清潔驗證(中文)

清潔驗證培訓(xùn)NickAlmeidaApril21,2007課程內(nèi)容適用規(guī)程的來源及回顧清潔程序的主要步驟清潔程序的組成部分通用清潔程序清潔驗證的實施目前以及未來的焦點---什么是規(guī)程中要求的或未要求的實施清潔驗證的必要性:對一些引用規(guī)程的回顧自動在位清洗(CIP)的設(shè)計在位清洗系統(tǒng)---概述及通用CIP程序清潔及清潔驗證規(guī)程的主要來源WorldwideGMPs(歐盟GMPs附件15,17)/F2/home.html美國FDA,清潔程序驗證的檢驗指導(dǎo)(1993)/ora/inspect_ref/igs/valid.html加拿大HPFB清潔驗證指導(dǎo)(2001)http://www.hc-sc.gc.ca/index_e.htmlhttp://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/validation/cleaning-nettoyage_tc-tm_e.htmlWHOGMP補充指導(dǎo):驗證(2003)/medicines/services/en//medicines/services/expertcommittees/pharmprep/Validation_QAS_055_Rev2combined.pdf#search='WHO%20supplementary%20guidelines%20on%20GMP‘PIC/SPI-006-2建議(2004)/indexnoflash.php有關(guān)清潔驗證的一些全新定義WHO有書面的記錄以確保清潔工序可根據(jù)不同的批規(guī)模、給料量、毒物學(xué)以及設(shè)備尺寸消除所有殘留物并達到預(yù)定的接收等級PIC/S清潔驗證是對一種經(jīng)批準(zhǔn)的清潔程序可提供符合醫(yī)藥產(chǎn)品及藥活性成份(APIs)加工的設(shè)備的進行的書面證明。關(guān)于清潔驗證的一些不完善的/陳舊的定義加拿大HPFB清潔驗證指導(dǎo)（2001）清潔驗證的目標(biāo)是對清潔程序去除產(chǎn)品殘留物、降解產(chǎn)物、防腐劑、藥用輔料和/或清洗劑的有效性進行確認以使得在整個操作過程中只需要最少數(shù)量的監(jiān)測，并且還需確保不會對活性成份產(chǎn)生交叉污染。FDA(21CFR211.67)設(shè)備和器具應(yīng)該按一定的周期進行清潔、維護和滅菌以避免對安全性、一致性、強度、質(zhì)量和藥產(chǎn)品的純度造成的影響的故障或污染現(xiàn)象發(fā)生。清潔程序的主要步驟對安裝場地的分析場地化學(xué)性、化學(xué)成份、溶解性、穩(wěn)定性、土壤等級、場地狀況實驗室的研究結(jié)果對選擇清潔劑和/或評定清潔度是至關(guān)重要的。對設(shè)備進行分析設(shè)備結(jié)構(gòu)、構(gòu)造材料、表面精度、最復(fù)雜的清潔區(qū)域（主要是產(chǎn)品的直接接觸表面和可能的接觸表面）、難以檢查的部位以及在清潔之間要求進行的拆卸工作。選擇合適的清潔劑根據(jù)清潔形式（手工、在位清洗、非在位清洗）來進行選擇在進行選擇時需考慮以下因素已知成份、兼容性、安全／低毒性、穩(wěn)定性、免洗性、低泡性（特別是使用噴霧類產(chǎn)品時），成本、連貫性、批追溯性以及符合環(huán)境要求性。清潔程序的主要步驟確定合適的取樣和分析方法確定檢測限（ＬＯＤ）和最低檢測量（ＬＯＱ）包括對表面和／或清洗用水回收的分析確定清潔方式自動、半自動、手工清潔方式通常由設(shè)備的構(gòu)造決定通常會幾種清潔方式結(jié)合使用對于不是按照在位清洗進行設(shè)計的設(shè)備是很難完全實施全自動清洗的考慮將設(shè)備移動到半自動清洗機中進行清洗在其它清洗方法都不適合的情況下，使用手工清洗方式定義清潔方式在設(shè)計清潔程序時應(yīng)始終考慮到清潔驗證清潔程序必須是有效的并且可重復(fù)操作的清潔程序必須能保證持續(xù)性滿足清潔驗證標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化清潔程序（在驗證之前進行）清潔程序的組成部分——見餅圖

