慢性心衰治療

2013年中國心衰領(lǐng)域進(jìn)展

21、2013年心衰領(lǐng)域進(jìn)展2、中藥治療心衰取得的突破3、中藥芪藶強(qiáng)心循證研究

一、2013年心衰領(lǐng)域的進(jìn)展

2013年，在心力衰竭（心衰）診治領(lǐng)域，人們獲得了一些新理念、新啟示，進(jìn)行了新研究和新探索，也引發(fā)了一些新爭(zhēng)論、新討論。這些都加深了對(duì)心衰這一心血管病最后戰(zhàn)場(chǎng)和未攻克堡壘的理解和認(rèn)識(shí)。這一年堪稱心衰領(lǐng)域的“豐收年”。2013

年美國心衰指南建議“指南指導(dǎo)的藥物治療”

“指南指導(dǎo)的藥物治療”（GDMT）”代替?zhèn)鹘y(tǒng)的“優(yōu)化藥物治療”。GDMT:

心衰規(guī)范治療，生活方式調(diào)整,心衰基礎(chǔ)病、并發(fā)癥合理治療，更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化和綜合性心衰治療。

一）、新理念

優(yōu)化心衰治療策略2023/2/6GDMT的臨床意義:

美國心衰指南編撰委員會(huì)主席CW.Yancy的表述：“假如在正確的時(shí)間、以正確的方式、對(duì)正確的心衰患者采取最佳治療，那么死亡風(fēng)險(xiǎn)將顯著降低，降幅可高達(dá)50%。每予10例患者正確治療，就可能挽救至少1例患者的生命，減少至少1次住院。這是真正的獲益，與之相比，很多其他心血管治療的獲益都相形見絀?！?/p>

醛固酮拮抗劑應(yīng)用人群擴(kuò)大

1、傳統(tǒng)觀念認(rèn)為醛固酮拮抗劑僅用于NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者。2、EMPHASES-HF試驗(yàn)證實(shí)，NYHAⅡ級(jí)患者也可從中獲益。卓著的療效使此類藥成為堪比血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑的基本心衰治療藥物。2011年1月發(fā)表于《新英格蘭雜志》

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金三角----心衰新治療路徑

黃金搭擋——ACEI和β受體阻滯劑的后續(xù)優(yōu)先治療藥物。美國新指南主張“盡早”和“廣泛”應(yīng)用醛固酮拮抗劑此類藥物。盡早是指在“黃金搭檔”后不論其療效，可立即加用；“廣泛”是指只要沒有禁忌證（估計(jì)GFR≤30ml/min和血鉀≥5mmol/L），所有Ⅱ～Ⅳ級(jí)心衰患者（LVEF≤35%）均可以和應(yīng)該加用，而且也不需要等待ACEI和β受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量，從而在HFrEF患者（階段C）治療早期就形成這3種藥物合用和并駕齊驅(qū)的局面，形成了一個(gè)“金三角”。如何用好“金三角”方案？這是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。須充分考慮以下情況：（1）患者LVEF≤35%且無應(yīng)用醛固酮拮抗劑的禁忌證（如估計(jì)GFR≤30ml/min和血鉀≥5mmol/L）；（2）須用袢利尿劑，以減少高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)；（3）ACEI起始劑量可低一些，加量速率可慢一點(diǎn)，兩者不良反應(yīng)（對(duì)血鉀和腎功能影響）是相疊加的；（4）應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鉀、血肌酐、血壓水平；（5）螺內(nèi)酯是目前我國僅有的醛固酮拮抗劑類藥物，約30%男性患者可發(fā)生乳房發(fā)育，應(yīng)予注意。

慢性心衰類型和命名達(dá)共識(shí)

美國新指南將：1、收縮性心衰稱為射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）；2、舒張性心衰為射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）。沿用前一版指南命名，亦與2012年歐洲新指南相應(yīng)名稱一致。該定義清楚地指明兩種心衰的差異實(shí)質(zhì)為左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）是否顯著降低。美國新指南將LVEF≥50%定義為HFpEF；HFrEF≤40%LVEF介于HFrEF與HFpEF之間，分為兩種亞型：1、邊緣性HFpEF（LVEF41%~49%）2、改善的HFpEF（LVEF>40%）

