乳腺癌的內(nèi)分泌治療講課教案

乳腺癌的內(nèi)分泌治療(zhìliáo)上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬(fùshǔ)瑞金醫(yī)院腫瘤科葉正寶第一頁，共53頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療(zhìliáo)的發(fā)展史1886年Beatson發(fā)現(xiàn)卵巢切除(qiēchú)可使乳腺癌縮小20世紀(jì)40年代Higgins奠定腫瘤內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)腎上腺切除(qiēchú)可治療晚期乳腺癌第二頁，共53頁。絕經(jīng)(juéjīnɡ)前乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療卵巢去勢(shì) 外科手術(shù) 放射治療 促黃體(huángtǐ)激素釋放激素（LHRH）拮抗劑抗雌激素藥物第三頁，共53頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療(zhìliáo)的藥物抗雌激素藥物(yàowù) 非甾體類抗雌激素藥物(yàowù) 甾體類抗雌激素藥物(yàowù)芳香化酶抑制劑 非選擇性芳香化酶抑制劑 選擇性芳香化酶抑制劑第四頁，共53頁。非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)tamoxifen,TAM(即三苯氧胺）toremifene,TFdroloxifeneraloxifene第五頁，共53頁。tamoxifen各期乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線(yīxiàn)藥物非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第六頁，共53頁。tamoxifen絕經(jīng)前婦女晚期乳腺癌的治療聯(lián)合化療絕經(jīng)后婦女淋巴結(jié)陽性乳腺癌單獨(dú)(dāndú)化療的輔助治療淋巴結(jié)陰性乳腺癌的治療男性乳腺癌的治療非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第七頁，共53頁。tamoxifen激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療藥物(yàowù)ER（+）原發(fā)性乳腺癌輔助治療的首選藥物(yàowù)被廣泛應(yīng)用于健康婦女發(fā)生乳腺癌危險(xiǎn)性增加的預(yù)防試驗(yàn)中非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第八頁，共53頁。toremifene新型抗雌激素藥物(yàowù)是TAM的誘導(dǎo)體臨床療效相當(dāng)于TAM適用于絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第九頁，共53頁。通過晚期乳腺癌的比較試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 60mg和200mg劑量的TF的療效(liáoxiào)和安全性同20mg的TAM相似非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)toremifene第十頁，共53頁。大劑量的TF不比小劑量的TF有效(yǒuxiào)大劑量的TF易引起肝功能異常 建議用60mg的TF治療晚期乳腺癌非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)toremifene第十一頁，共53頁。TF能否用于輔助治療缺乏長期研究的資料(zīliào)TF同TAM相比是否更安全尚不清楚TF同TAM一樣會(huì)引起子宮內(nèi)膜增殖反應(yīng)（即雌激素效應(yīng)）TF與TAM有交叉耐藥，不能作為繼TAM治療后的二線藥物非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)toremifene第十二頁，共53頁。droloxifene臨床前試驗(yàn)(shìyàn)的抗雌激素藥物非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第十三頁，共53頁。體外試驗(yàn)(shìyàn)顯示 與ER的親和力是TAM的10倍 起效快 半衰期短非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)droloxifene第十四頁，共53頁。droloxifene絕經(jīng)(juéjīnɡ)婦女晚期乳腺癌的多中心II期臨床研究非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)20mg40mg100mg有效率（%）304744中位有效時(shí)間（月）121518第十五頁，共53頁。最常見的不良反應(yīng)是潮紅、乏力及惡心(ěxīn)正進(jìn)行同TAM的III期臨床試驗(yàn)在體內(nèi)排泄比TAM快，可用于聯(lián)合化療非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)droloxifene第十六頁，共53頁。raloxifene甲基類抗雌激素藥物過去(guòqù)用于乳腺癌的治療現(xiàn)在用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥防治的臨床試驗(yàn)中非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第十七頁，共53頁。絕經(jīng)后婦女(fùnǚ)50mg/d 引起總血清和周血清中低密度脂蛋白及部分離子（如骨鈣、堿性磷酸鹽）的顯著減少非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)raloxifene第十八頁，共53頁。用于預(yù)防健康的絕經(jīng)后婦女(fùnǚ)骨質(zhì)疏松癥 有益于減少乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)率 有益于減少冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)率非甾體類抗雌激素藥物(yàowù)raloxifene第十九頁，共53頁。甾體類抗雌激素藥物(yàowù) 本類藥是從雌激素分子中衍生(yǎnshēnɡ)而來，無雌激素活性，較少引起子宮內(nèi)膜增殖。第二十頁，共53頁。faslodesICI182780已進(jìn)入(jìnrù)臨床試驗(yàn)階段具有高ER親和力和高抗ER（+）乳腺癌細(xì)胞系的療效甾體類抗雌激素藥物(yàowù)第二十一頁，共53頁。 56位絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分成二組 ?faslodes用藥組（6或18mg注射劑量） ?對(duì)照組 7天后均施以(shīyǐ)乳腺癌根治術(shù) faslodes明顯減少了ER（+）乳腺癌ER、PR、Ki67的表達(dá) faslodes降低了雌激素調(diào)節(jié)蛋白P52的表達(dá)

