臨床研究中的偏倚及控制講解講課稿

臨床研究中的偏倚(piānyǐ)及控制中山大學(xué)(zhōnɡshāndàxué)腫瘤醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心第一頁(yè)，共57頁(yè)。第一部分流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)研究中的誤差誤差(error)：實(shí)際觀察值與客觀真實(shí)值之差分類(fēnlèi)：隨機(jī)誤差（randomerror）:隨機(jī)測(cè)量誤差和隨機(jī)抽樣誤差系統(tǒng)誤差/偏倚（systematicerror/bias）臨床科研中的各種系統(tǒng)誤差被稱為(chēnɡwéi)偏倚(bias)第二頁(yè)，共57頁(yè)。舉例：用動(dòng)脈血壓計(jì)測(cè)量某人(mǒurén)血壓（實(shí)際值為80mmHg），各次讀數(shù)的均值為100mmHg80100舒張壓（mmHg）系統(tǒng)誤差測(cè)量(cèliáng)頻次系統(tǒng)誤差與隨機(jī)誤差間的關(guān)系(guānxì)隨機(jī)誤差第三頁(yè)，共57頁(yè)。一兩類誤差(wùchā)特點(diǎn)隨機(jī)誤差特點(diǎn)：沒(méi)有固定方向和固定大小，一般呈正態(tài)分布難以避免可以(kěyǐ)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法控制、分析、估計(jì)系統(tǒng)誤差特點(diǎn)：有方向性可消除第四頁(yè)，共57頁(yè)。二、隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的區(qū)別(qūbié)隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差/偏倚來(lái)源隨機(jī)測(cè)量、抽樣眾多方向無(wú)固定方向有固定方向大小不固定固定控制方法增加樣本量針對(duì)性采取相應(yīng)措施第五頁(yè)，共57頁(yè)。臨床科學(xué)研究中的誤差與樣本(yàngběn)的關(guān)系誤差(wùchā)研究(yánjiū)樣本（來(lái)源:Rothman,2002）系統(tǒng)誤差(偏倚)隨機(jī)誤差(機(jī)遇)第六頁(yè)，共57頁(yè)。偏倚產(chǎn)生(chǎnshēng)的原因設(shè)計(jì)不合理實(shí)施不嚴(yán)格資料分析(fēnxī)不正確第七頁(yè)，共57頁(yè)?？傮w規(guī)定(guīdìng)納入標(biāo)準(zhǔn)和排出標(biāo)準(zhǔn)確定適宜(shìyí)納入試驗(yàn)的對(duì)象防止選擇性偏倚(piānyǐ)的措施確定樣本含量按照隨機(jī)化原則分配試驗(yàn)對(duì)象得出試驗(yàn)結(jié)果選擇統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)和專業(yè)結(jié)論試驗(yàn)組對(duì)照組估計(jì)并分析混雜因素防止測(cè)量性偏倚，避免干擾、沾染、采用盲法增加依從性第八頁(yè)，共57頁(yè)。第二部分(bùfen)偏倚可以發(fā)生在設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和推論的各個(gè)階段，種類很多，一般分為：三大類選擇(xuǎnzé)偏倚（selectionbias）信息偏倚(informationbias)混雜偏倚(confoundingbias)第九頁(yè)，共57頁(yè)。一、選擇(xuǎnzé)偏倚選擇偏倚(piānyǐ)(selectionbias)：由被選入的研究對(duì)象與未被選入者特征上的差異所造成的系統(tǒng)誤差。主要產(chǎn)生于研究的設(shè)計(jì)階段多見(jiàn)于病例對(duì)照研究和現(xiàn)況研究資料收集過(guò)程中的失訪、無(wú)應(yīng)答第十頁(yè)，共57頁(yè)。