糖尿病和心衰實(shí)為二重奏

糖尿病和心衰關(guān)系緊密。心衰可能是糖尿病的最常見嚴(yán)重心血管合并癥，而糖尿病伴心衰的死亡率顯著高于卒中或心肌梗死。

美國心衰新指南將糖尿病列為階段A患者危險(xiǎn)因素，建議降糖同時(shí)予積極降壓和調(diào)脂治療，對(duì)預(yù)防心衰有益；對(duì)伴收縮性心衰的糖尿病患者，治療方法與無糖尿病者相同，包括應(yīng)用β受體阻滯劑。反復(fù)住院惡性循環(huán)25%的患者在30天內(nèi)50%的患者在6個(gè)月內(nèi)50%~70%的住院時(shí)可以避免的！

減少心衰再入院獲重視

因心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)堪比心血管死亡，美國新指南提出降低再住院率建議：（1）識(shí)別適宜GDMT的患者。

對(duì)于階段C患者，GDMT是處理基石，應(yīng)督促臨床醫(yī)生遵循和實(shí)施。（2）改進(jìn)和完善從醫(yī)院到家庭的過渡期治療并擬定出院計(jì)劃，以提高依從性，控制基礎(chǔ)心血管病和合并癥，包括心理障礙（3）多學(xué)科聯(lián)合管理。（4）密切隨訪。

新型利尿劑托伐普坦再獲療效和安全性佐證

YMatsue等研究證實(shí)，托伐普坦可降低心衰患者腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)，能減少急性失代償心衰患者容量負(fù)荷，并緩解癥狀。

心衰的主要臨床表現(xiàn)是浮腫加重且難以消除，往往與容量負(fù)荷增加相關(guān)，但利尿劑治療有時(shí)難以奏效。該研究提示，在此種狀況下托伐普坦不僅有效，似還可早期應(yīng)用，及與其他利尿劑合用。該研究結(jié)果支持各國心衰指南積極推薦托伐普坦。托伐普坦主要適應(yīng)證：心衰伴頑固水腫（多種利尿劑應(yīng)用無效）或利尿劑抵抗，心衰伴低鈉血癥（尤其稀釋性低鈉血癥），以及心衰伴腎功能損害。

2013年JournalofCardiology

二）、新證據(jù)、新老治療藥物各有千秋

AVP與慢性心衰的病理生理AVPV1a血管收縮↑后負(fù)荷V1a左心室重構(gòu)疾病進(jìn)展V2H2O潴留↑前負(fù)荷低鈉血癥15

中成藥治療慢性心衰循證歷程啟動(dòng)

芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰有效性與安全性臨床試驗(yàn)共納入國內(nèi)20多家醫(yī)院的512例患者。治療12周后，兩組N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）均顯著下降，但治療組降幅更顯著；治療組NT-proBNP降幅≥30%患者的比例顯著增高，在心功能、LVEF、6min步行距離以及明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評(píng)估等方面也優(yōu)于對(duì)照組。

這是中成藥治療慢性心衰的里程碑，也是現(xiàn)代心衰治療領(lǐng)域的新進(jìn)展。該研究表明，傳統(tǒng)中藥的療效是經(jīng)得起現(xiàn)代科學(xué)研究方法評(píng)估的?！睹绹呐K病學(xué)會(huì)雜志》，影響因子14.15616

BNP

指導(dǎo)治療可能有益

STOP-HP研究采用心衰生物學(xué)標(biāo)志物作為防治心衰發(fā)生的主要依據(jù)，并評(píng)價(jià)療效。

研究對(duì)象為存在至少1種心衰危險(xiǎn)因素患者，常規(guī)處理組（不要求檢測(cè)BNP）由基層醫(yī)生評(píng)估并治療；BNP指導(dǎo)治療組每年測(cè)定BNP，>50pg/dl患者需進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，并由心臟專家制定治療方案。平均隨訪4.2年，由BNP指導(dǎo)治療可減少心衰發(fā)生，并改善左室重構(gòu)，如左室舒張末期和收縮末期內(nèi)徑均顯著縮短。次要終點(diǎn)主要心血管事件發(fā)生率顯著降低（整體人群，P=0.04），或呈降低趨勢(shì)（BNP>50pg/ml人群，P=0.07）。因此，基層醫(yī)生應(yīng)用BNP指導(dǎo)治療可能對(duì)心衰患者有益。