甾體類抗雌激素藥物(yàowù)faslodes第二十二頁，共53頁。療效和安全性 確認(rèn) 無子宮(zǐgōng)內(nèi)膜增殖反應(yīng) 與TAM無交叉耐藥甾體類抗雌激素藥物(yàowù)faslodesIII期臨床試驗(yàn)成為TAM后的二線(èrxiàn)藥物第二十三頁，共53頁。芳香化酶細(xì)胞色素P450酶的一種廣泛存在于卵巢、肝臟、肌肉(jīròu)、脂肪及腫瘤組織中催化雄烯二酮和睪酮等雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素和雌二醇過程的最后一步，是關(guān)鍵酶和限速酶第二十四頁，共53頁。不良反應(yīng)比甲地孕酮少可使體重增加正取代甲地孕酮作為絕經(jīng)后婦女(fùnǚ)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療藥物不能用于絕經(jīng)前患者可用于卵巢切除術(shù)后的絕經(jīng)前患者芳香化酶抑制劑第二十五頁，共53頁。非選擇性芳香化酶抑制劑

aminoglutelhimidum AG選擇性芳香化酶抑制劑

lentaron anastrozole AZ fadrozole letrozole vorozole芳香化酶抑制劑第二十六頁，共53頁。aminoglutelhimidum是第一個(gè)用于治療晚期乳腺癌的芳香化酶抑制劑首先是以抗驚厥藥的形式出現(xiàn)于20世紀(jì)50年代后來用于代替(dàitì)腎上腺切除術(shù)治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌與TAM無交叉耐藥，可作為二線藥物非選擇性芳香化酶抑制劑第二十七頁，共53頁。對(duì)芳香化酶抑制作用的選擇性不高干擾(gānrǎo)腎上腺皮質(zhì)激素的合成誘導(dǎo)其他細(xì)胞色素P450酶系 不良反應(yīng)多而且要同用氫化可的松aminoglutelhimidum非選擇性芳香化酶抑制劑第二十八頁，共53頁。lentaron與芳香化酶的結(jié)合力遠(yuǎn)強(qiáng)于雄激素以共價(jià)鍵不可逆結(jié)合 剝奪(bōduó)了雄激素與芳香化酶的結(jié)合，使雄激素不能轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に剡x擇性芳香化酶抑制劑第二十九頁，共53頁。136例晚期乳腺癌患者250mg肌注二周一次 反應(yīng)率 26% 中位反應(yīng)時(shí)間 8—14個(gè)月 不良反應(yīng) 13%注射部位反應(yīng) 5例過敏反應(yīng) 對(duì)轉(zhuǎn)移的軟組織、ER（+）及以往內(nèi)分泌治療有效(yǒuxiào)的病人有效(yǒuxiào)率最高

lentaron選擇性芳香化酶抑制劑第三十頁，共53頁。作為晚期乳腺癌的二線治療(zhìliáo)藥物，250mg肌注的療效未明顯優(yōu)于甲地孕酮口服作為晚期乳腺癌的一線治療(zhìliáo)藥物，反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間及總體生存率與TAM相仿或更低每隔二周肌注500mg的療效優(yōu)于250mglentaron選擇性芳香化酶抑制劑第三十一頁，共53頁。高選擇性高療效高耐受性尚不能口服，需要肌注 可作為乳腺癌內(nèi)分泌治療(zhìliáo)的二線藥物lentaron選擇性芳香化酶抑制劑第三十二頁，共53頁。anastrozole 絕經(jīng)婦女單次口服(kǒufú)1mg后，血清雌激素可被抑制至檢測(cè)極限以下選擇性芳香化酶抑制劑第三十三頁，共53頁。 764例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的多中心III期臨床試驗(yàn)AZ1mgqdAZ10mgqd甲地孕酮40mgqid 疾病進(jìn)展時(shí)間和客觀反應(yīng)率三組無顯著(xiǎnzhù)差異 AZ1mg組比甲地孕酮組死亡率降低22% 不良反應(yīng)少 可替代甲地孕酮作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌的二線藥物

