝血因子的功能（一）凝血的活化（二）凝血酶的生成（三）纖維蛋白的形成2023/2/629（一）凝血的活化1.組織因子的釋放2.FⅦ的激活3.FⅫ的激活4.FⅪ的激活5.PK的激活6.HMWK的作用7.FⅨ的激活8.FⅧ:C的作用2023/2/6301.組織因子（TF）的釋放TF是一種跨膜糖蛋白是FⅦ的受體(與FⅦ或FⅦa結合)主要提供凝血反應的催化表面感染（G-b內毒素）、病理產(chǎn)科（羊水）、創(chuàng)傷（骨科手術）常引起TF的釋放2023/2/6312.因子Ⅶ的激活

構型改變激活：組織損傷釋放的TF+FⅦ結合，

FⅦ分子構型改變后暴露活性部位（FⅦa）；

酶激活：FⅦFⅦaTF-FⅦa-Ca++復合物（FⅩ酶）可激活FⅩ和FⅨ，內、外凝血途徑相溝通，具有重要生理和病理意義。FⅩa、FⅨa、FⅫa、FⅡa、K2023/2/632a、固相(接觸)激活：

FⅫ+帶負電荷物質（體內：膠原、微纖維、基底膜等體外：玻璃、白陶土、硅藻土等）

分子構型改變，活性部位暴露FⅫa。b、液相(酶類)激活：

K、PL、FⅡa等

KFⅫα-FⅫaβ-FⅫa

FⅫa作用：激活FⅪ和FⅦ，及PK和PLG（主要）

體內凝血（不是主要的）、纖溶（主要的）、體外（實驗）3.因子Ⅻ的激活

2023/2/633

FⅫa、K(體外)

FⅪFⅪaFⅡa(體內)

FⅪa作用：激活FⅨ﹤激活纖溶纖溶的激活作用：FⅪa﹥FⅫa2.因子Ⅺ的激活

2023/2/634

FⅫaPKK

K的作用：激活FⅫ、FⅪ和FⅦ，

使HMWK→激肽；

PLG→PL。3.PK的激活2023/2/6354.HMWK的作用

輔因子(FⅫ),參與FⅫ、FⅪ的激活生成的激肽：擴張血管、增加血管通透性、降低血壓。2023/2/636

5.因子Ⅸ的激活[TF-FⅦa-Ca++]

FⅪaFⅪa

①FⅨα-FⅨaβ-FⅨa（即FⅨa）此外，

②FⅨFⅨa

FⅨa作用：形成[FⅨa-FⅧa-Ca++-PF3]復合物

(FX酶)能激活FX

2023/2/637

6．因子Ⅷ:C的作用

血漿凝血活酶FⅧ:C的作用：

形成[FⅨa-FⅧa-Ca++-PF3]復合物

(FX酶)能激活FX

FⅧ:C的激活：FⅧ:CFⅧaFⅡaFⅧ:C表示FⅧ與vWF的復合物2023/2/638（二）凝血酶的生成1.凝血酶原酶的形成

FⅩ的激活

FⅤ的激活2.凝血酶的生成2023/2/6391.因子X的激活：

FXFXa2.因子V的激活：

FV

FVa

[Ca2++PF3+FXa+FVa]

復合物，即為凝血酶原酶。FX酶[FⅨa-FⅧa-Ca2+-PF3][TF-FⅦa-Ca2+]FⅡaCa2++PF3凝血酶原酶（凝血活酶）的形成此復合物有FVa參與活性增加30萬倍2023/2/640

FⅡ+凝血酶原酶→FⅡa+片段1（F1）+片段2（F2）凝血酶原

FXaFⅡa

前凝血酶2F（1,2）前凝血酶1F1

FXaFⅡaFXa

凝血酶

F2F1前凝血酶2F2

FXa

凝血酶(凝血連鎖反應中的關鍵）凝血酶的形成反映體內凝血酶生成增加2023/2/641（三）纖維蛋白的形成1.纖維蛋白的形成分解（FM的形成）聚合（FM的聚合）凝固（交聯(lián)纖維蛋白形成）2.FⅩ的激活Ⅲ2023/2/642Fg分子的三維空間由6條肽鏈形成3個球狀區(qū)域，中央?yún)^(qū)稱為E區(qū)，兩側的外周區(qū)稱為D區(qū)。