一、選擇(xuǎnzé)偏倚常發(fā)生(fāshēng)在研究的設(shè)計(jì)階段第十一頁(yè)，共57頁(yè)。選擇(xuǎnzé)偏倚的常見(jiàn)種類入院率偏倚(admissionratebias)現(xiàn)患病例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)無(wú)應(yīng)答偏倚(non-respondentbias)志愿者偏倚(volunteerbias)檢出征候偏倚(detectionsignalbias)時(shí)間(shíjiān)效應(yīng)偏倚排除偏倚(exclusivebias)易感性偏倚(susceptibilitybias)第十二頁(yè)，共57頁(yè)。入院(rùyuàn)率偏倚（admissionratebias）又稱伯克森偏倚(Berkson’sbias)，利用(lìyòng)醫(yī)院就診或住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率或就診機(jī)會(huì)不同而導(dǎo)致的偏倚醫(yī)院對(duì)患者的選擇患者對(duì)醫(yī)院的選擇第十三頁(yè)，共57頁(yè)。入院(rùyuàn)率偏倚(Berkson’sbias)呼吸道疾病與骨關(guān)節(jié)疾病關(guān)系研究(yánjiū)骨關(guān)節(jié)疾病一般人群住院病人casecontrolcasecontrol＋17207515_184237618219OR=1.06OR=4.06呼吸道疾病(jíbìng)第十四頁(yè)，共57頁(yè)。因不同(bùtónɡ)住院率而住院的A、B病患者及其與因素X的關(guān)系皮膚癌外傷合計(jì)ORP實(shí)際人群有高血壓757515011無(wú)高血壓425425850合計(jì)5005001000住院率（皮膚癌=60%；外傷=25%；高血壓＝40％）有高血壓5741980.578<0.001無(wú)高血壓255106361合計(jì)312147459(500-75)*60%75*60％+[(75-75*60%)*40%]75*25%+(75-75*25%)*40%(500-75)*25%第十五頁(yè)，共57頁(yè)。入院率偏倚(piānyǐ)的控制盡量從一般人群中獲取(huòqǔ)樣本多個(gè)醫(yī)院解決辦法：1.選取社區(qū)病人，或選擇兩個(gè)或兩個(gè)以上的對(duì)照組，一個(gè)來(lái)自于社區(qū)，一個(gè)對(duì)照組來(lái)自于醫(yī)院不同科室的病人，對(duì)不同對(duì)照組的結(jié)果進(jìn)行比較來(lái)判斷是否存在選擇偏倚。2.病例的選擇盡量不要在同一所醫(yī)院，盡量在不同等級(jí)的醫(yī)院中隨機(jī)抽樣，樣本的代表性好些。第十六頁(yè)，共57頁(yè)?，F(xiàn)患病(huànbìnɡ)例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)又稱奈曼偏倚（Neymanbias）：研究中選擇現(xiàn)患病例為研究對(duì)象時(shí)，由于他們與新病例在某些特征或行為上的差異，而造成研究結(jié)果的偏倚。病例對(duì)照或現(xiàn)況研究中的病例為現(xiàn)患典型病例，不包括死亡、病程短、輕型或不典型病例，致使調(diào)查結(jié)果出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差?，F(xiàn)患病例與新病例的暴露狀況、病情、病型、病程和預(yù)后等都不盡相同現(xiàn)患病例可能是“生物學(xué)上的強(qiáng)者”患病例往往(wǎngwǎng)對(duì)自身所患疾病有所了解，有時(shí)會(huì)主動(dòng)更改其對(duì)危險(xiǎn)因素的暴露，導(dǎo)致了對(duì)危險(xiǎn)因素與疾病關(guān)系的低估第十七頁(yè)，共57頁(yè)?；疾÷驶虬l(fā)病率偏倚(piānyǐ)