時間

在清潔程序開始之前消耗的時間

清潔過程中消耗的時間

在設(shè)備被重新啟用之前消耗的時間

動作

清潔方式：在位清洗或非在位清洗

靜態(tài)vs動態(tài)噴淋清洗裝置

一致性來確保清潔的有效性

化學(xué)性／濃度選擇合適的化學(xué)性／濃度

中和／安全性

溫度

合適的溫度——高溫并不代表效果好

對設(shè)備／排放的限制場地表面清潔劑通用清潔程序概念及方法傳統(tǒng)的清潔方法可分為三種:手工半自動全自動非在位清潔(COP)將要被清潔的設(shè)備是首次被拆卸拆卸的設(shè)備配件可進行手工清潔或在自動／半自動循環(huán)清洗機中進行清潔在位清潔(CIP)不需要經(jīng)過拆卸，清潔溶劑可在整個工藝流程中對設(shè)備進行循環(huán)清潔通常為自動程序，不需人工參與手工清潔由操作工人持刷子、抹布、海綿、紗布、高壓清洗裝置進行的清潔方法手工方法仍然是目前流行的清潔方法從定義可知，手工清潔方式是依靠操作者來完成的一個正確的、被全面記錄的清潔程序，如果是被合格的和經(jīng)過正規(guī)培訓(xùn)的人員來操作應(yīng)該是具有可重復(fù)操作性的。使用不會造成污染的清潔工具刷子上的刷毛不會輕易脫落抹布上的纖維不會輕易脫落對清潔工具使用適當(dāng)?shù)那鍧嵎椒▽η鍧嵐ぞ叩倪x擇應(yīng)確保最低的可變動性。自動在位清潔(CIP)不需要經(jīng)過拆卸，清潔溶劑可在整個工藝流程中對設(shè)備進行循環(huán)清潔。優(yōu)點可重復(fù)操作性增強與手工方式相比，具有更強的可重復(fù)操作性。減少人工／成本對人員的要求降低不需要操作者進入設(shè)備內(nèi)部進行操作安全性增強最小量／避免與周圍環(huán)境接觸不需要對清潔溶液進行直接操作效率增強減少了設(shè)備的停機時間通用在位清洗（CIP）程序預(yù)漂洗對雜質(zhì)進行大致地清潔從排水管排出(即非循環(huán))首輪清潔按預(yù)定時間對一定濃度、溫度和流速的清洗溶液／溶劑進行重復(fù)循環(huán)

中漂洗去除清洗溶液／溶劑二次清潔按預(yù)定時間對一定濃度、溫度和流速的清洗溶液／溶劑進行重復(fù)循環(huán)末次漂洗使用純水進行沖洗并通過排水管排出（即.非循環(huán)）排空通過氣吹將低處、彎管處及閥內(nèi)的殘余水排空干燥使用真空或加壓熱風(fēng)對設(shè)備進行完全干燥清潔驗證的實施產(chǎn)品評估設(shè)備評估清潔程序評估／優(yōu)化制訂殘渣取樣方法(s)制訂殘渣回收方法(s)確定表面和末次沖洗后殘渣限制對取樣和測試方法驗證制訂取樣和測試計劃形成書面的驗證草案并取得批準(zhǔn)實施驗證計劃制訂驗證匯總報告并取得批準(zhǔn)對驗證的清潔程序進行記錄變更控制復(fù)驗／定期評估清潔驗證的實施

1.產(chǎn)品驗證對所制造的產(chǎn)品進行驗證（假設(shè)此設(shè)備是可以制造多種產(chǎn)品的）并確定設(shè)備是否存在一個最復(fù)雜的清潔區(qū)域。分析半成品、藥用輔料、產(chǎn)品和清洗劑的毒性、效能、可溶性和／或化學(xué)反應(yīng)。因殘渣有可能會改變后續(xù)產(chǎn)品的顏色，所以對所使用的染料／著色劑應(yīng)特別注意。分析長期以來難以去除殘渣的情況。如果可能存在多種最復(fù)雜的清潔狀況，需要對產(chǎn)品進行評估在評估一種新產(chǎn)品時，實驗室的清潔度研究結(jié)果是很重要的清潔驗證的實施

2.設(shè)備驗證需特別注意與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備表面對參與制造過程的,特別是有可能造成交叉污染的設(shè)備表面進行細致驗證.不可忽視對一些附加配件,特別是可能聚集產(chǎn)品或清潔劑的部件的驗證。確定每臺設(shè)備與產(chǎn)品接觸的不同表面（構(gòu)造材料）。需特別注意與產(chǎn)品接觸的主要設(shè)備表面的驗證計劃。對設(shè)備附件制訂合理的驗證例如，墊圈和O形圈的表面與那些和產(chǎn)品直接接觸的表面相比，就不夠重要，所以目測其清潔度就是適當(dāng)?shù)摹τ诟鼡Q件或其它難以進行清潔的部件的清潔工作應(yīng)根據(jù)具體的制造產(chǎn)品來決定。對重要表面的復(fù)原程度應(yīng)進行分析清潔驗證的實施

2.設(shè)備驗證對于難以清潔的部件，特別是用于制造多種產(chǎn)品的設(shè)備部件應(yīng)特別注意例如,復(fù)雜的過濾器元件取決于所要制造的產(chǎn)品對于經(jīng)過存儲或與溶劑一起進行過試驗的專用過濾器應(yīng)做特別的清潔考慮。在驗證中應(yīng)對設(shè)備上難以清潔的和容易聚集殘渣的部件進行辨認在可能的情況下,應(yīng)對這些部位進行改進,使其容易清潔和檢驗.對將要進行驗證的每道清潔工序都應(yīng)建立一份設(shè)備表面的取樣計劃.此計劃應(yīng)包括具有代表性的”難以清潔”的部位.包括設(shè)備圖示以及標(biāo)明所有沖洗工序、擦洗部位和取樣點的選擇的圖解.清潔驗證的實施

3.清潔工序驗證對于將對目標(biāo)設(shè)備實施的清潔過程進行驗證，并且在驗證中應(yīng)包括下列方面:每道工序中所使用的清潔劑和水質(zhì)清潔劑的濃度在位清潔的使用和系統(tǒng)自動化方法清潔循環(huán)的方式（如單向，循環(huán)）參數(shù)（溫度、壓力、流速、接觸時間），清洗和漂洗的技術(shù)要求以及次數(shù)。清洗頻率制造結(jié)束和清潔開始之間的停頓時間（未清潔設(shè)備的等待時間）。清潔結(jié)束和制造恢復(fù)之間的停頓時間（清潔設(shè)備的等待時間）。清潔驗證的實施