醛固酮拮抗劑治療HFpEF仍值得期待

TOPCAT研究旨在評(píng)估醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF的療效。結(jié)果表明，兩組主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心衰住院或心臟驟停復(fù)蘇）、全因住院率或全因死亡率均無差異，心衰住院率顯著降低（12%與14.2%，P=0.042）。兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)無差異，但螺內(nèi)酯組血鉀和肌酐水平均顯著增加。這一結(jié)果令人失望，但高危亞組螺內(nèi)酯仍顯示良好效果，似不應(yīng)完全否定螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF的療效，需進(jìn)一步研究。18

腎素拮抗劑阿利吉侖未見獲益

ASTRONAUT研究評(píng)估腎素拮抗劑阿利吉侖對(duì)心衰住院患者出院后死亡率和心衰再入院率的影響。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組給予阿利吉侖150~300mg。中位隨訪11.3個(gè)月，兩組心血管死亡或6個(gè)月心衰再住院率無顯著差異。故此藥不宜推薦治療心衰。西地那非令人失望

RELAX-AHF研究旨在評(píng)估磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非對(duì)HFpEF患者運(yùn)動(dòng)能力和臨床狀態(tài)的影響。結(jié)果顯示，兩組主要終點(diǎn)耗氧量峰值與次要終點(diǎn)6min步行距離均無顯著差異。多巴胺和萘西立肽均呈陰性結(jié)果

ROSE-AHF研究旨在評(píng)估在理想利尿劑劑量的基礎(chǔ)上加用小劑量多巴胺（2μg·kg-1·min-1）或小劑量萘西立肽（0.005μg·kg-1·min-1）對(duì)失代償性急性心衰伴腎功能損害患者的療效。結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均是陰性，表明兩種藥均未能改善急性心衰患者癥狀或腎功能。

單純減慢心率藥物伊伐布雷定可否治療心衰

2012年歐洲心衰指南對(duì)伊伐布雷定給予積極推薦，將其列為該指南核心修訂要點(diǎn)之一。而美國新指南未予推薦，且對(duì)該藥只字未提。推薦主要基于SHIFT試驗(yàn)證據(jù)。據(jù)此推薦應(yīng)用伊伐布雷定，作者認(rèn)為并無不當(dāng)。美國新指南不推薦伊伐布雷定可能出于對(duì)該藥及其應(yīng)用傳達(dá)的新理念，即心率或?yàn)樾乃ズ托难懿≈委熜掳袠?biāo)，仍存疑慮。

心衰階段劃分有無存在價(jià)值

美國新指南堅(jiān)持并修改了心衰階段劃分方法，并對(duì)各階段治療方法加以闡述和推薦。但2012年歐洲心衰指南未提及心衰階段劃分。對(duì)于這一問題，未見雙方正面交鋒與討論。但應(yīng)承認(rèn)，心衰階段劃分概念已得到較普遍接受，有利于心衰早期干預(yù)和預(yù)防。

三）、

新爭(zhēng)論

尚需進(jìn)一步論證

二、中藥芪藶強(qiáng)心獲得國際認(rèn)可

《心血管藥理雜志》-鄒云增教授

1、芪藶強(qiáng)心膠囊前期研究產(chǎn)生國際影響“當(dāng)代心衰治療之父”的明尼蘇達(dá)大學(xué)JayN.Cohn教授蒞臨第六屆絡(luò)病學(xué)大會(huì)，在聽取了專家的研究報(bào)告后，對(duì)芪藶強(qiáng)心高度評(píng)價(jià)：其多靶點(diǎn)效應(yīng)顯示了很好的臨床應(yīng)用前景！《細(xì)胞免疫學(xué)雜志》-廖玉華教授

芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行了評(píng)價(jià)：“這是迄今為止第一個(gè)開展治療慢性心衰循證醫(yī)學(xué)研究的中藥，為今后治療慢性心衰提供了新的契機(jī)！”美國加州大學(xué)圣地亞哥分校晚期心衰治療項(xiàng)目主任BarryGreenberg教授2、JACC循證研究發(fā)布，影響因子14.1562013年6月5日芪藶強(qiáng)心膠囊治療“慢性心衰”循證醫(yī)學(xué)研究論文在線發(fā)表《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志》（簡稱JACC）接收，JACC是美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的會(huì)刊，是美國心臟病學(xué)會(huì)官方雜志，心血管領(lǐng)域國際頂尖級(jí)雜志，也是心血管內(nèi)科領(lǐng)域最常被引用和影響力最大的一份雜志，影響因子高達(dá)14.156。三、芪藶強(qiáng)心循證研究結(jié)果

25與洋地黃類藥（地高辛）對(duì)照，強(qiáng)心作用－明顯改善犬心衰模型血流動(dòng)力學(xué)（P＞0.05）顯著增加左室心肌收縮力(LVMCF)與速尿?qū)φ绽蜃饔茫黠@增加尿量，減少尿滲量降低腎臟水通道蛋白2（P＜0.01）尿量尿滲量與雷米普利對(duì)照抑制RAAS－明顯抑制AngII（P＜0.01）機(jī)制明確

與四大類標(biāo)化治療藥物聯(lián)合使用效果更佳與β-受體阻滯劑美托洛爾對(duì)照，抑制心室重構(gòu)—明顯降低全心質(zhì)量指數(shù)及腦鈉肽水平（P＜0.05）

通絡(luò)干預(yù)劉建勛,等,疑難病雜志,2007,6(3):141-143宋優(yōu),等.中國免疫學(xué)雜志,2007,23:806-810李佳等.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2009，13（2）：170-172李彥紅,等.中國藥物與臨床.,2009，9（8）：705-70626隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照、第三方設(shè)盲與數(shù)據(jù)處理

療效指標(biāo)：研究單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、阜外心血管病醫(yī)院牽頭23家三甲醫(yī)院主持人：高潤霖院士、張伯禮院士、黃峻教授研究時(shí)間：2010——2012年芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證評(píng)價(jià)”（QL-BACD試驗(yàn))主要指標(biāo)：NT-proBNP次要指標(biāo)：、明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表、NYHA心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖、6min步行距離試驗(yàn)療程：12周給藥方案：試驗(yàn)組：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療+芪藶強(qiáng)心4粒/次，3次/日，口服對(duì)照組：西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療+芪藶強(qiáng)心安慰劑4粒/次，3次/日，口服27芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰循證醫(yī)學(xué)研究遵循GCP原則建立全過程質(zhì)量控制措施隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑平行對(duì)照、第三方設(shè)盲與數(shù)據(jù)處理NT-proBNP檢測(cè)血樣冷凍空運(yùn)至中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一檢測(cè)研究背景28氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）：水平隨心衰程度加重而升高，能夠早期反映心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的功能變化，是心血管事件的替代終點(diǎn)中最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子NT-proBNP可用于指導(dǎo)心衰的治療，根據(jù)文獻(xiàn)和專家臨床經(jīng)驗(yàn)，降低30%以上是一個(gè)較好的治療目標(biāo)芪藶強(qiáng)心膠囊全方標(biāo)本兼治，從多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療心功能不全，體現(xiàn)了復(fù)方中藥的整體論治優(yōu)勢(shì)，但尚缺乏對(duì)NT-proBNP水平影響的隨機(jī)、雙盲大規(guī)模臨床研究。研究目的以血清NT-proBNP作為替代終點(diǎn)，主要評(píng)價(jià)中藥芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心衰患者血清NT-proBNP的影響，同時(shí)評(píng)價(jià)芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心衰患者生活質(zhì)量等指標(biāo)有效性及安全性的影響，以期為慢性心衰的中西醫(yī)結(jié)合治療提供臨床依據(jù)。療效指標(biāo)主要療效指標(biāo)血清NT-proBNP：試驗(yàn)組相對(duì)療前的下降率優(yōu)于對(duì)照組或試驗(yàn)組相對(duì)療前下降超過30%的比例優(yōu)于對(duì)照組次要療效指標(biāo)兩組血清NT-proBNP含量相對(duì)療前下降值的比較明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量量表NYHA心功能分級(jí)超聲心動(dòng)圖：左室舒張末期內(nèi)徑(LVED)；左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)6min步行距離試驗(yàn)(6MWT)復(fù)合終點(diǎn)事件慢性心衰治療后