輕癥病例一般病例重癥病例死亡病例第十八頁(yè)，共57頁(yè)。例：Framingham心血管疾病研究隊(duì)列研究：高膽固醇者患冠心病OR值=2.4(有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)病例對(duì)照研究：高膽固醇者患冠心病OR值=1.16(無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)原因:冠心病存活者改變生活習(xí)慣（戒煙、體育鍛煉、注意飲食）冠心病存活者本身(běnshēn)的膽固醇水平就低于死亡者控制：在病例對(duì)照研究和現(xiàn)況研究的病例選擇時(shí)，盡量選擇新發(fā)病例第十九頁(yè)，共57頁(yè)。無(wú)應(yīng)答偏倚(piānyǐ)（non-respondentbias）無(wú)應(yīng)答者：調(diào)查研究中那些因各種原因不回答或不能回答所提出問(wèn)題的人、不依研究設(shè)計(jì)接受治療者。當(dāng)無(wú)應(yīng)答者和應(yīng)答者在某些特征上不同，當(dāng)一項(xiàng)調(diào)查中無(wú)應(yīng)答者占一定比例時(shí)，就可以使研究的結(jié)果產(chǎn)生偏倚。主要發(fā)生于現(xiàn)況調(diào)查當(dāng)無(wú)應(yīng)答率較高時(shí)，如大于15%，從應(yīng)答人群中得出的有關(guān)研究因素與疾病(jíbìng)的聯(lián)系不能反映兩者間的真實(shí)聯(lián)系第二十頁(yè)，共57頁(yè)。志愿者偏倚(piānyǐ)(volunteerbias)主動(dòng)加入研究(yánjiū)的志愿者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食衛(wèi)生及營(yíng)養(yǎng)食療、禁煙禁酒、堅(jiān)持鍛煉等方面有差異，當(dāng)研究(yánjiū)的暴露組或治療組對(duì)象為志愿者時(shí)，在暴露的志愿者和非暴露的對(duì)照（主要為非志愿者）間的比較可能產(chǎn)生偏倚暴露狀態(tài)不同在與疾病發(fā)生相關(guān)的其他很多方面也可能不同，如志愿者具有更強(qiáng)的自我保健意識(shí)志愿者由于對(duì)疾病及其危險(xiǎn)因素的了解較多，在回憶暴露情況時(shí)可能會(huì)過(guò)分強(qiáng)調(diào)其暴露程度；或因未患所研究(yánjiū)疾病而對(duì)回憶暴露史不感興趣第二十一頁(yè)，共57頁(yè)。檢出征候(zhēnghòu)偏倚征候(zhēnghòu)指在疾病和暴露因素之外存在著一個(gè)因素，即一種臨床癥狀或體征。該癥候不是疾病的危險(xiǎn)因素，但人們卻因具有這種征候(zhēnghòu)而去就診，從而提高某病的早期病例的檢出率，從而過(guò)高的估計(jì)了暴露程度，形成某征候(zhēnghòu)與某疾病的虛假聯(lián)系，稱為檢出癥候偏倚。例：口服雌激素和子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系。