3.清潔工序驗證在驗證之前對清潔工序進行優(yōu)化設(shè)計。簡化清潔工序。固定的清潔工序?qū)跪炞C結(jié)果更具專一性。確保清潔工序被明確定義并且有可重復(fù)操作性。手工清潔工序應(yīng)配備詳細的書面文件能有效的記錄工序參數(shù)以關(guān)鍵工序的完成情況。驗證后續(xù)的清潔程序以及設(shè)備的存儲狀況，并確保這些程序和存儲方式不會產(chǎn)生微生物。在實施驗證計劃之前，對清潔工序的有效性進行評估。清潔驗證的實施

4.建立殘渣取樣方法

5.建立殘渣回收方法通用的殘渣取樣方法為浸液式和擦拭式。在某些情況下也會使用提取法。對設(shè)備的安裝場所進行驗證并針對該場所選擇一種合適的取樣方法。對表面的目測是所有的清潔驗證工作的基礎(chǔ)。需要建立有效的殘渣回收方法來對表面上所存在的殘渣數(shù)量進行精確測量?；厥辗椒☉?yīng)具備從進行取樣的設(shè)備表面提取較多殘渣的能力?？墒褂没厥章氏禂?shù)來彌補由于達不到100%回收率對接收標(biāo)準(zhǔn)所做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。還可使用回收率系數(shù)來調(diào)整實際的分析結(jié)果，來替代對ARL值的調(diào)節(jié)。清潔驗證的實施

6.確定殘渣的限制量對產(chǎn)品的殘渣進行限量的確定應(yīng)建立在所使用的材料和治療劑量的基礎(chǔ)上進行。此限量應(yīng)是具體的、可行的并經(jīng)過檢驗的。限量的設(shè)定步驟為:對所有的產(chǎn)品進行特定的清潔驗證對產(chǎn)品進行分類并選擇出“最難清潔”的產(chǎn)品對風(fēng)險進行分級（如易溶產(chǎn)品、高毒性產(chǎn)品和難以檢測的產(chǎn)品）對于高效的或具毒性的產(chǎn)品，測得的限量值（ARL‘s）會比實驗室得出的定量限值要低，所以必需考慮使用專用設(shè)備。VGDL3.10包括兩個ARL‘S的計算公式清潔驗證的實施

6.確定殘渣的限量值第一個公式進行的是基于健康的計算。計算結(jié)果得出的ARL值表示正被清洗的產(chǎn)品的不超過每日容許食用量出現(xiàn)在所制造的下個產(chǎn)品的每日最大劑量中的量 ARL(mg/擦拭)=ADIxSBx擦拭表面x回收系數(shù) MDDxSSA

其中:ADI=產(chǎn)品A（正在進行清潔的產(chǎn)品）的每日容許食用量mg/天MDD=產(chǎn)品B的每日最大劑量SB=產(chǎn)品B的最小批規(guī)模，以每批中的劑數(shù)單位（或重量）表示。所使用的單位必須于MDD一致。SSA=二種產(chǎn)品對設(shè)備的共占表面，單位cm2試驗面積=擦拭面積(通常25cm2)回收系數(shù)=擦拭試驗中的回收百分率清潔驗證的實施

6.確定殘渣的限量值第二個公式是基于推薦的限量進行的計算。計算結(jié)果得出的ARL值為不超過10ppm的一種產(chǎn)品存在于另一種產(chǎn)品中。在這個計算中，假設(shè)污染是由一種產(chǎn)品均勻地向下一種產(chǎn)品殘留造成的。ARL=Rx每批產(chǎn)品B的公斤數(shù)x測試面積x回收系數(shù)

SSA其中:ARL=mg/擦拭R=每公斤產(chǎn)品A中含產(chǎn)品B10mg=10ppmSSA=兩產(chǎn)品對設(shè)備的共占表面，單位cm2試驗面積=擦拭面積(通常25cm2)回收系數(shù)=擦拭試驗中的回收百分率清潔驗證的實施

6.確定殘渣限量對于藥產(chǎn)品和主要的包裝設(shè)備,殘渣限量應(yīng)設(shè)置為兩個計算得出的ARL值中較小的一個,并且建議最高ARL值為100ug/25cm2。驗證所使用的ARL限量應(yīng)低于目測的結(jié)果。在任何情況下都應(yīng)該達到目測清潔的標(biāo)準(zhǔn)。微生物含量不可超過100CFU/ml(漂洗用水)or100CFU/25cm2(擦拭或RODAC試樣).在不確定ADI的情況下，使用于公式2來計算清潔劑或藥用輔料中的ARL值。清潔驗證的實施

7.驗證取樣和測試方法

8.制訂取樣和測試方法對殘渣的評估所使用的分析方法必須經(jīng)過驗證。對MMD的設(shè)置應(yīng)確保分析方法是按照MMD規(guī)范進行驗證的，并且對所選用方法的開發(fā)和驗證都具有適當(dāng)?shù)挠涗浳募Ｔ谇鍧嶒炞C計劃中應(yīng)包含取樣記錄，注明取樣點、取樣點的選擇原則、每個點的取樣數(shù)以及所有測試的合格標(biāo)準(zhǔn)。清潔驗證的實施

9.清潔驗證的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)清潔驗證計劃應(yīng)包括以下方面:驗證計劃的目的和范圍背景情況被清潔的產(chǎn)品和制造工序的簡要說明驗證策略/方法目標(biāo)產(chǎn)品對清潔程序的使用次數(shù)要求未清潔狀態(tài)、清潔狀態(tài)的等待時間、清潔用時的討論設(shè)備驗證對所使用的設(shè)備的描述，包括構(gòu)造材料、與產(chǎn)品的接觸面積、最難以清潔的部位。清潔程序的描述預(yù)使用的清潔程序的概述包括關(guān)鍵清潔參數(shù)。提供相應(yīng)的SOP目錄（包括在清潔之前/過程中所要求使用的適當(dāng)?shù)脑O(shè)備拆卸方法）和將進行的自動化程序。清潔驗證的實施