NT-proBNP下降達(dá)30%是一個(gè)合理的目標(biāo)

Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累計(jì)不住院生存降低>30%改變<30%升高>30%時(shí)間(天數(shù))0100200芪藶強(qiáng)心顯著降低氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平隨心衰程度加重而升高，能夠早期反映心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的功能變化，是心血管事件的替代終點(diǎn)中最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子NT-proBNP下降超過30%的比例（兩組比較P<0.001）％(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS數(shù)據(jù)集）顯著降低血清NT-proBNP（組間、組內(nèi)比較均P<0.01）（pg/ml）治療組（244例）對(duì)照組（247例）治療前治療后治療組（244例）對(duì)照組（247例）治療組人均血清NT-proBNP下降較對(duì)照組多400pg/ml治療組血清NT-proBNP下降超過30%的比例較對(duì)照組高16%LiX,ZhangJ,HuangJ,MaA,YangJ,LiW,WuZ,YaoC,ZhangY,YaoW,ZhangB,GaoR,AMulticenterRandomizedDouble-BlindParallel-GroupPlacebo-ControlledStudyoftheEffectsofQiliQiangxinCapsulesinPatientswithChronicHeartFailure,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.05.035顯著改善明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量量表評(píng)分相對(duì)療前下降率（兩組比較P<0.001）顯著降低明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分（組間、組內(nèi)比較均P＜0.001）治療組對(duì)照組治療前治療后（FAS數(shù)據(jù)集）顯著改善患者下肢浮腫、夜間睡眠、氣喘、乏力疲勞、日?；顒?dòng)等癥狀治療組降低12分，對(duì)照組降低5分治療組對(duì)照組34改善美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)

治療組對(duì)照組LiX,ZhangJ,HuangJ,MaA,YangJ,LiW,WuZ,YaoC,ZhangY,YaoW,ZhangB,GaoR,AMulticenterRandomizedDouble-BlindParallel-GroupPlacebo-ControlledStudyoftheEffectsofQiliQiangxinCapsulesinPatientswithChronicHeartFailure,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.05.03535增加左室射血分?jǐn)?shù)（組間、組內(nèi)比較均P＜0.001）提高6min步行距離（組間、組內(nèi)比較均P＜0.001）增加左室射血分?jǐn)?shù)、提高6min步行距離治療組對(duì)照組對(duì)照組治療組（m)（%）治療前治療后治療組提高6min步行距離較對(duì)照組多22mLVEF，LVED，6MWD平均變化率=（12周數(shù)值–基線數(shù)值）/基線數(shù)值。；LVEF=leftventricularejectionfraction，左室射血分?jǐn)?shù)；LVED=leftventricularenddiastolicdiameter，左室舒張末期內(nèi)徑；6MWD=6minuteswalkingdistance，6分鐘步行距離。3636復(fù)合終點(diǎn)事件分類比較復(fù)合重點(diǎn)事件試驗(yàn)組（244例）對(duì)照組（247例）心力衰竭死亡47復(fù)蘇成功的心臟驟停01靜脈使用強(qiáng)心、擴(kuò)血管藥4h以上而未入院02因心衰癥狀、體征加重而入院816因心衰惡化放棄治療01全因性死亡00腦卒中11總和1328復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低（P＜0.01）試驗(yàn)組（244例）對(duì)照組（247例）10.934.51（%）復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（FAS數(shù)據(jù)集）QL-BACD結(jié)果

主要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：芪藶強(qiáng)心顯著降低NT-proBNP水平，下降超過30%的比例優(yōu)于對(duì)照組；芪藶強(qiáng)心顯著降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平，下降的絕對(duì)值優(yōu)于對(duì)照組；次要療效指標(biāo)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：芪藶強(qiáng)心顯著改善慢性心衰患者生活質(zhì)量優(yōu)于對(duì)照組；芪藶強(qiáng)心顯著改善慢性心衰患者心功能（NYHA心功能分級(jí)）優(yōu)于對(duì)照組；芪藶強(qiáng)心顯著提高慢性心衰患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）優(yōu)于對(duì)照組；芪藶強(qiáng)心改善慢性心衰患者6分鐘步