第二十二頁(yè)，共57頁(yè)。例：病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有正關(guān)聯(lián)。原因：雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，導(dǎo)致出血(chūxiě)，頻繁接受檢查，促使早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者?？刂品椒ǎ簩?duì)觀察對(duì)象進(jìn)入研究的條件加以限制，使得病例組和對(duì)照組間主要的非研究因素特征保持一致。（都是晚期病例，年齡等因素齊同）第二十三頁(yè)，共57頁(yè)。排除(páichú)偏倚定義：在進(jìn)行研究對(duì)象的選擇時(shí)，按照研究設(shè)計(jì)要求，那些對(duì)研究因素（干預(yù)措施）禁忌者、無(wú)法跟蹤調(diào)查者、拒絕參加者、等不符合(fúhé)研究標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象不能納入研究計(jì)劃。如果研究者沒(méi)有按照對(duì)等的原則或標(biāo)準(zhǔn)從實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中排除某些研究對(duì)象，導(dǎo)致研究因素與研究疾病之間的聯(lián)系被錯(cuò)誤估計(jì)稱為排除偏倚。第二十四頁(yè)，共57頁(yè)。時(shí)間效應(yīng)(xiàoyìng)偏倚定義：許多疾病尤其是一些慢性病從接觸(jiēchù)暴露因素到發(fā)病需要很長(zhǎng)時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)實(shí)際上這些人是有暴露史的，但是沒(méi)有出現(xiàn)臨床癥狀、體征或者未能應(yīng)用現(xiàn)有的技術(shù)檢測(cè)出來(lái)，而被錯(cuò)誤的劃入健康組或?qū)φ战M，由此而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差稱為時(shí)間效應(yīng)偏倚。（常導(dǎo)致研究結(jié)果被低估）控制：盡量選用最敏感、先進(jìn)的檢測(cè)技術(shù)或開(kāi)展隊(duì)列研究。第二十五頁(yè)，共57頁(yè)。選擇(xuǎnzé)偏倚的控制研究設(shè)計(jì)階段建立和利用健康監(jiān)測(cè)系統(tǒng)信息，盡可能使用發(fā)病率資料采用嚴(yán)格科學(xué)的研究設(shè)計(jì)明確對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一疾病診斷和監(jiān)測(cè)程序2.資料收集階段加強(qiáng)隨訪、提高(tígāo)應(yīng)答率在資料收集階段盡可能多地收集有關(guān)暴露史的各種信息確保疾病的診斷不是依據(jù)暴露史而得出3.數(shù)據(jù)分析階段：多因素分析：如COX回歸分析第二十六頁(yè)，共57頁(yè)。二、信息(xìnxī)偏倚信息偏倚(piānyǐ)(informationbias)：又稱觀察偏倚(piānyǐ)(observationalbias)指在研究的實(shí)施階段判斷研究對(duì)象的暴露或疾病狀況時(shí)發(fā)生的的系統(tǒng)誤差?？砂l(fā)生于各種類型的流行病學(xué)研究可來(lái)自研究對(duì)象、研究者本身、用于測(cè)量的儀器、設(shè)備和方法第二十七頁(yè)，共57頁(yè)。信息偏倚常見(jiàn)(chánɡjiàn)種類回憶偏倚報(bào)告(bàogào)偏倚測(cè)量偏倚調(diào)查者偏倚錯(cuò)分偏倚第二十八頁(yè)，共57頁(yè)?；貞?huíyì)偏倚（recallbias）定義：由于研究對(duì)象不能準(zhǔn)確、完整地回憶以往(yǐwǎng)發(fā)生的事情和經(jīng)歷時(shí)所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。事件或因素頻率低，被遺忘事件久遠(yuǎn)對(duì)調(diào)查事件的關(guān)心程度和回憶的認(rèn)真程度例：孕婦接受X線照射：醫(yī)院記錄與回憶符合率73%流產(chǎn)史：前10年發(fā)生的，完整回憶率為82%；20年以前則為73%第二十九頁(yè)，共57頁(yè)。高估“a”，或低估“b”過(guò)高估計(jì)藥物與新生兒畸形(jīxíng)的聯(lián)系強(qiáng)度母親懷孕時(shí)服藥(fúyào)與新生兒畸形的關(guān)系第三十頁(yè)，共57頁(yè)。報(bào)告(bàogào)偏倚定義：研究對(duì)象有意夸大或縮小某些信息所導(dǎo)致的偏倚，稱報(bào)告偏倚。常見(jiàn)于敏感問(wèn)題的調(diào)查。如性亂史、中小學(xué)生吸煙及早戀史等，被調(diào)查者可能(kěnéng)會(huì)隱瞞實(shí)情。但當(dāng)調(diào)查職業(yè)病對(duì)健康的危害或環(huán)境污染時(shí)，被調(diào)查者可能(kěnéng)會(huì)夸大某些信息?？刂品椒ǎ翰捎妹舾袉?wèn)題隨機(jī)應(yīng)答技術(shù)；或者間隔一段時(shí)間重復(fù)調(diào)查。