9.清潔驗證計劃的準(zhǔn)備和批準(zhǔn)清潔驗證計劃應(yīng)包括以下方面:取樣和試驗計劃對漂洗程序和擦拭/提取點（包括部位的選擇原理）必須明確說明取樣程序，包括每個部位的取樣數(shù)對每個試樣進行的試驗以及試驗原理接收標(biāo)準(zhǔn)——對特定限制的設(shè)定原則使用的分析方法，包括檢測限和定量限其它信息驗證過程中的變更控制復(fù)驗的時間驗證計劃制訂和批準(zhǔn)職責(zé)在實施之前，此清潔驗證計劃應(yīng)經(jīng)制造、技術(shù)及質(zhì)保部門正式批準(zhǔn)。清潔驗證的實施

10.清潔驗證計劃的實施證明將要進行驗證的清潔程序與平時所使用的程序是一致的。證明驗證時的條件與計劃中要求的條件是一致的。能提供記錄以證明被清潔的設(shè)備部位使用的SOP（s)進行操作的人員清潔過程開始的時間所清潔的設(shè)備最近一次制造的產(chǎn)品能提供證明在清潔過程中關(guān)鍵參數(shù)是受控的文件（對于自動化清潔程序）。證明取樣和試驗是按照經(jīng)批準(zhǔn)的驗證計劃實施的。對殘渣使用經(jīng)過驗證的方式來進行取樣和試驗。清潔驗證的實施

11.清潔驗證報告的完成和批準(zhǔn)清潔驗證報告應(yīng)包括以下方面:目的和范圍使用的清潔程序列出使用的清潔程序，包括SOP的名稱和版本號、自動化程序計劃實施的條件結(jié)果和分析包括對結(jié)果的分析，并提供參數(shù)目錄和經(jīng)過驗證的連續(xù)生產(chǎn)的限量。計劃外條款（如有）提供對于偏差影響的概要和評估，即是否會影響計劃的執(zhí)行或是否與預(yù)定的認可條件不符.結(jié)論附件清潔報告和自動化報告（如有）分析結(jié)論在實施之前，此清潔驗證計劃應(yīng)經(jīng)制造、技術(shù)及質(zhì)保部門正式批準(zhǔn)清潔驗證的實施

12.對經(jīng)驗證的清潔程序的SOPs進行更新

13.對經(jīng)驗證的清潔程序的變更控制SOPs更新清潔程序和自動化程序(如有)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)應(yīng)進行更新來反應(yīng)經(jīng)過驗證的實際程序和參數(shù)。關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)被詳細說明，包括它們的作用/范圍。變更控制對經(jīng)驗證的清潔程序的變更應(yīng)受控。必須制訂變更控制系統(tǒng)來評估和管理預(yù)進行的變更行為。應(yīng)建立對每個/一組變更行為的復(fù)驗必要性的評審。清潔驗證的實施

14.復(fù)驗/定期評審規(guī)范中是如何要求的?GMP–PE009-2PIC/S指導(dǎo):附錄15(2004年7月)應(yīng)對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和清潔等程序進行定期評審來確認它們的有效性。如果沒有重大的變更發(fā)生，則對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和程序可滿足使用要求的證明材料的檢驗就可被認可是復(fù)驗。關(guān)于VMP,I/OQ,PV,CV–PI006-2的PIC/S推薦(2004年7月)要求對經(jīng)驗證的清潔程序的變更進行控制。在以下幾種情況應(yīng)考慮進行復(fù)驗:對設(shè)備、產(chǎn)品和程序進行了變更按一定周期需進行的定期復(fù)驗相比CIP，人工清潔系統(tǒng)應(yīng)進行更頻繁的復(fù)審。********是如何要求的？清潔程序一旦經(jīng)過驗證，就應(yīng)相應(yīng)建立起一個定期的評審計劃安排。通常是定為每年一次。評審包括對清潔記錄或一次成功的程序（其中包括在最近的驗證中所使用的最難清潔部位的處理）執(zhí)行的審查。提示:定期評審應(yīng)被正式記錄（并經(jīng)審核和批準(zhǔn)）目前以及未來的焦點分類非產(chǎn)品（及潛在產(chǎn)品）接觸表面的區(qū)分分批（或分級）清潔整個清潔程序所需時間對“3次規(guī)則”的分析復(fù)驗PAT——對新的取樣和試驗方法的分析對于不斷增加的有效成份的清潔要求以及………始終要求有殘渣限量的設(shè)定原則分類對于特別相似的產(chǎn)品和制造過程的清潔程序不需要進行分別驗證–PIC/S可以選擇有代表性的一定產(chǎn)品或過程來進行驗證–EU對“最難清潔區(qū)域”的驗證應(yīng)考慮相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)——PIC/S關(guān)鍵要素——EUFDA指導(dǎo)中對分類并無明確的規(guī)定，但是可對比目前的慣例作法來使用。分類原則

(由WHO提供)可按產(chǎn)品或設(shè)備進行分類按產(chǎn)品分類–當(dāng)產(chǎn)品為以下情況時適用….產(chǎn)品的屬性或特性相似由相同的設(shè)備制造使用相同的清潔程序