纖維蛋白的形成分三個步驟：

1、分解（FM的形成）

2、聚合（FM的聚合）

3、凝固（交聯(lián)纖維蛋白形成）

DED纖維蛋白的形成2023/2/643

FⅡa

FPA

D-E-DD–E-DFgFPBFM(又稱血栓前提蛋白)

端對端結合

邊對邊結合及鏈增長纖維蛋白寡聚體（很不穩(wěn)定，或稱可溶性FM）在Ca++與FⅩⅢa參與下，側向結合

纖維蛋白多聚體D-dimerD-dimerPlasmin纖維蛋白形成機制圖分解聚合凝固2023/2/644

具有轉谷酰胺酶的作用，

FⅡa、Ca++FⅩⅢFⅩⅢaFⅩⅢaFM交聯(lián)Fb。2.因子XIII的激活2023/2/645凝血機制

瀑布學說

凝血過程

凝血機制圖2023/2/646

認為凝血是一系列血漿凝血因子相繼酶解激活的過程，最終結果是生成凝血酶，形成纖維蛋白凝塊。

凝血

FgFb

機體一旦出血迅速止血及時加以限制凝血因子平時沒有活性酶原形式存在要求有多個酶原及輔因子，以便逐級放大。

促進大量FⅡa的形成。據(jù)推算：1分子FⅪa19分子FⅨa870分子FXa生成12萬分子FⅡa

FⅡa瀑布學說就象瀑布2023/2/647

傳統(tǒng)的瀑布學說

血液凝固過程是由內源性途徑、外源性途徑和共同途徑組成。通過多種酶原被相繼激活而得到加強和放大后的一種連鎖反應。其中，內源途徑是主要的，外源途徑只起輔助作用。2023/2/648凝血機制的新模式

凝血主要由組織因子途徑(外源途徑）激活凝血的維持需要有FⅧ和FⅨ的參與。凝血途徑之間和凝血反應之間存在密切的聯(lián)系，對凝血過程起反饋作用。凝血過程受TFPI和其他抗凝蛋白的調控。凝血過程的開始階段只生成少量凝血酶，后者通過激活血小板、FⅧ、FⅤ，使凝血過程放大和加快。2023/2/649內外凝血途徑的主要區(qū)別：

在于啟動方式及參加的凝血因子不同，結果形成兩條不同的因子X激活通路。凝血過程內源凝血系統(tǒng)外源凝血系統(tǒng)內源凝血途徑共同凝血途徑外源凝血途徑凝血新模式：

認為內外凝血途徑并不是各自完全獨立，而是相互密切聯(lián)系，在機體的整個凝血過程中可能發(fā)揮不同的作用。2023/2/650

內源凝血途經(jīng)(intrinsicpathway)

對體內因血管內皮損傷引起的凝血病理生理反應的一個補充。

體外或實驗室所作的凝血試驗，采用固相激活劑去活化FⅫ，是傳統(tǒng)的凝血過程。

指參與凝血的因子全部來自正常血液中存在的凝血蛋白和Ca++,

包括從FⅫ被激活至FX被活化的過程。

（FⅫ、FⅪ、PK、HMWK、FⅨ、FⅧ等)

TF表達后①FⅦ-TFFⅨ②凝血酶FⅪ，產(chǎn)生FⅪa

和FⅨa不是體內主要的2023/2/651FⅦ(a)血管損傷TFTF-Ⅶa-Ca++FⅧaFⅧFXaFVaCa++PLFXFⅡFⅡaFVFgFbFXIIIaCa++FⅩⅢ表面接觸FⅫFⅫaFⅪFⅪaHMWKFⅨFⅨaCa++PLCa++外源凝血系統(tǒng)內源凝血系統(tǒng)凝血機制圖2023/2/652外源性