第三十一頁(yè)，共57頁(yè)。測(cè)量(cèliáng)偏倚定義：由于研究中所用的儀器(yíqì)、設(shè)備、試劑、方法和檢驗(yàn)條件的不標(biāo)準(zhǔn)、不統(tǒng)一；或者研究指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理、記錄不完整等原因造成的研究結(jié)果偏離真實(shí)值的現(xiàn)象稱為測(cè)量偏倚?？刂品椒ǎ?.試驗(yàn)試劑或檢測(cè)手段在研究過(guò)程中保持不變。2.培訓(xùn)調(diào)查員，統(tǒng)一調(diào)查口徑；第三十二頁(yè)，共57頁(yè)。錯(cuò)分偏倚(piānyǐ)定義：在暴露測(cè)量或疾病的判斷測(cè)量中由于(yóuyú)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使得暴露或疾病狀態(tài)的判斷出現(xiàn)了不同程度的錯(cuò)分，從而導(dǎo)致的偏倚稱為錯(cuò)分偏倚。第三十三頁(yè)，共57頁(yè)。差異錯(cuò)分：暴露或疾病的錯(cuò)誤分類同研究分組有關(guān)，各比較組間存在(cúnzài)差異；造成高估或低估效應(yīng)值。無(wú)差異錯(cuò)分：暴露或疾病的錯(cuò)誤分類同研究分組無(wú)關(guān)，各比較組間不存在(cúnzài)差異；在多數(shù)情況下模糊了研究組的差異。第三十四頁(yè)，共57頁(yè)。第三十五頁(yè)，共57頁(yè)。信息偏倚(piānyǐ)的控制明確細(xì)致的資料收集方法和嚴(yán)格的質(zhì)量控制盲法的應(yīng)用提高調(diào)查技巧盡量采用客觀指標(biāo)診斷、測(cè)量方法要統(tǒng)一研究中應(yīng)用的儀器、設(shè)備、試劑等應(yīng)事先確定并在研究開(kāi)始以后保持不變正確整理和分析(fēnxī)：資料校正第三十六頁(yè)，共57頁(yè)。三、混雜(hùnzá)偏倚混雜偏倚/混雜(confounding)：在研究(yánjiū)某因素與某疾病關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有聯(lián)系，又與所研究(yánjiū)的因素有聯(lián)系的外來(lái)因素的影響，掩蓋或擴(kuò)大了所研究(yánjiū)的因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度，從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯(cuò)誤的估計(jì)?；祀s因素(confounder)：引起混雜偏倚的外來(lái)因素（extraneousfactor）稱為混雜因素。第三十七頁(yè)，共57頁(yè)?；祀s(hùnzá)因素的3個(gè)基本特征混雜因素必須與所研究疾病的發(fā)生有關(guān)，是該疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一混雜因素必須與所研究因素有關(guān)，且在比較(bǐjiào)的人群組中分布不均混雜因素必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環(huán)節(jié)或中間步驟第三十八頁(yè)，共57頁(yè)。食管癌飲