當(dāng)被認為是最難清潔的產(chǎn)品按設(shè)備分類–當(dāng)設(shè)備是以下情況時適用….設(shè)備相似,或同一設(shè)備但尺寸不同或?qū)ψ钚√柣蜃畲筇栐O(shè)備分別進行了驗證非產(chǎn)品接觸部件通常只需要對應(yīng)用于設(shè)備的產(chǎn)品接觸表面的清潔程序進行驗證。對非產(chǎn)品接觸部件應(yīng)在下列情況進行驗證的考慮..(EU在此處未作說明)產(chǎn)品或在加工過程中有材料可能會進入(WHO)產(chǎn)品有可能進入。例如密封件、法蘭、混合軸、烘箱風(fēng)扇和加熱元件等——PIC/S和加拿大

實踐經(jīng)驗表明只有存在著對制造有高交叉污染風(fēng)險的表面需考慮其必要性

通常需建立在以下基礎(chǔ)上:

在制造中的作用(如凍干機和烘箱)

與產(chǎn)品的接觸程度(如藥片的壓模)分批（或分級）清潔對于分批清潔，通常不需要在每批生產(chǎn)之后都進行清潔。但是清潔的間隔時間和方法應(yīng)被明確–PIC/S對于某些非關(guān)鍵清潔程序，如相同產(chǎn)品每批次制造中間（或在大批量生產(chǎn)中相同半成品的不同批次之間）的清潔驗證不是強制性的……只需要設(shè)備符合“目測清潔”的標(biāo)準(zhǔn)即可。在批次中間的清潔程序不要求驗證–WHO

在此處，WHO和FDA犯了相同的錯誤….

如進行了清洗

會產(chǎn)生什么降解產(chǎn)物/雜質(zhì)?微生物繁殖的危險性？清洗劑，水或溶劑殘留的危險性？分批（或分級）清潔（EU附錄-18制劑藥）通常，在污染或材料移動會對制劑藥質(zhì)量產(chǎn)生最大危險的部位或工序應(yīng)進行清潔驗證。例如，對一些前期的制造工序就不必進行清潔程序的驗證，因為在這些工序產(chǎn)生的殘渣會被后續(xù)的凈化工序去除。

EU在基于風(fēng)險的確定是有成效的

當(dāng)“凈化工序”作為一個選擇原則時，應(yīng)注意……殘渣是“和產(chǎn)品相關(guān)的”而不是和“清潔程序相關(guān)”的確保凈化工序的設(shè)計和驗證考慮到了殘渣的增加量。其它實際操作中的考慮因素

分批清潔可能不能反映出設(shè)備最難清潔的情況。

考慮通過監(jiān)測程序?qū)φ谶\行的清潔程序進行數(shù)據(jù)選擇。2#批3#批當(dāng)準(zhǔn)備提交和啟動時……1#批2#批3#批4#批5#批1#批PV1CV1PV2CV2PV3CV3實際情況為……清潔清潔耗時全球公認，我們應(yīng)該對以下時間進行驗認….清潔開始前耗時清潔程序中和設(shè)備重新啟用前耗時FDA和WHO都強調(diào)…每道清潔步驟之間的用時

在以下方面應(yīng)做相應(yīng)的考慮:當(dāng)產(chǎn)品殘渣的狀態(tài)發(fā)生變化

(如降解性、干燥及吸濕性)

清潔劑在表面上可能的干燥性TACT過程參數(shù)存在變更的可能性(如冷卻液在水槽或桶內(nèi)的冷卻性、活性清潔劑/消毒劑濃度或活性級別發(fā)生變化）)

微生物或內(nèi)毒素的繁殖“3”次規(guī)則——能夠涵蓋全局的統(tǒng)計學(xué)應(yīng)用!!對清潔程序應(yīng)至少連續(xù)操作三次,并且成功運行才可證明此程序是經(jīng)過驗證的。–PIC/S,Canadian和WHO通常清潔程序三次連續(xù)的成功運行才可證明此程序是經(jīng)過驗證的-EU

FDA–最近的提案和指導(dǎo)

對于驗證使用此數(shù)字可以證明其的可重復(fù)性以及對可能產(chǎn)生的變動性作了必要的考慮。CDRH,CDER關(guān)于復(fù)驗——好和差的規(guī)則復(fù)驗規(guī)則通常與我們所考慮的是吻合的:設(shè)備、產(chǎn)品或工序發(fā)生變更時應(yīng)進行復(fù)驗定期進行復(fù)驗如果沒有重大的變更發(fā)生，則對設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和程序可滿足使用要求的證明材料的檢驗就可被認可是復(fù)驗。–EU相比CIP，人工清潔系統(tǒng)應(yīng)進行更頻繁的復(fù)審–PIC/S

有一些認為對證明材料的”監(jiān)控“就可滿足復(fù)驗的要求。PIC/S強調(diào)基于風(fēng)險的考慮是非常合適的。差!好!最好的限量值-WHO樣品中的污染物可接收等級的確定應(yīng)注意其可行性和可完成性。每種狀況都應(yīng)進行單獨的審核。然而，如果一種清潔程序能連續(xù)降低污染物的等級，使其在產(chǎn)品的每日最高可食用劑量中的含量不超過它的每日最低食用量的1/1000，就可被認為是經(jīng)驗證的。在稍后的指導(dǎo)中，將討論三種典型的方式即0.1%、10ppm或目測。

正確的基于風(fēng)險的觀點

一些指導(dǎo)是根據(jù)普遍的期望所作出的

仍然缺乏對于未作用藥量說明的材料的相應(yīng)指導(dǎo)。PIC/S限量值產(chǎn)品的遺留殘渣應(yīng)符合下列要求，例如下列三個最重要的要求:在下一產(chǎn)品每日最高劑量中不可出現(xiàn)超過上一產(chǎn)品0.1%普通劑量的殘渣。在一種產(chǎn)品中不可出現(xiàn)超過10ppm的其它產(chǎn)品。在進行過清潔程序之后，在設(shè)備上不能有可見的殘渣。 *對于峰值的研究應(yīng)確定處于何種濃度時可見最多的活性成份。