anastrozole選擇性芳香化酶抑制劑第三十四頁，共53頁。 III期臨床試驗(yàn)正在比較AZ和TAM在乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位作為一線(yīxiàn)治療的有效性和安全性anastrozole選擇性芳香化酶抑制劑第三十五頁，共53頁。fadrozole口服(kǒufú)有效日本已在絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者中進(jìn)行了廣泛的臨床試驗(yàn)比AG有更強(qiáng)的作用和更高的選擇性選擇性芳香化酶抑制劑第三十六頁，共53頁。683例絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌二線治療的III期雙盲臨床試驗(yàn)fadrozole1mgbid 有效率 12.2%甲地孕酮40mgqid 有效率 14.2% 反應(yīng)間期、惡化時(shí)間及平均(píngjūn)生存期無顯著差異

fadrozole選擇性芳香化酶抑制劑第三十七頁，共53頁。212例絕經(jīng)婦女乳腺癌患者一線治療的臨床試驗(yàn) fadrozole1mgbid TAM20mgqd反應(yīng)率 20% 27%反應(yīng)時(shí)間 6.1個(gè)月 8.5個(gè)月II級(jí)毒性(dúxìnɡ) 13% 27% 可作為TAM合適的替代藥物，尤其是對(duì)已有血栓形成傾向的患者fadrozole選擇性芳香化酶抑制劑第三十八頁，共53頁。letrozole第四代芳香化酶抑制劑具有(jùyǒu)高度選擇性的非甾體類競爭性抑制劑可口服選擇性芳香化酶抑制劑第三十九頁，共53頁。與AG相比 體內(nèi)活性高150—250倍 體外活性高1000倍與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，抗腫瘤作用更強(qiáng)與TAM或其他芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥，療效(liáoxiào)并未提高letrozole選擇性芳香化酶抑制劑第四十頁，共53頁。絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者服用二周98%血清芳香化酶濃度降低95%血、尿雌激素水平下降降低腫瘤內(nèi)的芳香化酶濃度長期用藥不影響(yǐngxiǎng)17羥—孕酮、醛固酮的水平letrozole選擇性芳香化酶抑制劑第四十一頁，共53頁。 有效率 中位反應(yīng)時(shí)間 letrozole（0.5mg） 19.5% 24個(gè)月 letrozole（2.5mg） 23.6% 33個(gè)月 AG 12.4% 15個(gè)月 甲地孕酮 16.4% 18個(gè)月 letrozole有較長的中位生存(shēngcún)時(shí)間，比AG長8個(gè)月，比甲地孕酮長3個(gè)月，不良反應(yīng)較少

letrozole選擇性芳香化酶抑制劑第四十二頁，共53頁。 可作為絕經(jīng)婦女晚期乳腺癌患者TAM治療無效或治療后復(fù)發(fā)的替代(tìdài)藥物letrozole選擇性芳香化酶抑制劑第四十三頁，共53頁。vorozole34例絕經(jīng)婦女(fùnǚ)晚期乳腺癌患者III期臨床研究7例有效（1例CR），有效率21%中位反應(yīng)期9.6個(gè)月中位進(jìn)展時(shí)間4.7個(gè)月中位生存時(shí)間29.7個(gè)月97%病人耐受性好雌二醇和雌酮水平降至檢測(cè)極限以下其它的內(nèi)分泌激素不受影響 可作為絕經(jīng)婦女(fùnǚ)晚期乳腺癌患者TAM治療無效后的一個(gè)有效且安全的藥物選擇性芳香化酶抑制劑第四十四頁，共53頁。乳腺癌綜合治療(zhìliáo)的幾種模式一般類型(lèixíng)的處理特殊情況的處理第四十五頁，共53頁。0期和I期患者(huànzhě) 根據(jù)情況選用保守的手術(shù)如象限切除或單純?nèi)橄偾谐臃暖?fànɡliáo)一般類型腫塊1--2cm，如受體（+），術(shù)后可以不做處理或只服TAM；受體（-），絕經(jīng)前術(shù)后可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進(jìn)行內(nèi)分泌治療+化療淋巴結(jié)（+）和受體（+）者，絕經(jīng)前可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療，絕經(jīng)后可進(jìn)行內(nèi)分泌治療+化療淋巴結(jié)（+）和受體（-）者，絕經(jīng)前可進(jìn)行化療，絕經(jīng)后可進(jìn)行化療+內(nèi)分泌治療一般類型(lèixíng)的處理第四十六頁，共53頁。II期患者(huànzhě) 乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)±放療(fànɡliáo)±化療一般(yībān)類型的處理第四十七頁，共53頁。IIIA和IIIB期患者(huànzhě) 術(shù)前化療或放療(fànɡliáo)，根治術(shù)或改良根治術(shù)+ 放療(fànɡliáo)/或化療一般類型(lèixíng)的處理第四十八頁，共53頁。IV期患者(huànzhě)內(nèi)科治療(zhìliáo)為主±放療一般類型(lèixíng)的處理第四十九頁，共53頁。局部(júbù)晚期根治術(shù) 術(shù)后放療 輔助化療(huàliáo)術(shù)前化療(huàliáo) 手