酒吸

煙雙箭頭線表示一般相關(guān)(xiāngguān)；單箭頭線表示有因果聯(lián)系。第三十九頁(yè)，共57頁(yè)。中年人少量飲酒(yǐnjiǔ)與心肌梗塞危險(xiǎn)性

少量飲酒不飲酒心肌梗塞發(fā)?。ɡ?40100隨訪人年（人年）30,00030,000發(fā)病率（1/千）4.673.33

RR=1.40

第四十頁(yè)，共57頁(yè)。不同性別中年人少量(shǎoliàng)飲酒與心肌梗塞危險(xiǎn)性

男性

女性少量飲酒不飲酒

少量飲酒不飲酒心肌梗塞發(fā)?。ɡ?2060

2040隨訪人年（人年）20,00010,000

10,00020,000發(fā)病率（1/千）6.006.00

2.002.00RR=1.0

RR=1.0第四十一頁(yè)，共57頁(yè)。第四十二頁(yè)，共57頁(yè)?；祀s偏倚的判斷(pànduàn)和測(cè)量設(shè)含有某可疑(kěyí)混雜因素f時(shí)，研究因素與疾病的效應(yīng)估計(jì)值為cRR或cOR，稱為粗RR或粗OR。按照該可疑(kěyí)混雜因素調(diào)整后的效應(yīng)估計(jì)值，即排除掉該因素的可能混雜作用后的效應(yīng)估計(jì)值，為aRR(f)或aOR(f)，稱為調(diào)整RR或調(diào)整OR。（可用分層分析方法計(jì)算）當(dāng)cRR=aRR(f)，或，cOR=aOR(f)時(shí)，則f無(wú)混雜作用當(dāng)cRR≠aRR(f)，或，cOR≠aOR(f)時(shí)，且分層后有f層和無(wú)f層的分層RRi或ORi相同，則f有混雜作用第四十三頁(yè)，共57頁(yè)?；祀s(hùnzá)偏倚的判斷（1）正混雜偏倚：表示混雜因子夸大了暴露因素與疾病(jíbìng)的關(guān)聯(lián)。（2）負(fù)混雜偏倚：低估了暴露因素與疾病(jíbìng)的關(guān)聯(lián)程度?；祀s偏倚及其方向與程度可以下式測(cè)量:第四十四頁(yè)，共57頁(yè)。

若值=0，為無(wú)混雜(hùnzá)。值≠0時(shí)，若為正值，為正混雜(hùnzá)；若為負(fù)值,為負(fù)混雜(hùnzá)。值的大小為混雜(hùnzá)的程度第四十五頁(yè)，共57頁(yè)。例：一個(gè)吸煙、飲酒(yǐnjiǔ)與肺癌的關(guān)系的病例對(duì)照研究：吸煙與肺癌的關(guān)系吸煙 病例 對(duì)照 合計(jì)有 24 16 40無(wú)6 54 60合計(jì)3070100飲酒(yǐnjiǔ)與肺癌的關(guān)系飲酒(yǐnjiǔ) 病例對(duì)照 合計(jì)有 203050 無(wú)10 4050合計(jì)3070100

第四十六頁(yè)，共57頁(yè)。（1）不考慮(kǎolǜ)因素間的混雜作用，按單因素分析法分別分析吸煙、飲酒與肺癌的關(guān)系。吸煙：結(jié)果可見(jiàn)：吸煙與肺癌有關(guān)，吸煙的人群患肺癌的危險(xiǎn)度為不吸煙人群的13.5倍。飲酒：結(jié)果可見(jiàn)：經(jīng)單因素分析，飲酒與肺癌有關(guān)，即飲酒的人群患肺癌的危險(xiǎn)度為不飲酒人群的2.67倍第四十七頁(yè)，共57頁(yè)。（2）考慮因素間的混雜作用，分析飲酒時(shí)將吸煙分為抽煙與不抽煙兩層作分析；而分析吸煙時(shí)將飲酒分為飲酒與不飲酒兩層作分析，其結(jié)果如下：飲酒與肺癌的關(guān)系（分層分析）肺癌 吸煙＋ 吸煙－ 飲酒＋ 飲酒－ 飲酒＋ 飲酒－病例18(a1) 6(b1) 2(a2) 4(b2) 對(duì)照12(c1) 4(d1) 18(c2) 36(d2) OR=1 OR=1 從分層分析的結(jié)果可見(jiàn)：無(wú)論吸煙人群(rénqún)還是不吸煙人群(rénqún)中,飲酒與肺癌均無(wú)關(guān)系。第四十八頁(yè)，共57頁(yè)。吸煙與肺癌的關(guān)系（分層分析）肺癌 飲酒(yǐnjiǔ)＋ 飲酒(yǐnjiǔ)－ 吸煙＋ 吸煙－ 吸煙＋ 吸煙－病例18(a1) 2(b1) 6(a2) 4(b