對“例如”的翻譯很關(guān)鍵——是不是表示我們應(yīng)該受限于這些限量值。

在工業(yè)上只有當(dāng)目測是主要的檢測手段時才使用對峰值的研究結(jié)果——對峰值的確定存在著多種問題！限量值和清潔劑所有的規(guī)則都有很好的開端….在清潔之后，應(yīng)對清潔劑等級確定一個可接受的限量值。有一部分在稍后就顯示出差強人意！在理想的情況下，應(yīng)該不能有殘渣被測出–PIC/S在清潔之后，無（或?qū)τ诔`敏分析試驗方式—非常低）的清潔劑含量–FDA“無”（或零）是不可行的！“無檢測到的”不能被確保是安全到的！對于未作用藥量說明的材料的相應(yīng)指導(dǎo)仍然設(shè)定限量！其它評論效果的比例–產(chǎn)品的風(fēng)險越大，或是藥性和毒性越大，則對清潔方式驗證的效果有更高的要求。–WHO不只是原料藥–所建立的殘渣限量值，不應(yīng)只適用于主要的反應(yīng)物，因為化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物（活性分解材料）將更難去除–PIC/S來源分析–由不同的供應(yīng)商提供的原材料可能會帶有不同的化學(xué)–PIC/S微生物–應(yīng)進行考慮。并且預(yù)防措施應(yīng)比當(dāng)污染發(fā)生時如何去除污染更重要。–WHO所以，我們的目標(biāo)是什么?很顯然，我們從FDA首次發(fā)行的指導(dǎo)中學(xué)習(xí)到了很多。一些最近的規(guī)則性的指導(dǎo)資料（如2003年的WHO）很清楚的顯示出了這些知識所帶來的益處。但在清潔程序融合下列最好的知識方面仍存在著挑戰(zhàn)：將科學(xué)應(yīng)用于“科學(xué)的選擇原則”將基于風(fēng)險的決策應(yīng)用于我們的方案設(shè)計中將新技術(shù)應(yīng)用于我們的實驗室工廠中來獲得更好的程序控制為規(guī)程提供事實的反饋…..

工業(yè)上的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用慣例實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:你的工廠不能建立和按照書面的程序來確保對藥產(chǎn)品生產(chǎn)、流程、包裝或保存中所使用的設(shè)備進行清潔和維護[21CFR211.67(b)和600.11(b)]。例如，對于在位清洗程序中所用于產(chǎn)品無菌配方的器皿的清潔驗證未包括對在該器皿內(nèi)的噴淋覆蓋面的審核.噴球是用來清潔與產(chǎn)品接觸設(shè)備的。另外，清潔計劃中也未包括在產(chǎn)品傳遞線路中的擦拭取樣方法。另外，對于批量藥生產(chǎn)中的重大偏差將會在檢驗中被發(fā)現(xiàn)。按照FD&C法令502(a)(2)(B)這些偏差會導(dǎo)致批量藥成份中混入雜質(zhì);按照PHS法令351(a)節(jié)這些偏差會導(dǎo)致產(chǎn)品不夠安全純凈。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:檢驗可反映出在原料藥制造中不符合美國GMP和CGMP規(guī)則的重大偏差。按照聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法令501（a)（2)(B)這些偏差可導(dǎo)致原料藥和粒狀產(chǎn)品被污染，此法令要求所有產(chǎn)品都應(yīng)按照目前的GMP進行生產(chǎn)、工藝、包裝和存貯。在活性藥成份和/或成品藥之間無差異。對CGMP有任何的不遵循都將導(dǎo)致不符合此法令的要求。對原料藥和粒狀產(chǎn)品設(shè)備的常規(guī)清潔是不足夠的，因為沒有對清潔過程或變更的記錄，以及對其它設(shè)備的清潔記錄。對多用途設(shè)備[特種設(shè)備]的清潔驗證計劃是不足夠的，因為驗證草案中未明確清潔程序，在驗證計劃中未考慮總的表面積，對擦拭取樣方法或漂洗樣品的過濾也未進行回收性研究，一些漂洗樣品未進行分析，分析日期不準(zhǔn)確以及漂洗樣品的分析日期未經(jīng)第二人審核。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用：你公司與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面的清潔程序并不能有效地將微生物污染降至一個可接受的等級。此程序、SOP[#][標(biāo)題]缺乏充足的記錄來確保清潔是按批次連續(xù)地、適當(dāng)?shù)剡\行。特別是此程序?qū)η鍧崉┑淖钚〗佑|時間限制、清洗和漂洗的方式、清潔劑的用量未作規(guī)定。一個清潔程序應(yīng)包括可證明此程序是適合的和可重復(fù)性的信息。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:對于被劃分為[1#設(shè)施]和[2#設(shè)施]的API設(shè)施未進行制造設(shè)備和傳送線路的清潔驗證。在檢驗的過程中對記錄的審查和收集可顯示出缺乏適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦?。在你公司此[日期]進行收集的試樣表明[1#設(shè)施]和[2#設(shè)施]是在同一區(qū)域進行制造的。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:書面的程序?qū)τ谠O(shè)備以及在制造、工藝、包裝或存貯中所使用的工具的清潔和維護是不夠的。

[21CFR211.67(b)]特別是，在[工藝設(shè)備清潔驗證草案]中對產(chǎn)品接觸表面的微生物污染無設(shè)定的評估標(biāo)準(zhǔn)。另外，草案在對難以清潔部位的殘渣取樣確定和要求方面沒有足夠的標(biāo)準(zhǔn)。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:未按照書面的程序?qū)υO(shè)備，以及按21CFR211.67(b)在制造、工藝、包裝和存貯中所使用的工具進行清潔和維護。例如，對設(shè)備的清潔、消毒程序和CL-1000試驗方法未進行驗證。此程序被應(yīng)用于對所有產(chǎn)品包括工業(yè)清洗機、化妝品和處方藥制造之后所有罐體、托盤、灌裝設(shè)備的清潔。實施清潔驗證的必要性—實際的引用引用:未按照適當(dāng)?shù)闹芷趯υO(shè)備和工具進行清潔和維護以防止產(chǎn)生會影響藥品安全性、統(tǒng)一性、強度、質(zhì)量或純度的污染。[21CFR211.67(a)]特別是，你的工廠未對人用藥的攪拌機和壓片機目前所使用的清潔程序制訂完善的驗證計劃。自動化清潔設(shè)計

器皿設(shè)計能盛放清潔溶液帶斜邊的底邊/頂邊:傾倒和排放能力可影響到所遺留的藥品總量所遺留的清潔劑總量漂洗所需用水的總量微生物繁殖的可能性微粒去除腐蝕性為覆蓋率考慮的倒圓角設(shè)計器皿應(yīng)帶開口使用直接安裝式安全膜片使用最少量的噴嘴噴嘴上使用最少量的L/D將噴嘴設(shè)置在靠近噴球處將密封件與器皿壁平齊插入件的可清潔性設(shè)計(如擋板、攪拌器、線圈、噴球）焊接連接比螺栓連接更易清洗攪拌器自動化清潔設(shè)計

管路和流速清潔管路通過管路的層流圖通過管路的層流類型層流從2000R3點開始振動Re=vd/(無因次的)Re=3162Q/(dk)Q=流速(加侖/分鐘)D=管路內(nèi)徑(英寸)K=粘度(cp)/sp.重力要求湍流可去除卷入的氣體單獨的湍流對完全的清潔覆蓋面是不足夠的要求流速大于1.5m/s（5ft/s)自動化清潔設(shè)計

管路和流速通過管路的層流管路外徑 管路內(nèi)徑 流速1.5m/s(5ft/sec)英寸(cm)

英寸

加侖/分鐘

(L/min)0.50(1.27) 0.37 2(6)0.75(1.91) 0.62 5(18)1.0(2.54) 0.87 9(35)1.5(3.81) 1.37 23(87)2.0(5.08) 1.87 43(162)3.0(7.62) 2.87 100(382)4.0(10.2) 3.83 180(681)清潔時的流速應(yīng)比加工過程中的流速高加工過程中使用的泵也許不是適用于清潔程序的型號和功率對層流速應(yīng)進行“平衡”自動化清潔設(shè)計

管路設(shè)計清潔管道——非通管最好L/D1.5CIP管道設(shè)計要求管道應(yīng)向出口端傾斜，并配有適合的支撐來保持角度。最少數(shù)量和長度的非通管定向非通管使其容易清潔對于永久使用性管道使用焊接接頭。對于半永久性連接件使用衛(wèi)生器具用接頭。使用自定位墊圈。自動化清潔設(shè)計

攪拌器和噴淋球攪拌式浸入優(yōu)點容易操作結(jié)果一致(?)應(yīng)用廣泛缺點清潔/混合效果不均勻覆蓋面有限溶液用量大灌裝和排泄耗時噴淋球覆蓋面和流量容器噴淋覆蓋面和流量——經(jīng)驗法則垂直:gal/min=2.5

圓周(ft)其它:gal/min=0.25

表面積(ft2)層疊式膜片中湍流自動化清潔設(shè)計

靜態(tài)噴淋裝置靜態(tài)噴嘴是通過一組孔和槽對設(shè)備表面進行直接噴洗。清洗溶液通過噴球?qū)Ρ砻孢M行連續(xù)的噴洗。清洗溶液用量大。每個噴淋裝置的流量為10-80GPM,但通常為20-30GPM以及壓降值為25-30psi。適用于<8英尺直徑的面積；對于大于噴淋裝置有效范圍的器皿清潔要求使用多種噴淋裝置。自動化清潔設(shè)計

靜態(tài)噴球的優(yōu)點和缺點優(yōu)點無移動件，低維修率設(shè)計的清潔性允許在直管道中使用低成本缺點相對較低的流速不適宜去除重污清潔工作將主要依賴于漂洗而非直接沖洗對于器皿中的隔板、墊板和攪拌器所形成的障礙物需使用多種噴淋裝置。自動化清潔設(shè)計

動態(tài)噴淋裝置——介質(zhì)驅(qū)動從噴嘴中發(fā)出的液體呈切線方向力從而轉(zhuǎn)動噴淋裝置裝置流量為2–90GPM，通常為5–30GPM和壓降30psi。適用于<10英尺直徑面積優(yōu)點對器皿的較大面積均可實現(xiàn)直接沖洗相比機械驅(qū)動裝置需要較少的維修量（減少了移動件的使用）缺點比靜態(tài)裝置需要較多的維修量與靜態(tài)裝置相比有較多的空隙周期更長有壓力要求對極重的污物不推薦使用TurbodiscfromChemdetTeflonWhirlerfromLechlerRotaballTankWasher-Chemdet自動化清潔設(shè)計

動態(tài)噴淋裝置——機械驅(qū)動對于此種裝置，液體驅(qū)動活塞或齒輪來轉(zhuǎn)動噴嘴。清潔溶液從噴嘴入口處進入；水壓或附加電機轉(zhuǎn)動軸并驅(qū)動噴嘴按交叉方式運行。通?？商峁?0psi壓力，對設(shè)備進行沖洗。擋板、端口需要被考慮齒輪驅(qū)動的裝置流量為3-400GPM，通常為5-40GPMflow并且壓降為70-90psi。FuryTankwasherfromChemdet自動化清潔設(shè)計

噴淋裝置的覆蓋能力測試噴淋裝置的覆蓋能力測試是檢測在容器內(nèi)的部件和內(nèi)表面上液體的覆蓋面。測試的理想時間在拋光和壓力試驗之前進行可不致浪費拋光和壓力試驗效果從而減少制造成本測試示例染料:核黃素(VitaminB2)最大瑩光性約565nm普通UVl燈,365nm理想瑩光性pH6–7核黃素在堿性溶液中是不穩(wěn)定且會分解的溶液濃度：通常為1l純水中含0.2g核黃素在組裝/裸露的表面進行人工噴淋包括噴嘴、人工阻隔、可能的阻隔區(qū)域用UV燈在濕的狀態(tài)下進行檢測允許染料干燥濕的染料可能會被不經(jīng)意的去除運行清潔程序中的漂洗使用普通的漂洗時間在濕的狀態(tài)下使用UV燈進行檢測CIP系統(tǒng)——普通配置CIP裝置包括以下配置:容器——用于填充和供應(yīng)溶液化學(xué)給液泵——向容器補充濃縮清洗劑給水泵——向?qū)⒁鍧嵉钠髅蠛凸艿垒斔推春颓逑慈芤簾峤粨Q器——將溶液加熱到一定溫度閥——控制液體的流向控制裝置和儀器——控制和校正清洗參數(shù)回水泵——排出/返回使用過的清洗溶液CIP系統(tǒng)——設(shè)計選項CIP裝置的設(shè)計應(yīng)滿足各種清潔狀況的特定要求。CIP裝置應(yīng)進行標(biāo)識來反映它們的不同的安裝和操作方法。CIP設(shè)計選項便攜式固定式清洗溶液單向式或循環(huán)式清洗溶液單次使用或多次使用式CIP系統(tǒng)–便攜式設(shè)計上可滿足CIP在清潔程序中的臨時使用。不需要安裝永久性管道。在使用部位需要安裝接頭。不需要長的供水和回水管道，因此可節(jié)約用水量安裝時間長只可進行單次使用模式適合于試用型的和小規(guī)模的使用CIP系統(tǒng)——固定式安裝于一個固定的位置只在一個位置需要使用裝置接頭供水和回水管需永久安裝較短的安裝時間可設(shè)計為重復(fù)使用模式，提高經(jīng)濟性（不適用于制藥領(lǐng)域）CIP系統(tǒng)——設(shè)計上的考慮所有的CIP裝置應(yīng)有排水設(shè)置使得在容器中的溶液殘留量最小。如使用噴射器，需注意溫度限制對CIP裝置實施在位清潔CIP溶液返回的五種常見方法1、重力返回適用于被清潔的器皿的安裝位高于CIP的回水系統(tǒng)對管道系統(tǒng)進行過很細致的排放和壓降計算優(yōu)點低價格和安裝成本低維修率缺點適用范圍有限CIP裝置到器皿的長度有限排放耗時更長CIP系統(tǒng)——設(shè)計上的考慮離心式返回泵最通用的方式可適用于多種清潔情況并且保持非常高的流速和距離應(yīng)用低速電機從而降低NPSH要求泵的設(shè)計必須能滿足比CIP裝置更高的流速要求來保持系統(tǒng)平衡優(yōu)點可設(shè)計為便攜式，并允許在多個線路中使用同一個泵高流速經(jīng)濟缺點NPSH要求較高非自吸式要求使用空氣安全閥來實現(xiàn)泵的灌注和空氣的排放CIP系統(tǒng)——設(shè)計上的考慮噴射式返回使用抽水泵將溶液返回CIP容器中裝置配有一個噴身器和泵，可對從驅(qū)動罐（在排水階段）或溶液罐（在清洗階段）流出的水進行循環(huán)。優(yōu)點一個泵可用于從多個不同位置返回溶液在循環(huán)過程中可實現(xiàn)器皿的完全清空可提供空氣和水缺點對流速、溫度和距離有限制加入了驅(qū)動罐的設(shè)計有可能造成不清潔需要較大的返回管道3。噴射器輔助式返回帶有返回泵和噴射器的設(shè)置可充分利用液壓作用優(yōu)點消除回水泵的氣蝕現(xiàn)象缺點高啟動設(shè)備成本CIP系統(tǒng)——設(shè)計上的考慮壓力式返回如果欲進行清潔的容器是與壓力有關(guān)的器皿,則將會對容器施以氣壓以使液體流回CIP返回管道中需安裝一個閉塞閥來建立液壓平衡,并且還要求一個符合清潔要求的輸入空氣裝置。優(yōu)點在CIP之前需要較少的接頭較低的固定設(shè)備成本可與其它返回方法聯(lián)合使用缺點只適用于與壓力有關(guān)的器皿需耗時較長來對器皿內(nèi)部成壓需要CIP對噴淋裝置供應(yīng)較高的壓力來抵消容器內(nèi)部的壓力CIP系統(tǒng)——設(shè)計上的考慮環(huán)式回水泵與離心式泵相似，但可以抽取空氣/水可提升最大23’的抽取泵無離心式泵的缺點優(yōu)點低NPSH要求（非自吸式）最少的液壓問題可以設(shè)計為便攜式，并且一個泵可適用于多個管路可在多種條件下適用于CIP缺點與離心式相比，成本較高